专利名称：一种注射用埃索美拉唑钠的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的配制工艺。
背景技术：
埃索美拉唑钠，其化学名称是S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基} 一 IH—苯并咪唑钠，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实埃索美拉唑治疗效果要优于奥美拉唑。埃索美拉唑显示出更为优越的代谢功能。埃索美拉唑具有更高的生物利用度。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
A
I +
Na目前口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。但是，埃索美拉唑钠有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。埃索美拉唑钠在酸的环境下极易降解，杂质增加并伴有溶液颜色改变的现象。埃索美拉唑钠可以制备成注射剂，但按照传统的注射用制剂生产工艺将原辅料一起溶解，配制成的埃索美拉唑钠注射剂，由于工艺和条件的限制配制过程中埃索美拉唑原料含量下降达到8%_10%，并且配置过程中药液颜色容易发生变化，少量药品在空气中氧化分解使部分成品不合格。直接导致生产成品高，并且存在一定的安全隐患。分析原因是传统配制工艺对药液处理方法不合理，经过反复研究，本发明制定了新的配制工艺其特征是先加入氢氧化钠使溶液呈碱性，并严格控制配制温度，在配制过程中进行充氮保护。改进工艺后生产，中间产品含量只下降O. 5%-1%，同事解决了药液颜色变化所致的部分产品不合格。产品收率极高，保证了产品的质量。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服传统配制工艺的缺陷，提供一种成本低、收率高，成品质量更稳定的配制工艺。本发明的技术方案如下一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，步骤如下(a)碱性溶液中加入部分注射用水,随后加入依地酸二钠,溶解后放凉至1(T20°C,充氮气后加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌，脱碳过滤；(b)补充1(T20°C的注射用水至配制量的80-95%，充氮气，用碱调节PH值至
11.(Tl1. 8，补充1(T20°C的注射用水至配制总量，用O. 22 μ m滤芯的过滤器过滤；分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。其中所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液等，优选氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液的配制方法如下取适量氢氧化钠，加注射用水稀释，并混合均匀，即得；其中氢氧化钠溶液的浓度为O. 5mol-2mol/L,优选lmol/L氢氧化钠溶液。优选的，本发明的制备方法，步骤如下(a)取O. 5mol-2mol/L浓度的氢氧化钠溶液O. 5_2g，加入配制量70%的注射用水，搅拌使其完全溶解，加入依地酸二钠l_5g，充分溶解后，放凉至1(T2(TC，充氮(氮气压力O. 3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑钠lO-lOOg，搅拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的药用炭，搅拌15min,脱碳过滤；(b)补充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮气压力O. 3 O. 5MPa)，用氢氧化钠溶液调节PH值至11. (Til. 8，补充1(T20°C的注射用水至配制总量2000ml，用O. 22 μ m滤芯的过滤器过滤；(C)取样测定中间体半成品含量及PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。由于本发明在制备过程中对药液进行了充氮保护，加入了碱性物质，同时控制了配制步骤，配置温度和溶液PH，和现有技术相比提高了原料利用率，降低了生产成本。另外产品的稳定性好，有利于大批量生产，便于忙存和市场销售。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。试验例I 中间体及冻干制品含量对比对实施例1和用现有技术(比较例)制备的注射用埃索美拉唑钠样品进行评价，考察其中间体及冻干制品含量。对比结果如下不同工艺制备的注射用埃索美拉唑钠试验
权利要求
1.一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，步骤如下(a)碱性溶液中加入部分注射用水，随后加入依地酸二钠，溶解后放凉至1(T20°C，充氮气后加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭,搅拌,脱碳过滤；(b)补充1(T20°C的注射用水至配制量的80-95%，充氮气，用碱调节PH值至11.(Til. 8， 补充1(T20°C的注射用水至配制总量，用O. 22 μ m滤芯的过滤器过滤；分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，枸橼酸钠溶液。
3.根据权利要求1的制备方法，其中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求1的制备方法，其中所述氢氧化钠溶液浓度为O.5mol-2mol/L。
5.根据权利要求1的制备方法，其中所述氢氧化钠溶液浓度为lmol/L。
6.根据权利要求1的制备方法，步骤如下Ca)取O. 5mol-2mol/L浓度的氢氧化钠溶液O. 5_2g，加入配制量70%的注射用水， 搅拌使其完全溶解，加入依地酸二钠l_5g，充分溶解后，放凉至1(T2(TC，充氮(氮气压力O.3^0. 5MPa)，再加入埃索美拉唑钠lO-lOOg，搅拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的药用炭，搅拌15min,脱碳过滤；(b)补充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮气压力O.3 O. 5MPa)，用氢氧化钠溶液调节PH值至11. (Til. 8，补充1(T20°C的注射用水至配制总量2000ml，用O. 22μ m滤芯的过滤器过滤；(c)取样测定半成品含量及PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
7.根据权利要求1的制备方法，配方如下埃索美拉唑钠(按无水物计算)40g氢氧化钠0.8g依地酸二钠2g注射用水至2000ml制备方法如下1400ml的注射用水中,加入氢氧化钠O. 8g，拌使其完全溶解，加入依地酸二钠2g,充分溶解后，放凉至1(T2(TC，充氮(氮气压力O. 3 O. 5MPa)，再加入埃索美拉唑钠40g，搅拌至完全溶解，加入配制量O. 1% (W/V)的药用炭，搅拌15min，脱碳过滤；补充1(T20°C的注射用水至配制量的90%，充氮(氮气压力O. 3 O. 5MPa)，用氢氧化钠溶液调节PH值至11. (Til. 8，补充1(T20°C的注射用水至配制总量，用O. 22 μ m滤芯的过滤器过滤；取样测定半成品含量及 PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
全文摘要
本发明公开了一种注射用埃索美拉唑钠的制备，所述制备包含以下步骤(a)碱性溶液中加入部分注射用水，随后加入依地酸二钠，溶解后放凉至10~20℃，充氮气后加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌，脱碳过滤；(b)补充10~20℃的注射用水至配制量的80-95%，充氮气，用碱调节PH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干；本发明制备的成品质量更加稳定，且生产成本明显降低，有利于大批量生产，市场前景好，值得推广。
文档编号A61K47/02GK103006585SQ20121057444
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者袁淑杰, 王丽娜, 席珊珊, 王淼, 刘磊, 李金花, 齐岩, 李郑武, 高晶, 宋紫玉 申请人:哈药集团技术中心