专利名称：胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型胰岛素化合物共轭物，其中胰岛素或胰岛素类似物结合于改性部分。本发明还涉及这些胰岛素化合物共轭物的阳离子配合物，并涉及包括这种胰岛素化合物共轭物和/或改性部分的药物制剂。
背景技术：
锌配合的胰岛素化合物是可商购的，例如商品名为HUMULIN 和HUMALOG *=锌配合的胰岛素通 常以六聚体形式存在。对于锌在酰化胰岛素的结晶中的应用已有很多方法被描述。例如，2001年11月15日公开的 Mark L.Brader 等人的，名称为 “Stabilizedacylated insulin formulations”的美国专利申请20010041786描述了用于非肠道递送的具有水溶液的制剂，特别是作为可注射制剂，其中pH为7.1至7.6，其包含脂肪酸酰化的胰岛素或脂肪酸酰化的胰岛素类似物，并用锌和优选的酚类化合物稳定。在2002年9月17日公告的Schaffer等人的美国专利 6，451，970,其已转让给Novo Nordisk Α/S,名称为“Peptide derivatives”,该专利描述了胰岛素化合物和胰岛素类似物的衍生物，其中B链的N端氨基和/或在位置B28、B29或B30的Lys的e-氨基用具有12至22个碳原子的长链烃基团酰化，及其锌配合物。鱼精蛋白和酚类化合物已经被描述用于酰化胰岛素的结晶。名称均为“Insolubleinsulin compositions”的 Brader 的美国专利 6，268，335(2001 年 7 月 31 日)和 6，465，426(2002年10月10日)描述了由酰化胰岛素鱼精蛋白配合物、六聚体稳定化的酚类化合物和二价金属阳离子组成的不溶组合物。已有的方法被特别改进用于天然胰岛素化合物或胰岛素化合物类似物的结晶，或者用于使酰化的胰岛素化合物相对于未酰化的胰岛素化合物具有增加的亲脂性。在本领域中需要包括衍生的胰岛素化合物，而不是酰化胰岛素，例如亲水和/或两亲胰岛素化合物衍生物的药学可接受的配合物，以及需要稳定化的非酰化亲脂性胰岛素化合物类似物。本领域还需要相对于已有共轭物而言具有增加生物利用度的或具有其它改进的药物品质的新型蛋白质共轭物。本领域需要使蛋白质和蛋白质共轭物方便口服递送的新型制剂。最后，需要改进蛋白质如胰岛素化合物的口服生物利用度的组合方法，该方法将作为固体提供的改进的口服蛋白质共轭物并入到改进的制剂中以使蛋白质的口服递送的益处最大化。

发明内容
一般而言，本发明提供包含具有结合于改性部分的胰岛素化合物的胰岛素化合物共轭物和阳离子的配合物，其中所述胰岛素化合物共轭物与所述阳离子配位。所述的胰岛素化合物可以，例如为天然胰岛素或胰岛素类似物。胰岛素化合物的例子包括人胰岛素、赖脯胰岛素、des30胰岛素、天然胰岛素原、人工胰岛素原等。所述的阳离子组分可以，例如为选自 Zn++、Mn++、Ca++、Fe++、Ni++、Cu++、Co++ 和 Mg++ 的二价金属阳离子。所述的改性部分可被选择以使得所述的胰岛素化合物共轭物的溶解度大于、小于或等于相应的未共轭的胰岛素化合物的溶解度。优先选择所述的改性部分以使得在pH为约7.4的水溶液中，所述胰岛素化合物共轭物的溶解度比相应的未共轭的胰岛素化合物的溶解度至少大 1.05,1.25、1.5、1.75,2,2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、
9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5 或 15 倍。优先选择所述的改性部分以使得胰岛素化合物共轭物在PH为约7.4下的水溶解度超过约lg/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L、20g/L、25g/L、50g/L、75g/L、100g/L、125g/L*150g/L。另外，选择所述的改性部分以使得所述的胰岛素化合物共轭物的溶解度等于或大于相应的未共轭的胰岛素化合物的溶解度，并且所述的胰岛素化合物共轭物的水溶解度通过加入锌而降低。在另一方面，选择所述的改性部分以使得所述的胰岛素化合物共轭物的溶解度等于或大于相应的未共轭的胰岛素化合物的溶解度；所述胰岛素化合物共轭物的水溶解度通过加入锌而降低，并且所述配合物的水溶解度大于胰岛素化合物的水溶解度。在又一方面，与相应的母体胰岛素化合物相比，所述胰岛素化合物共轭物的相对亲脂性(kMl)为I或小于I。本发明还提供具有结合于改性部分的胰岛素化合物的新型胰岛素化合物共轭物。例如，本发明提供结合于具有下式的改性部分的胰岛素化合物:-X-R1-Y-PAG-Z-R2 (式 VI)其中，X、Y和Z为独立选择的连接基团，并且各自任选存在，并且X，当存在时，通过共价键结合于胰岛素化合物，R1或R2至少一个是存在的，并且为低级烷基并可任选包括羰基，R2为封端基团，例如_CH3、-H、甲苯磺酸酯或活性基团，和PAG为合并一个或多个亚烷基二醇部分(即氧基亚烷基部分)的直链或支链的碳链，并任选合并一个或多个选自-S-、-O-、-N-和-C(O)-的另外的部分，和其中所述的改性部分具有最大数量的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25 个重原子。在本发明的实施方案中，任何一个或多个X、Y和Z可以不存在。另外，当存在时，X、Y和/或Z可独立地选自-C (O) -、-ο-、-s-、-C-和-N-。在一个实施方案中，Z为-C (O)-。在另一个实施方案中，Z不存在。在一些实施方案中，R1为低级烷基，并且R2不存在。在另一些实施方案中，R2为低级烷基，并且R1不存在。 在另一个实施方案中，所述的改性部分可包括直链或支链的、取代的碳链部分，该碳链部分具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、19、20、21、22、23、24或25个选自-C、-C-、-O-、=0、-S-、-N-、-S1-原子的主链。所述的重原子将典型地包括一个或多个碳原子和一个或多个选自-O-、-S-、-N-和=0的非碳重原子。所述的碳原子和非碳重原子典型地以每个非碳重原子至少I个碳原子，优选每个非碳重原子至少2个碳原子，更优选每个非碳重原子至少3个碳原子的比例存在。所述的碳原子和氧原子典型地以每个氧原子至少I个碳原子，优选每个氧原子至少2个碳原子，更优选每个氧原子至少3个碳原子的比例存在。所述的改性部分可包括一个或多个封端基团，例如支链或直链的C^6，支链或直链的，或羰基。所述的改性部分将典型地包括氢，并且一个或多个氢可用氟(其是重原子但在上述式子中不认为它是重原子)替代。在一些情况下所述的改性部分可以明确不包括未取代的烷基部分。所述的改性部分可以例如通过连接基团，例如氨基甲酸酯、碳酸酯、醚、酯、酰胺或二级氨基或通过二硫键，被结合于例如在多肽的氨基酸上的可利用的基团，例如氨基、羟基或游离羧酸基团。在所述连接基团中的分子被认为是所述改性部分的一部分。在优选的实施方案中，所述改性部分的分子量小于HIM2改性部分的分子量。本发明包括具有如下式的改性部分的胰岛素化合物共轭物:
权利要求
1.固体或液体药物组合物，其被配制成用于通过摄食而口服给药的制剂，其包含: (a)约40至约60w/v%的脂肪酸组分，其中所述的脂肪酸组分包含饱和或不饱和的C4_12的脂肪酸和/或这些脂肪酸的盐； (b)治疗剂，其中所述治疗剂为共轭的蛋白质或肽、酰化的蛋白质或肽、或PEG基化的蛋白质或肽，其中所述的蛋白质或肽是胰岛素或胰岛素类似物。
2.权利要求1的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的组分:粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、流动性增强剂、压缩助剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、悬浮齐U、分散剂、成膜剂、涂料、调味剂、印刷墨水、纤维素、糖类、甘露醇、乳糖、溶出增强剂和crosscarmaloseso
3.权利要求1的药物组合物，其被制成选自片剂、小片剂、粉剂、硬胶胶囊或软胶胶囊的剂型。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸组分为癸酸和/或月桂酸，和/或癸酸和/或月桂酸的盐。
5.权利要求1的药物组合物，其包含选自磷酸盐缓冲盐、磷酸钠、三羟甲氨基甲烷缓冲盐、柠檬酸缓冲盐 和乙醇氨缓冲盐的缓冲盐。
6.权利要求5的药物组合物，其包含的缓冲盐被选择以获得在吸收位点的缓冲能力保持局部pH为约4.8至约9.5、或约5至约8。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述共轭物包含在A1、B1和/或B29处结合到具有如下结构的改性部分的人胰岛素:
8.权利要求1的药 物组合物,其中所述的胰岛素共轭物在A1、B1和/或B29处结合到具有2至15个PEG或2至10个PEG子单元的直链或支链PEG部分。
9.权利要求8的药物组合物，其被制备成选自半固体、悬浮液、微乳和乳液的制剂。
10.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪酸组分为癸酸和/或月桂酸的盐。
11.权利要求1的药物组合物，其包含选自磷酸盐缓冲盐、磷酸钠、三羟甲氨基甲烷缓冲盐、柠檬酸缓冲盐、乙醇氨缓冲盐和三乙胺缓冲盐的缓冲盐。
12.权利要求7的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的组分:粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、流动性增强剂、压缩助剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、悬浮齐U、分散剂、成膜剂、涂料、调味剂、印刷墨水、纤维素、糖类、甘露醇、乳糖、溶出增强剂和crosscarmaloseso
全文摘要
本发明涉及胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途。本发明提供包括阳离子和胰岛素化合物共轭物的配合物。所述胰岛素化合物共轭物包括结合于改性部分，例如聚乙二醇部分的胰岛素化合物，例如人胰岛素或其类似物。本发明还包括含有这些配合物的固体和药物组合物，制备这些配合物的方法，以及利用这些配合物治疗胰岛素化合物缺乏和其它疾病的方法。另外，本发明还包括新型胰岛素化合物共轭物和用于制备新型胰岛素化合物共轭物的改性部分。本发明还包括用于给药本发明的药剂，例如所述新型胰岛素化合物共轭物，和/或阳离子－胰岛素化合物共轭物配合物的脂肪酸组合物。
文档编号A61K38/28GK103223160SQ201210510430
公开日2013年7月31日 申请日期2005年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者伯勒辛加姆·拉达克里希南, 迪蒂·阿加尔瓦尔, 米歇尔·费罗, 肯尼斯·D·詹姆斯, 纳瓦迪普·B·马尔卡, 马克·A·米勒, 利奥·帕夫利夫, 卡伦·波洛维, 卡伦·普什卡什, 诺希里尔·N·埃克沃瑞博 申请人:比奥孔有限公司