专利名称：［5,6］杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病的化合物或其药理学上可接受的盐，所述疾病例如是骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化和佩吉特氏病。
背景技术：
通常在正常骨代谢中，破骨细胞的骨吸收和造骨细胞的骨生成处于平衡状态，藉此保持动态平衡。假定当骨吸收和骨生成之间的平衡被打破时，与骨代谢有关的疾病产生。所述疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化、佩吉特氏病等。特别地，骨质疏松症通常在绝经后的妇女和老年人中产生，伴随诸如下背疼等疼痛综合症、骨折 等。特别地，老年人的骨折很严重，因为其导致一般性衰弱和痴呆。对于与骨代谢有关的所述疾病而言，已采用用雌激素的激素替代疗法和诸如二膦酸盐类和降钙素等治疗剂，二者都抑制破骨细胞的活性。然而，尽管报道很多这些治疗剂具有抑制骨吸收的作用等，但它们中还没有一个明确地被证明有促骨生成的作用。特别地，据报道，由于减少了骨转换，受损的生骨能力是老年性骨质疏松症的主要原因(非专利文献I)，由此认为促进骨生成的药物有效。根据以上所述，需要开发临床高度有效的口服给予的骨生成促进剂。最近报道，具有诱导碱性磷酸酶活性的苯并硫杂衍生物(专利文献I和2)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(专利文献3)、三唑并哒嗪衍生物(专利文献4)和噻吩并吡啶衍生物(专利文献5)用于促进骨生成，并用于治疗与骨代谢有关的疾病。然而，其临床效用尚不清楚。专利文献
专利文献I :美国专利号6346521 专利文献2 :美国专利号6632807 专利文献3 :日本专利公开号9-188665 专利文献4 :美国专利号7173033 专利文献5 :日本专利公开号2007-131617。非专利文献
非专利文献 I :New Eng. J. Med. 314,1976 (1986)。

发明内容
发明概述
技术问题
为了在诸如骨质疏松症等与骨代谢有关的疾病中降低骨折的疼痛与风险，需要加强骨量和骨强度。作为加强骨量和骨强度的手段，认为通过造骨细胞促进骨生成很重要。因此，本发明的目的是提供高度安全的口服给予的新的低分子量化合物，其表现出促进骨生成的作用(和/或抑制骨吸收的作用)。解决问题的方法
为了开发具有促进骨生成作用的治疗药物，本发明人进行了深入研究。结果，他们发现了本发明的优异化合物，其表现出有效的促进骨生成作用(和/或抑制骨吸收的作用)，可能能够用作预防或治疗与骨代谢有关的疾病的治疗药物，藉此完成本发明。也就是说，本发明如下。(I)具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐
权利要求
1.具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐 [化学式I]
2.权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或噁唑基，且杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌唆、吗啉、吡嗪、吡唆、四氢吡唆、2-氧代-I，2-二氢吡唆、吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、嘧啶、吡唑、咪唑或噁唑。
3.权利要求I或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为选自以下的基团
4.权利要求1-3所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子、羟基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被选自取代基组0的基团取代的苯基、任选被选自取代基组3的基团取代的杂环基，或氨基甲酰基。
5.权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)为通式(Ia)
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为氢原子、被羟基取代的C1-C6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组a的基团取代的哌啶基，或任选被取代基组a取代的苯基。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V为-O-或-NH-。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W为-0-或-NH-。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n为1-3的整数。
10.选自以下化合物组的化合物或其药理学上可接受的盐， 2-[4-(lH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙醇、2-[4-(7_氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙氧基)乙醇、2-{[4-(6_氯-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙醇、2-{[4-(5_甲氧基-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙醇、1-[4-(2_甲氧基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑、2-[4-(6_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-{4-[6-(lH-吡咯-3-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇、2-[4-(5_吡啶-4-基-IH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙醇、2-({l-[7-(l-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]哌啶_4-基}氧基)乙醇、2-[4-(6_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、4-{2-[4-(lH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸、4-{1-[4-(2_羟基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯甲酸、N-(4-{l-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺、4-{1-[4-(2_羟基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺、2-(4-{5-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-IH-苯并咪唑-I-基}苯氧基)乙醇、7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-l-基}咪唑并[l，2-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)乙氧基]哌啶-l-基}吡唑并[l，5-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺、6-甲氧基_3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-乙炔基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧 基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-(lH-吡唑-I-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡唆、1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-IH-苯并咪唑-6-甲腈和6-( 二氟甲氧基)-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-IH-苯并咪唑。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
12.权利要求11所述的药物组合物，其用于促进骨生成。
13.权利要求11所述的药物组合物，其用于改善骨代谢。
14.权利要求11所述的药物组合物，其用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述与骨代谢有关的疾病为骨质疏松症。
16.用于改善骨代谢的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
17.用于预防或治疗与骨代谢有关疾病的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
18.用于预防或治疗骨质疏松症的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
全文摘要
本发明的课题在于提供具有促骨形成作用的新型低分子量化合物。解决手段是具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐。在通式(I)中，R1和R2表示氢原子等；R3表示氢原子等；X、Y和Z表示氮原子等；A表示亚苯基等；n表示1或2等；V和W表示氧原子等。
文档编号A61K31/4188GK102770414SQ201180011438
公开日2012年11月7日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者中岛胜义, 佐佐木润子, 吉川谦次, 大泉喜代志, 松井智, 清水弘树, 菅野修, 青木一真 申请人:第一三共株式会社