专利名称：抗微生物的碳代青霉烯衍生物，它们的制备以及它们在治疗上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列碳代青霉烯衍生物，它们具有显著抗微生物活性，而且由于它们对脱氢肽酶Ⅰ的失活作用具有很强耐受效力而在感染性疾病的治疗和预防上具有很大的价值。本发明还提供了这些化合物的制备方法以及它们的使用方法和组合物。
碳代青霉烯化合物是一系列已知的与青霉素有关的化合物，其已被用作或已被建议用作抗菌素。它们具有可由下式(A)表示的共有的基本结构
在此结构式中，利用本领域中常用的并且在本发明化合物的命名中使用的标位方法，指示了碳代青霉烯化合物重要位置的标位。按照国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)有机化学命名委员会的建议，此处的化合物是利用上述碳代青霉烯结构做母体命名的半系统命名。
1-位上不具有取代基的碳代青霉烯抗菌素是一系列具有特别抗菌活性效力的十分有用的化合物，但不幸的是，它们在化学上不稳定，特别是对体内脱氢肽酶Ⅰ敏感。脱氢肽酶Ⅰ是一种存在于哺乳动物组织中，例如肾皮质中的能水解碳代青霉烯抗菌素β-内酰胺环的酶。其在动物体内，包括人，大量代谢许多其它有价值的β-内酰胺抗菌素，从而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺点，但这些碳代青霉烯抗菌素在细菌感染的治疗中已被广泛使用。
抗菌素在体内的代谢作用可以通过在尿中化合物本身的低量回收(作为其代谢产物的对比)来说明，并且这一点已针对沙纳霉素(硫霉素)作出过说明[H.kropp等，Antimicrob.Agents，Chemother.，22，62(1982);和S.R.Norrby等，ibid.，23，300(1983)]。
虽然已发现了对体内脱氢肽酶Ⅰ不敏感的1-位有取代的(通常是甲基基团)碳代青霉烯化合物，但到此为止发现的许多此类化合物缺少足够的活性。因此，十分需要寻找一种既具有沙纳霉素的良好活性又对体内脱氢肽酶Ⅰ耐受的碳代青霉烯抗菌素。
许多碳代青霉烯化合物现在是已知的，一些公开在例如欧洲专利公开号126587，333175，442497，443883，508682和518558，欧洲专利公开号333175公开了其中具有硫代-吡咯烷基基团并且其环碳原子取代基通过亚烷基连接的化合物，其与本发明化合物的区别在于没有羰基基团连接。相反地，欧洲专利公开号126587中公开的化合物是羧酸的硫代-吡咯烷基β-内酰胺化合物。然而，被认为是本发明化合物最相关的先有技术是欧洲专利公开号508682和518558中表示的化合物，但这两篇文献均公开在本申请的优先权日之后。本发明化合物较其它先有技术的化合物具有显著的良好活性。
这样，本发明化合物是式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中R1表示氢原子或甲基;
R2表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基A的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基或者Q不含季氮原子时，式-C(＝NH)R0基团，其中R0表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基;
R3表示氢原子、阴离子或羧基保护基;以及Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)和(Q-ⅩⅢ)
其中R4表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基B基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
R5和R6分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基团，其中m是2或3;R7、R8、R9分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
R10表示氢原子，氨基甲酰基，未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;或者R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基团，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w是0或1，条件是(p+q+w)是2-6的整数;或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-基团，其中p′是0，1，2或3，q′是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1;n是0或1;
Z表示式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ);
其中R11和R12分别选自未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;和R13、R14和R15分别选自氨基甲酰基，未取代的具有1-6个碳原子的烷基和被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
m1是0或1和n1是0，1或2，条件是(m1+n1)大于0;
R16表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的取代的烷基;
R18表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17基团，其中R17表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基;
n2是1或2;
R19表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基或被至少一个选自下述定义的取代基B的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
Y表示下式所示基团
R20、R21和R22分别选自氢原子和未取代的具有1-6个碳原子的烷基;或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w1-(CH2)t-基团，其中s是0，1，2或3，t是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和W′是0或1;
R23和R24分别选自氢原子，卤原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，和被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基和氨基甲酰氧基;
n3是1，2或3;
R25表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基或具有2-6个碳原子的链炔基;
R26表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下术定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;
n4是0，1或2;
p2是0或1;
R27表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基;
R28和R29分别选自氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，和被至少一个选自下述定义的取代基C的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基;
P3是1或2;
R30表示氢原子、未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基D的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基E的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有3-6个环碳原子的环烷基或其中环烷基部分具有3-6个环碳原子和烷基部分具有1-6个碳原子的环烷基烷基，R31表示氢原子、未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基F的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基或具有2-6个碳原子的链炔基;
R32表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基F的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;
R34表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基;
R35表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基;
R35表示氢原子，未取代的具有1-6个碳原子的烷基，被至少一个选自下述定义的取代基G的基团取代的具有1-6个碳原子的取代的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33，其中R33如上定义;和U表示咪唑基，三唑基或四唑基;
取代基A选自羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，卤原子，氧原子(形成氧代基团)，具有1-6个碳原子的烷氧基，氨基，具有1-6个碳原子的烷氨基和其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基;
取代基B选自氰基，羟基，羧基，硫，卤原子，具有1-6个碳原子的烷氧基，具有1-6个碳原子的烷硫基，具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，具有1-6个碳原子的链烷酰氨基，具有1-6个碳原子的链烷酰氧基，具有1-6个碳原子的链烷酰基，具有2-7个碳原子的烷氧基羰基，脲基，氨基甲酰基，具有2-7个碳原子的烷氨基甲酰基，其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，具有2-7个碳原子的烷氨基甲酰氧基，其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰氧基，氨基，具有1-6个碳原子的烷氨基，其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基，氨基磺酰基和氧原子(形成氧代基团);
取代基C选自羟基，羧基，氨基甲酰基，氰基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷氧基和氨基;
取代基D选自羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，氨磺酰基，脲基，硫，具有1-6个碳原子的烷氧基，具有2-7个碳原子链烯酰基，具有1-6个碳原子的链烷酰基，具有1-6个碳原子的链烷酰氨基，具有1-6个碳原子的链烷酰氧基，卤素，氨基，具有1-6个碳原子的烷氨基，具有1-6个碳原子的烷硫基，具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基，具有2-7个碳原子的烷氨基甲酰基，其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰基，具有2-7个碳原子的烷氨基甲酰氧基和其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰氧基;
取代基E选自卤原子和具有1-6个碳原子的烷氧基;
取代基F选自羟基，羧基，氨基甲酰基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷氧基和氨基;以及取代基G选自羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，卤原子，具有1-6个碳原子的烷氧基和氨基。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含与抗菌有效量的选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的抗菌素混合药学上可接受的载体、稀释剂或辅药。
本发明进一步提供了一种治疗或预防哺乳动物，可以是人的细菌感染的方法，该方法是给所述哺乳动物施予抗菌有效量的选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的抗菌素。
本发明还提供了这些化合物的制备方法，其将在以后详细描述。
本发明化合物可以在式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)和(Q-Ⅵ)基团中含有鎓离子(即季铵基的氮原子)。在此情况下，优选地是R3应表示阴离子(即在碳代青霉烯3-位上应该有-式-COO-基团)以平衡鎓离子的正电荷。但是，如果R3表示例如酯基，则化合物中有必要含有一个阴离子以平衡鎓离子的正电荷。此负离子可以由下文所述任意一种酸的阴离子部分提供。
在本发明化合物中，当R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，
R34或R35表示具有1-6个碳原子的烷基时，其可以是具有1-6个，优选是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3、3-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、1-二甲基丁基、1、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基。这些基团中，优选的是那些具有1-4个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，最优选地是甲基和乙基。
当R0或R2表示具有1-6个碳原子的烷基时，其可以是具有1-6个碳原子，优选地是1-4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基，己基和异己基。这基团中，优选的是那些具有1-3个碳原子的烷基，优选地是甲基、乙基和丙基，最优选地是甲基。
当R2、R25、R30、R31或R35表示链烯基时，其可以是具有2-6个，优选地具有3或4个碳原子的直链或支链链烯基，实例包括乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基和3-己烯基，其中优选的是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基，最优选的是烯丙基和2-甲基烯丙基。
当R2、R25、R30、R31或R35表示链炔基时，其可以是具有2-6个，优选地是具有3或4个碳原子的直链或支链链炔基，实例包括乙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、1-丙炔基、2-甲基炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和3-己炔基，其中优选的是丙炔基、2-甲基炔丙基。
当R33表示环烷基时，其可以具有3-6个环碳原子，其可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中优选的是环丙基、环丁基和环戊基。
当R33表示环烷基烷基时，环烷基部分可具有3-6个环碳原子和烷基部分可具有1-6个碳原子。烷基部分的实例可以是直链或支链的烷基，如上述与R4等有关的基团，环烷基部分的实例如上述与R33有关的基团，环烷基烷基的具体实例包括环丙甲基、1-和2-环丙乙基、环丁甲基、环戊甲基、3-环丙丙基、4-环戊丁基、5-环丙戊基、6-环丁己基、2-环丙丙基和2-环丙丁基，其中优选的是环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基和环戊甲基。
当R2表示取代的烷基时，烷基部分本身可以是与上述例举的未取代烷基相关的任意的烷基，而取代基可选自取代基A，例如羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基;
卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子，优选地是氟、氯或溴原子;
氧原子(形成一氧代基团);
具有1-6个碳原子的烷氧基，其可以是直链或支链烷氧基，实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和己氧基，其中优选的是具有1-3个碳原子的烷氧基，更优选地是甲氧基、乙氧基或丙氧基;
氨基;
具有1-6个碳原子的烷氨基，其中烷基部分可以是上述例举的与R2等相关的烷基，实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、新戊氨基和己氨基，其中优选的是甲氨基、乙氨基和丙氨基;和其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的并且如上述例举的与R2等相关的二烷氨基;实例包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲乙氨基和甲丙氨基，其中优选的是二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基。
当R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18或R19表示取代的烷基时，其可以具有1-6个碳原子并且可以是上述例举的与这些符号表示的未取代的基团有关的任意的烷基，取代基可选自取代基B，例如氰基、羟基、羧基、磺基、脲基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氨基、氨磺酰基和氧原子(形成一氧代基团);
如上述例举的与取代基A相关的卤原子、烷氧基、烷氨基和二烷氨基;
具有1-6个碳原子的烷硫基，其中烷基部分为如上述例举的与R2等相关的烷基，优选的是甲硫基、乙硫基或丙硫基;
具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，其中烷基部分为如上述例举的与R2等相关的烷基，优选的是甲亚磺酰基、乙亚磺酰基或丙亚磺酰基;
具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，其中烷基部分为如上述例举的与R2等相关的烷基，优选的是甲磺酰基、乙磺酰基或丙磺酰基;
具有1-6个碳原子的链烷酰氨基，其可以是直链或支链基团;此基团的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基和己酰氨基，其中优选的是乙酰氨基和丙酰氨基;
具有1-6个碳原子的链烷酰氧基，其可以是直链或支链基团;此基团的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基，其中优选的是乙酰氧基和丙酰氧基;
具有1-6个碳原子的链烷酰基，其可以是直链或支链基团;此基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基、其中优选的是乙酰基和丙酰基;
具有2-7个碳原子的烷氧羰基，其烷氧基部分具有1-6个碳原子。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基;其中，优选的是具有1-3个碳原子的烷氧羰基，更优选的是甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;
具有2-7个碳原子的烷氨甲酰基，其烷基部分具有1-6个碳原子。实例包括甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、丙氨基甲酰基、异丙氨基甲酰基、丁氨基甲酰基、异丁氨基甲酰基、仲丁氨基甲酰基、叔丁氨基甲酰基、戊氨基甲酰基、异戊氨基甲酰基、新戊氨基甲酰基和己氨基甲酰基，其中优选的是甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基和丙氨基甲酰基;
其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰基;实例包括二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、二丙氨基甲酰基、二异丙氨基甲酰基、二丁氨基甲酰基、二戊氨基甲酰基、二己氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基和甲丙氨基甲酰基，其中优选的是二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基和二丙氨基甲酰基;
具有2-7个碳原子的烷氨基甲酰氧基，其烷基部分具有1-6个碳原子。实例包括甲氨基甲酰氧基、乙氨基甲酰氧基、丙氨基甲酰氧基、异丙氨基甲酰氧基、丁氨基甲酰氧基、异丁氨基甲酰氧基、仲丁氨基甲酰氧基、叔丁氨基甲酰氧基、戊氨基甲酰氧基、异戊氨基甲酰氧基、新戊氨基甲酰氧基和己氨基甲酰氧基，其中优选的是甲氨基甲酰氧基、乙氨基甲酰氧基和丙氨基甲酰氧基，和其中每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷氨基甲酰氧基;实例包括二甲氨基甲酰氧基、二乙氨基甲酰氧基、二丙氨基甲酰氧基、二异丙氨基甲酰氧基、二丁氨基甲酰氧基、二戊氨基甲酰氧基、二己氨基甲酰氧基、甲乙氨基甲酰氧基和甲丙氨基甲酰氧基，其中优选的是二甲氨基甲酰氧基、二乙氨基甲酰氧基和二丙氨基甲酰氧基。
对于取代基C、D、E、F及G来说，包括于其中的基团和原子的实例是与取代基B相应的等同的基团和原子。
这里R3代表羧基保护基，较优选的是可与羧酸形成酯的基团。酯基的实例包括具有1-20个碳原子，优选地为1-6个碳原子的烷基，如关于取代基R4的举例及本领域熟知的高级烷基基团，如庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基，但较优选的是具有1-4个碳原子的基团，最优选的为甲基、乙基及叔丁基;
具有3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基;
芳烷基，其烷基部分具有1-3个碳原子而芳基部分为具有6-14个碳原子的碳环芳香基团，该芳烷基可被取代或未取代，未被取代是较优选的，如果被取代，则具有至少一个如下定义和举例的取代基H。这种芳烷基的实例包括有苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(即二苯基甲基)、三苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2，4，6-三甲基苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧基苄基及胡椒基，其中苄基、二苯甲基、4-硝基苄基及2-硝基苄基是优选的;
具有2-6个碳原子的链烯基及具有2-6个碳原子的卤代链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-氯烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及5-己烯基，其中乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基及丁烯基是优选的，而烯丙基、2-氯烯丙基及2-甲基烯丙基是最优选的;
具有1-6个碳原子，优选地是1-4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分如前面有关烷基基团的定义和举例，而卤原子是氯、氟、溴或碘(优选地是氯或溴)。如2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基内酰胺抗菌素，从而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺点，但这些碳代青霉烯抗菌素在细菌感染的治疗中已被广泛使用。
抗菌素在体内的代谢作用可以通过在尿中化合物本身的低量回收(作为其代谢产物的对比)来说明，并且这一点已针对沙纳霉素(硫霉素)作出过说明[H.kropp等，Antimicrob.Agents，Chemother.，22，62(1982);和S.R.Norrby等，ibid.，23，300(1983)]。
虽然已发现了对体内脱氢肽酶Ⅰ不敏感的1-位有取代的(通常是甲基基团)碳代青霉烯化合物，但到此为止发现的许多此类化合物缺少足够的活性。因此，十分需要寻找一种既具有沙纳霉素的良好活性又对体内脱氢肽酶Ⅰ耐受的碳代青霉烯抗菌素。
许多碳代青霉烯化合物现在是已知的，一些公开在例如欧洲专利公开号126587，333175，442497，443883，508682和518558，欧洲专利公开号333175公开了其中具有硫代-吡咯烷基基团并且其环碳原子取代基通过亚烷基连接的化合物，其与本发明化合物的区别在于没有羰基基团连接。相反地，欧洲专利公开号126587中公开的化合物是羧酸的硫代-吡咯烷基β-内酰胺化合物。然而，被认为是本发明化合物最相关的先有技术是欧洲专利公开号508682和518558中表示的化合物，但这两篇文献均公开在本申请的优先权日之后。本发明化合物较其它先有技术的化合物具有显著的良好活性。
这样，本发明化合物是式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯
环烷基取代的脂族酰氧烷基，其中酰基较优选地是链烷酰基、更优选地是具有2-6个碳原子的链烷酰基，环烷基取代基具有3-7个碳原子而烷基部分是具有1-6，优选地是1-4个碳原子，例如(环己基乙酰氧)甲基、1-(环己基乙酰氧)乙基、1-(环己基乙酰氧)丙基、2-甲基-1-(环己基乙酰氧)丙基、(环戊基乙酰氧)甲基、1-(环戊基乙酰氧)乙基、1-(环戊基乙酰氧)丙基及2-甲基-1-(环戊基乙酰氧)丙基;
烷氧羰基氧烷基，特别是1-(烷氧羰基氧)乙基，其中烷氧基部分具有1-10个，优选地是1-6个，更优选地是1-4个碳原子，而烷基部分具有1-6个，优选地是1-4个碳原子，例如叔丁氧羰基氧乙基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-丙氧基羰基氧乙基、1-异丙氧基羰基氧乙基、1-丁氧基羰基氧乙基、1-异丁氧基羰基氧乙基、1-仲丁氧基羰基氧乙基、1-叔丁氧羰基氧乙基、1-(1-乙基丙氧基羰基氧)乙基及1-(1，1-二丙基丁氧羰基氧)乙基以及其它烷氧羰基烷基，这里烷氧基和烷基都具有1-6个，优选地是1-4个碳原子，例如2-甲基-1-(异丙氧羰基氧)丙基、2-(异丙氧羰基氧)丙基、异丙氧羰基氧甲基、叔丁氧羰基氧甲基、甲氧羰基氧甲基及乙氧羰基氧甲基;这些基团中，叔丁氧羰基氧乙基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧羰基氧乙基、1-异丙氧羰基氧乙基及1-叔丁氧羰基氧乙基是优选的。
环烷基羰基氧烷基及环烷基氧羰基氧烷基，其中环烷基具有3-10个，优选地是3-7个碳原子，可为单环或多环并可选择性地被至一个(而优选是只有一个)具有1-4个碳原子(如选自前面例举的烷基)的烷基取代，而烷基部分具有1-6个，较优选地是1-4个碳原子(如选自前面例举的烷基)，最优选的是甲基、乙基或丙基，例如1-甲基环己基羰基氧甲基、1-甲基环己基氧羰基氧甲基、环戊基氧羰基氧甲基、环戊基羰基氧甲基、1-环己基氧羰基氧乙基、1-环己基羰基氧乙基、1-环戊基氧羰基氧乙基、1-环戊基羰基氧乙基、1-环庚基氧羰基氧乙基、1-环庚基羰基氧乙基、1-甲基环戊基羰基氧甲基、1-甲基环戊基氧羰基氧甲基、2-甲基-1-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、2-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、1-(环己基羰基氧)丙基、2-(环己基-羰基氧)丙基、2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、2-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、1-(环戊基羰基氧)丙基、2-(环戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)乙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基，金刚烷基氧羰基氧甲基、金刚烷基羰基氧甲基、1-金刚烷基氧羰基氧乙基及1-金刚烷基羰基氧乙基，优选的为1-环己基羰基氧乙基或1-环戊基羰基氧乙基;
环烷基烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基具有单个环烷基取代基，而环烷基取代基具有3-10个，优选地是3-7个碳原子，可为单环或多环，例如环丙基甲氧羰基氧甲基、环丁基甲氧羰基氧甲基、环戊基甲氧羰基氧甲基、环己基甲氧羰基氧甲基、1-(环丙基甲氧羰基氧)乙基、1-(环丁基甲氧羰基氧)乙基、1-(环戊基甲氧羰基氧)乙基及1-(环己基甲氧羰基氧)乙基;
萜烯基羰基氧烷基及萜烯基氧羰基氧烷基，其中萜烯基如前举例并且优选的为环状萜烯基，例如1-(
基氧羰基氧)乙基、1-(
基羰基氧)乙基、
基氧羰基氧甲基、
基羰基氧甲基、1-(3-蒎烷基氧羰基氧)乙基、1-(3-蒎烷基羰基氧)乙基、3-蒎烷基氧羰基氧甲基及3-蒎烷基羰基氧甲基;
5-烷基或5-苯基[可被至少一个前面定义和举例的取代基C取代](2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，其中各个烷基(可相同或不同)具有1-6个，优选地是1-4个碳原子，例如(5-甲基-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基及1-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙基;及其它的基团，特别是很容易在体内除去的基团如2-苯并[C]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基及2-氧代-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基。
在上面的基团中，较优选的是那些易于体内除去的基团，而最优选的为脂族酰氧烷基(特别是新戊酰氧甲基)、烷氧羰基氧烷基(特别是1-异丙氧羰基氧乙基)、环烷基羰基氧烷基(特别是1-甲基环己基羰基氧甲基及1-环己基羰基氧乙基)、2-苯并[C]呋喃酮基及(5-取代-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基[特别是(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]。
总之，在本发明化合物中R1可代表氢原子或甲基，优选地为甲基。
本发明化合物可形成盐，这类盐的实例包括与碱金属如钠、钾或锂形成的盐;碱土金属如钡或钙形成的盐;与另一种金属如镁或铝形成的盐;铵盐;与有机碱盐如与三乙胺、二异丙基胺、环己基胺或二环己基胺形成的盐;与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成的盐。而且，当本发明化合物分子中含有碱性基团时，它可以形成酸加成盐。这类酸加成盐的实例包括与无机酸特别是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸形成的盐;与低级烷基磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐;与芳基碘酸如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐;与有机羧酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸形成的盐;以及与氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明化合物的分子中必定含有至少一个、也许几个不对称碳原子，因此可形成光学异构体。虽然这些异构体都由同一分子式表示，但本发明包括单一的、分离的异构体及混合物，包括其外消旋物。采用立体选择性合成技术或者光学活性物质作为起始物，可以直接制备单一的异构体;从另一方面来说，如果制得的是异构体的混合物，采用常规的拆分技术也可得到单一的异构体。优选的异构体包括R1为甲基和1-位为-R-构型的化合物;5-及6-位(5S，6S)构型的化合物，该构型同沙纳霉素;以及具有6-取代基的α-位羟基为R-构型的化合物。
本发明化合物中，优选的一类是通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐和酯，其中R1表示氢原子或甲基;
R2表示氢原子，具有1-3个碳原子的未被取代的烷基，具有1-3个碳原子的、由至少一个后面所定义的取代基A1取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，具有3或4个碳原子的链炔基，或通式-C(＝NH)R0基团，条件是Q不含季氮原子，而这里R0为氢原子或具有1-3个碳原子的烷基;
R3表示氢原子或阴离子;及Q表示前面定义的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)及(Q-ⅩⅢ)基团，这里R4表示氢原子，具有1-3个碳原子的未被取代的烷基，具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;
R5及R6独立地选自具有1-3个碳原子的未被取代的烷基，及具有1-3个碳原子，由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;或R4或R5一起表示式-(CH2)m-基团，这里m为2或3;
R7、R8及R9独立地选自具有1-3个碳原子未被取代的烷基，及具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;
R10表示氢原子，氨基甲酰基，具有1-3个碳原子未被取代的烷基，或具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;或R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-，其中p为0、1、2或3，q为0、1、2或3，W表示氧或硫原子和w为0或1，条件是(p+q+w)是一个2-6的整数;或R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-，其中p′为0、1、2或3，q′为0、1、2或3，W表示氧或硫原子和w′为0或1;
n为0或1;
Z表示前面定义的式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12独立地选自具有1-3个碳原子的未取代的烷基，和具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;及R13、R14及R15独立地选自氨基甲酰基，具有1-3个碳原子的未取代的烷基，及具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;
m1为0或1及n1为0、1或2，条件是(m1+n1)大于0;
R16表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基，或具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;
R18表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基，或具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基B1所取代的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基，或具有1-3个碳原子、由至少一个选自氨基甲酰基及羟基的取代基取代的烷基;
n2为1，或2;
R19表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基，或具有1-3个碳原子、由至少一个选自基甲酰基及羟基的取代基取代的烷基;
Y表示式
R20、R21及R22独立地选自氢原子及具有1-3个碳原子的未取代的烷基;或R20及R21或者R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t，其中s为1或2，t为1或2，W表示氧或硫原子及w′为0或1，条件是(s+w′+t)为2，3或4;
R23及R24独立地选自氢原子，卤原子，具有1-3个碳原子的未取代的烷基，具有1-3个碳原子，由至少一个选自后面定义的取代基C1取代的烷基，羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基、氰基及氨基甲酰氧基;
n3为1、2或3;
R25表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子，由至少一个后面定义的取代基C1所取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，或具有3或4个碳原子的链炔基;
R26表示氢原子，卤原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子、由至少一个选自下面定义的取代基C1取代的烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基、氰基或氨基甲酰氧基;
n4为0、1或2;
p2为0或1;
R27表示氢原子或具有1-3个碳原子未取代的烷基;
R28及R29独立地选自氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，及具有1-3个碳原子、由至少一个后面定义的取代基C1所取代的烷基;
p3为1或2R30表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子，由至少一个后面定义的取代基D1所取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，具有3或4个碳原子的链炔基或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子由至少一个选自卤原子和具有1-3个碳原子的烷氧基取代的烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基或环烷基部分有3-6个环碳原子而烷基部分有1-2个碳原子的环烷基烷基;
R31表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子由至少一个后面定义的取代基F1所取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，或具有3或4个碳原子的链炔基;
R32表示氢原子、卤原子或具有1-3个碳原子的未取代的烷基;
R34表示氢原子或具有1-3个碳原子的未取代的烷基;
R35表示氢原子，具1-3个碳原子未取代的烷基、具有1-3个碳原子由至少一个后面定义的取代基G1所取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链炔基或式-C(＝NH)R33，其中R33如前面定义;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;
取代基A1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、卤原子及氨基;
取代基B1选自氰基、羟基、羧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的烷硫基、具有1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-3个碳原子的烷基磺酰基、具有1-5个碳原子的链烷酰氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、具有1-4个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基、氧原子(形成氧代基团)及具有3-6个环碳原子的环烷基;
取代基C1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、卤原子及氨基;
取代基D1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、脲基、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、具有1-5个碳原子的链烷酰基、具有1-5个碳原子的链烷酰基氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、卤原子、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰氧基及每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基;
取代基F1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基及氨基;及取代基G1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基及氨基。
更优选的一类是通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐或酯，其中R1表示氢原子或甲基;
R2表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基A2所取代的烷基或式-C(＝NH)R0基团，条件是Q不含季氮原子，其中R0表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基;
R3表示氢原子或阴离子;及Q表示前面定义的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)，其中R4表示氢原子、具有1-3个碳原子未取代的烷基或具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;
R5及R6独立地选自具有1-3个碳原子的未取代的烷基、和具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;或R4及R5一起表示式-(CH2)m-，其中m为2或3;
R7、R8及R9独立地选自具有1-3个碳原子的未取代的烷基、和具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;
R10表示氢原子，氨基甲酰基、具有1-3个碳原子的未取代的烷基，或具有1-3个碳原子由至少一个选自羟基、氨基及卤原子的取代基取代的烷基;
R7及R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-，其中p为1或2，q为1、2或3，W表示氧或硫原子和w为0或1，条件是(p+q+w)是4-6的整数;或R7及R10一起表示式-(CH2)p′-，其中p1为1、2或3;
n为0或1;
Z表示上面定义的(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12独立地选自具有1-3个碳原子的未取代的烷基、及具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2取代的烷基;及R13、R14及R15独立地选自氨基甲酰基、具有1-3个碳原子的未取代的烷基、及具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;
m1为0或1及n1为0、1或2，条件是(m1+n1)是1-3的整数;
R16表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;
R18表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;
X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个选自氨基甲酰基及羟基的取代基的烷基;
n2为1或2;
R19表示具有1-3个碳原子的未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少个选自氨基甲酰基及羟基的取代基取代的烷基;
Y表示式
R20、R21及R22独立地选自氢原子、具有1-3个碳原子的未取代的烷基;
R20及R21或R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-，其中s为1或2，t为1或2，W代表氧或硫原子及w′为0或1，条件是(s+w′+t)为2、3或4;
R23及R24独立地选自氢原子、卤原子、羟基、氨基甲酰基、羧基、具有1-3个碳原子的未取代的烷基及具有1-3个碳原子的由至少一个选自羟基、氨基及氨基甲酰基的取代基取代的烷基;
n3为1、2或3;
R25表示氢原子或甲基;
R26表示氢原子;
n4为0、1或2;
p2为0或1;
R27表示氢原子或甲基;
R28及R29独立地选自氢原子及甲基;
p3为1或2;
R30表示氢原子、具有1-3个碳原子的未取代的烷基、具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基D2所取代的烷基、具有3个碳原子的链烯基、具有3个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子、甲基、具有1或2个碳原子由至少一个选自卤原子及甲氧基的取代基取代的烷基、环丙基或环丙基甲基;
R31表示氢原子或具有1-3个碳原子的未取代的烷基;
R32表示氢原子;
R34表示氢原子或甲基;
R35表示氢原子、具有1-3个碳原子的未取代的烷基、具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基G2所取代的烷基、或式-C(＝NH)R33基团，其中R33定义如前;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;
取代基A2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子及氨基;
取代基B2选自氰基、羟基、羧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基及具有3-6个环碳原子的环烷基;
取代基D2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、氨基、具有1-3个碳原子的烷氨基及每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基;
取代基G2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、甲氧基及氨基。
这些化合物中，更优选的是Q表示(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)及(Q-Ⅺ)，更具体地说，是Q表示(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)及(Q-Ⅺ)的一类化合物。
在所有化合物中最优选的是R1为甲基的化合物。
本发明化合物中最优选的是R1为甲基的化合物。
本发明化合物的特定实例由下面分子式(Ⅰ-1)及(Ⅰ-2)表示。在这些分子式中，Q如表1-13定义;表1-6涉及式(Ⅰ-1)、表7-13涉及分子式(Ⅰ-2)。在表1-6给出的各个实例中，R1及R2可以各自为氢原子或甲基，即所示的每种选择代表4种可能性，即为(a) R1=H R2=H;
(b) R1=CH3R2=H;
(c) R1=H R2=CH3;
(d) R1=CH3R2=CH3。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表3〈＆＆〉
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表4
表5
表6
表7
表7(续)
表7(续)
表7(续)
表8
表8(续)
表8(续)
表8(续)
表9
表9(续)
表10
表10(续)
表11
表11(续)
表11(续)
表11(续)
表11(续)
表12
表12(续)
表12(续)
表12(续)
表13
本发明特定化合物中，优选化合物为6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-[2-(1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓氨基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-｛2-[3-氨基甲酰基甲基二甲铵基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[(2-羟乙基)二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[4-(3-甲基咪唑鎓)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉)-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-([2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-乙酰亚氨基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-亚胺甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-[4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[3-(2-氟乙基)-1-咪唑鎓]氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[(2-氟乙基)二甲基铵基]氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-(3-乙酰亚氨基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
及其药物上可接受的盐。
最优选的化合物为6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-｛2-[3-(氨基甲酰甲基二甲基铵基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[(2-羟乙基)二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-乙酰亚氨基氨基氮[杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-亚胺甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;
及其药物上可接受的盐。
本发明化合物可采用本领域熟知的制备这一类型化合物的多种方法制备。例如，概括地说，它们可通过将通式(Ⅱ)碳代青霉烯化合物
(其中R1定义如前，RL表示磺酰氧基或磷酰氧基或式-S(O)RL1基团，RL1表示烷基、卤代烷基、链烷酰基氨基烷基、链烯酰基氨基烷基、芳基或芳杂环基，和R3P表示羧基保护基)与通式(Ⅲ)的吡咯烷衍生物反应
(其中R2P为R2所表示的任何基团或原子或其被保护的任何基团或原子，而QP为Q所表示的任何基团或原子或其被保护的任何基团或原子或为其中季氮原子被相应的叔氮原子取代的任何此基团，而当QP含季氮原子时，化合物也含平衡阴离子)，而且，如果需要，可将式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)或(Q-Ⅵ)或由Z所代表的基团中的非季氮原子转化成相应的季氮原子，和，如果需要，可除去任何保护基，以及可选择性地使产物成盐和/或酯化。
有关的反应由下面的反应路线A和B更详细地说明
反应路线A
反应路线B
在上面的分子式中，R1，2、R3、R2P、R3P、QP及Q定义如前。
RL1表示烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基;
卤代烷基，如氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基;
2-乙酰氨基乙基;
2-乙酰氨基乙烯基;
选择性取代的芳基，例如未被取代、或具有1-3个彼此相同或不同取代基的苯基或萘基，取代基如氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、硝基、氨基甲酰基、单或双取代的烷基氨基甲酰基(其中烷基如甲基、乙基或丙基)、羟基或氰基;
或选择性取代的芳基杂环基，例如未被取代的，或具有1-3个彼此相同或不同取代基的吡啶基和嘧啶基，取代基如氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基及异丙基。
RL2表示烷基磺酰基、例如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基;
芳基磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基如对甲苯磺酰基、或1-或2-萘磺酰基;
二烷基磷酰基，例如二甲基磷酰基，二乙基磷酰基，二丙基磷酰基、二异丙基磷酰基、二丁基磷酰基或二戊基磷酰基;
或二芳基磷酰基，例如二苯基磷酰基或二甲苯基磷酰基。
Q+表示Q所代表的其中含季氮原子的任意基团。
X-表示阴离子，例如氯、溴或碘离子、单甲酯硫酸根、硫酸根、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氟磺酰氧基。
如果QP或R3P包括保护基，则它们可选自本领域技术人员熟知和通常采用、来保护羟基、亚氨基、氨基或羧基的那些基团，这样的基团在普通课本中有完整的描述，如T.W.Greene"Protective Groups in Organic Synthesis"，由John Wiley & Son出版，包括在其中的公开的内容在此可作参考。这样基团典型的实例包括对硝基苄氧羰基及对硝基苄基。
正如上面定义，R3P表示羧基保护基，如烷基例如甲基、乙基或叔丁基;芳烷基例如苄基、二苯甲基、4-硝基苄基或2-硝基苄基;链烯基如烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基;卤代烷基例如2，2，2-三氯乙基，2，2-二溴乙基或2，2，2-三溴乙基;或2-三甲基甲硅烷基乙基。
反应路线A步骤A1中，式(Ⅳ)碳代青霉烷化合物转化为式(Ⅱa)碳代青霉烯化合物，是通过使之与含有与基团RL2相对应的基团的、活性磺酰基或磷酰基化合物反应完成的，例如烷基磺酸酐、芳基磺酸酐、二烷基磷酰卤、二芳基磷酰卤。
该反应通常和较优选地是在碱的存在下进行，对所采用的碱的性质没有特别的要求，只要它们对分子的其它部分特别是β-内酰胺环无不利影响，优选的实例包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺及4-二甲基氨基吡啶。
可在反应中采用的磺酰基或磷酰基化合物的实例包括烷基磺酸酐如甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐及乙磺酸酐;芳基磺酸酐如苯磺酸酐及对甲苯磺酸酐;二烷基磷酰卤如二甲基磷酰氯及二乙基磷酰氯;及二芳基磷酰卤如二苯基磷酰氯、二苯基磷酰溴。在这些试剂中，特别优选的是对甲苯磺酸酐及二苯基磷酸氯。
该反应通常和较优选地是在溶剂的存在下进行，对所采用的溶剂的性质没有特别的要求，只要它们对反应或参加反应试剂无不利影响并且至少在某种程度上可以溶解反应试剂。合适的溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷及氯仿;腈如乙腈;酰胺如二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。
本反应是在宽的温度范围内进行，确切的温度对本发明并不重要。总的来说，我们发现在相对较低的温度下反应容易进行。例如-20℃-40℃，这是为了抑制任何的付反应。反应所需的时间也可有很大变化，这取决于多种因素，特别是反应温度、反应试剂的性质及所采用的溶剂。然而，如果反应是在上面所述的优选条件下进行，10分钟到5小时的反应时间通常就足够了。
这样得到的式(Ⅱa)化合物常常是未分离的;而在步骤A2中，反应混合物在没有任何分离时，在碱的存在下与式(Ⅲa)硫醇反应，得到式(Ⅴ)化合物。所得的化合物，如果需要，在步骤A5进行脱保护反应，除去以R3P或QP表示的任意保护基从而得到所需要的式(Ⅰ)化合物。
对于步骤A2中所采用的碱的性质没有特别的要求，只要它们对分子的其它部分特别是β-内酰胺环无不利影响。优选的实例包括有机碱如三乙胺和三异丙基乙胺;以及无机碱如碳酸钾和碳酸钠。反应可在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对本发明并不重要。总的来说，我们发现在-20℃-室温温度下反应容易进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于多种因素，特别是反应温度、试剂的性质及所采用的溶剂。然而，如果反应是在上面所述的优选条件下进行，30分钟到5天的反应时间通常就足够了。
反应完成后，所需的化合物(Ⅴ)可采用常规的方法从反应混合物中收集。例如，在合适的回收步骤中，通过蒸馏从反应混合物中除去溶剂得到所需化合物。或者，对于非季铵化化合物，较优选地是通过蒸发除去溶剂，残留物用有机溶剂萃取，萃取液用水洗涤并干燥，之后通过蒸发除去溶剂。如果需要，这样得到的化合物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱技术特别是柱色谱。如果需要，可使反应混合物直接进行再沉淀可纯化化合物。或者，如果需要，式(Ⅴ)化合物可不经分离进行下一步骤A5的羧基脱保护反应。
如果必要，在步骤A5中，步骤A2得到的式(Ⅴ)化合物可采用常规的方法通过除去羧基保护基R3P可转化成式(Ⅰ)的羧酸衍生物。除去保护基所采用的反应的类型当然是取决于保护基团的性质，这是本领域熟知的。例如，当保护基可通过还原反应(可为卤代烷基、芳烷基及二苯甲基)除去时，该反应可通过使式(Ⅴ)化合物与还原剂接触进行。在该反应中采用的优选还原剂的实例包括锌和乙酸，是当羧基保护基是如卤代烷基(例如2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基);或当保护基是例如芳烷基(如苄基或4-硝基苄基)或二苯甲基时，也可能在还原催化剂(如钯-炭)存在下采用碱金属硫化物(如硫化钠或硫化钾)或氢作为还原剂。还原反应通常和较优选地是在溶剂的存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的要求，只要它们对反应或反应试剂无不利影响，并且至少可以以某种程度溶解反应试剂。合适的溶剂的实例包括醇如甲醇或乙醇;醚如四氢呋喃或二噁烷;脂肪酸如乙酸;以及任一或更多的此有机溶剂与水的混合物。反应可在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对本发明并不重要。总的来说，我们发现0℃-约室温温度下反应容易进行。反应所需的时间变化也很大，取决于多种因素，特别是反应温度、试剂的性质及所采用的溶剂。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，5分钟到12小时通常就足够了。
如果QP和/或R2P包括羟基、亚氨基、氨基或羧基(例如对硝基苄氧羰基或对硝基苄基)的保护基，该保护基可在除去上述羧基保护基(当R3P是对硝基苄基时)的同时除去。
反应完成后，本发明所需的化合物可通过常规的方法由反应混合物中收集。例如，一种合适的回收方法包括通过过滤从反应混合物中除去不溶沉淀;然后通过蒸馏除去溶剂。如果需要，这样得到的化合物可采用常规的方法进一步纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱。
或者，当Q代表一含季氮原子的基团时，所需化合物可由式(Ⅲa)的硫醇制备，其中的QP表示相应的叔氮原子。在这种情况下，步骤A2中，式(Ⅱa)化合物与这样的式(Ⅲa)硫醇反应得到式(Ⅴ)化合物，它在步骤A3中转化成相应的季铵化合物，随后如果需要，在步骤A4中脱保护，得到所需的式(Ⅰ)化合物。
步骤A3的季铵化作用可采用本领域熟知的方法进行，例如可使式(Ⅴ)化合物与式RX化合物反应，其中的R为选择性取代的烷基，其定义为上述与Q或z所表示基团中与季氮原子相连的任何相关的基团。X为卤原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)，单甲酯硫酸根、硫酸根或磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氟磺酰氧基)。在将氮原子转化成季氮原子的反应中，式(Ⅴ)化合物可与RX直接反应，也可采用溶剂，对所采用的溶剂的性质没有特别的要求，只要它对反应或有关试剂无不利影响，并至少可以以某种程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿;腈如乙腈;醚如四氢呋喃;酯如乙酸乙酯;酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不重要。总的来说，我们发现在-20℃-100℃温度下反应容易进行。
反应完成后，所需的式(Ⅵ)化合物可采用常规的方法，从反应混合物中收集。例如，反应混合物中的溶剂可简单地蒸发除去。如果需要，这样得到的化合物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱。或者，所需化合物可通过使反应混合物沉淀而纯化。如果需要，步骤A4中，式(Ⅵ)化合物可不经分离进行下一步羧基脱保护，按上述有关步骤A5所述进行。
这样得到的化合物的羧基可采用常规的方法转化成酯基，特别是转化成可在生理条件下可水解的基团。当R3是一可在生理条件下水解的酯基时(比如链烷酰氧烷基如新戊酰氧甲基或乙酰氧甲基，烷氧羰基氧烷基如1-(乙氧羰基氧)乙基或1-(异丙氧羰基氧)乙基，或2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氢化茚基，甲氧甲基或2-氧代-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基]，式(Ⅰ)化合物不须要脱保护，可直接给病人施用，因为在生物体内这样的化合物可在生理条件下水解。
或者，如反应路线(B)所示，式(Ⅴ)化合物也可由式(Ⅱb)化合物制备。式(Ⅱb)化合物可按日本未审专利公开昭-62-30781(Kokai)中公开的方法制备。式(Ⅱb)化合物与式(Ⅲa)硫醇在碱的存在下反应得到式(Ⅴ)化合物，该反应通常和较优选地是在惰性溶剂中进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的要求，只要它对反应或有关试剂无不利影响，并且至少可以以某种程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水以及任意两种或多种这样溶剂的混合物。对于所采用的碱的性质也没有特别的要求，只要它不影响化合物的其它部分，特别是β-内酰胺环，碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基哌啶或4-二甲基氨基吡啶;以及无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠。反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不重要。总的来说，在相对较低的温度下反应容易进行，这是为了抑制付反应，通常采用温度范围为-20℃-40℃。反应所需时间的变化也很大，取决于多种因素，特别是反应温度、试剂的性质以及所采用的溶剂。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，5分钟到5天的反应时间通常就足够了。
完成反应后，所需的式(Ⅴ)化合物可采用常规的方法从反应混合物中收集，如有关的反应路线A所述。随后可进行步骤B2和B3或B4，这是与反应路线A中A3和A4或A5相对应的。
如前所述制备的任何化合物都可采用本领域熟知的常规的方法成盐和/或酯化。
本发明化合的具有广谱抗菌的显著的抗菌活性，并能抑制β-内酰胺酶的活性，它不像大多数沙纳霉素型化合物那样易于在哺乳动物体内代谢。而且，本发明衍生物对于脱氢肽(水解)酶Ⅰ具有很好的稳定性，已知该酶能催化沙纳霉素型化合物失活作用。本发明衍生物具有很强的，抗宽范围致病菌活性包括格兰氏阳性菌如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、及肠球菌(Enterococcusfaecalis)，格兰氏阴性菌如大肠埃氏菌(Escherichia coli)，志贺氏菌属(shigella)，肺炎链球菌(Streptococcus Pneumoniae)，变形杆菌属(Proteus)，沙雷氏菌属(Serratia)、肠菌属(Enterobacter)及假单胞菌属(Pseudomonas)以及厌氧菌如脆性类菌体(Bacteroides fragilis)。
抗菌活性采用琼脂板稀释法测定，测定本发明化合物对多种普通致病菌的最小抑菌浓度并在下表14中给出。在该表中，本发明化合物参见用以说明其制备的下述实例。
所采用的微生物如下A金黄色酿脓葡萄球菌 209P;
B大肠埃希氏菌 NIHJ;
C铜绿假单胞菌1001。
表14实施例 微生物化合物No. A B C11 0.02 0.02 0.212 ≤0.01 ≤0.01 0.135 ≤0.01 ≤0.01 0.136 ≤0.01 ≤0.01 0.143 ≤0.01 ≤0.01 0.1imipenem ≤0.01 0.05 3.1
这些结果表明本发明化合物具有的活性，总的来说优于imipenem，但它们不象imipenem，它们对脱氢肽(水解)酶Ⅰ及β-内酰胺酶有抵抗力。
因此，本发明的碳代青霉烯-3-羧酸衍生物可作为治疗剂用于治疗和预防这些致病菌引起的感染。用于这个目的，化合物可以任何本领域熟知的常规形式施用，所采用的确切的配剂取决于所治疗的疾病、病人的年龄及病情以及其它的因素。例如口服时，化合物可配制成片剂、胶囊、粒剂、粉剂或糖浆;而非胃肠道施用时，可配制成静脉注射液或肌肉注射液。剂量可有各种变化，取决于病人年龄、体重、症状及病人的情况，以及给药的方式和时间及给药途径;然而，对成年病人来说，建议剂量每天从约100mg-3000mg，可一次服也可分几个剂量服用。
下列实施例将进一步说明本发明的某些化合物的制备，接着的制备例说明某些起始原料的制备。本文所用的所用筛目大小均为泰勒标准筛号。
实施例1(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
1(1) (2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将924mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于10ml无水四氢呋喃中，所得溶液冷却至-20℃。然后向溶液中加入209mg三乙胺，接着加入250mg新戊酰氯，将混合物在同样温度下搅拌5分钟。搅拌结束时，将651mg(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷三氟乙酸盐，560mg二异丙基乙胺和7ml无水乙腈的混合物加至上述混合物中，将混合物逐渐加热，然后在0℃下搅拌1小时。此后，将反应混合物过滤，减压蒸发除去溶剂。所得的残余物用乙酸乙酯稀释，稀释的溶液依次用碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比3∶1的乙腈和甲醇的混合物洗脱，得到884mg粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11710，1654，1512，1345，1109，857，738核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm1.49-3.31(15H，m);
3.35-3.57(2H，m);
3.71-4.00(6H，m);
4.44-4.56(1H，m);
5.00-5.21(2H，m);
6.88(2H，d，J＝8.79Hz);
7.27(2H，d，J＝8.31Hz);
7.51-7.61(2H，m);
8.19-8.26(2H，m).
1(2) (2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐将845mg(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上述步骤1所制备]悬浮于1.7ml苯甲醚中，将8.5ml三氟乙酸和0.28ml三氟甲磺酸加到所得悬浮液中，同时冰冷却，之后将混合物在室温下搅拌1小时，进行包括下述步骤的循环减压蒸发除去溶剂，用己烷洗涤残余物除去苯甲醚，将乙醚加到混合物中，冷却混合物至-78℃固化产物并研磨产物，接着滗析。重复几次之后得到1.14g粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11705，1656，1523，1348，857。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm1.70-4.10(18H，m);
4.47-4.66(1H，m);
5.04-5.27(2H，m);
7.51-7.65(2H，m).
1(3) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将544mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于5.4ml无水乙腈中，在冰冷却下，将424mg二苯基磷酰氯和204mg二异丙基乙胺滴加到所得溶液中，之后将混合物在室温下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物中滴加582mg二异丙基乙胺和1.10g(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐[如上述步骤(2)制备]的4ml无水乙腈溶液。之后将混合物在同样温度下搅拌6小时。在搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，含水洗涤液用二氯甲烷萃取，有机相与二氯甲烷萃取液合并，所得混合物用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏混合物除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比为14∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到814mg粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11773，1711，1650，1607，1522，1346，854，738。
核碳共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝3.42Hz);
1.18(3H，d，J＝3.90Hz);
2.09(2H，d，J＝8.3Hz);
2.17(1H，s);
2.49-2.51(1H，m);
2.70-3.93(16H，m);
3.95-4.08(1H，m);
4.11-4.20(1H，m);
4.23-4.29(1H，m);
4.55-4.66(1H，m);
5.06-5.75(4H，m);
7.53-7.74(4H，m);
8.21-8.25(4H，m);
1(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐。
将771mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(3)制备]溶于8ml无水乙腈中，在冰冷却下，向溶液中加入182mg三氟甲磺酸甲酯，之后，将混合物在同样温度下搅拌1小时。将减压蒸除溶剂所得的粉状产物溶于7ml四氢呋喃和3ml水的混合物中，然后将混合物在10%W/W钯/碳催化剂存在下于室温氢化1小时。氢化结束时，滤出催化剂，减压蒸馏除去四氢呋喃;用乙醚洗涤水相，然后减压蒸发浓缩。所得残余物进行离子交换色谱分离(Dowex 1-X4，50至100目，cl 型，由Dow Chemical制造，“Dowex”为商标)，用水作为洗脱剂。收集含有所需化合物的组分，并冷冻干燥得到460mg粉状的粗产物。
将所有的粗产物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造，“Cosmosil”为商标)中，用水洗脱。合并含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩，冷冻干燥得到无色粉状的182mg标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1
1756，1656，1599，1479，1373。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基-丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝6.83Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.10(1H，m);
2.40-2.65(2H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.21(6H，s);
3.23(3H，s);
3.37(1H，dd，J＝7.32 & 9.28Hz);
4.20-4.30(2H，m);
3.40-4.20(9H，m);
4.65-4.75(1H，m).
实施例2(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
2(1) (2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将2.60g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于20ml无水四氢呋喃中，所得溶液冷却至-20℃。将590mg三乙胺和704mg新戊酰氯加到溶液中，然后将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后依次向混合物中加入2.00g(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷三氟乙酸盐，788mg二异丙基乙胺和20ml无水乙腈，将混合物逐渐加热，然后在0℃下搅拌1小时。反应混合物过滤，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，稀释的溶液依次用碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比3∶1的乙腈和甲醇的混合物洗脱，得到2.56g粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11710，1655，1512，1344，1110，857，738.
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm1.28-3.31(15H，m);
3.40-3.63(2H，m);
3.72-3.92(6H，m);
4.36-4.53(1H，m);
4.95-5.22(2H，m);
6.88(2H，d，J＝8.79Hz);
7.27(2H，d，J＝8.31Hz);
7.51-7.61(2H，m);
8.18-8.26(2H，m);
2(2) (2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐将2.56g(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上述步骤(1)制备]悬浮于5.1ml苯甲醚中，在冰冷却下，向所得悬浮液中加入25.5ml三氟乙酸和0.83ml三氟甲磺酸。然后将混合物在室温下搅拌3小时。搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入1，2-二氯乙烷，共沸蒸馏除去过量的酸。残余物用己烷滗拆，用乙醚研制，然后混合物滗拆，并减压蒸发干燥得到3.65g标题化合物，为粉状产品。
2(3) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将1.71g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯溶于17ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得的溶液中滴加入1.34mg二苯基磷酰氯和646mg二异丙基乙胺，然后将混合物在同样温度下搅拌1小时，搅拌结束时，向所得混合物中滴加1.84g二异丙基乙胺和3.65g(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐[如上述步骤(2)制备]的35ml无水乙腈溶液，然后将混合物在同样温度下搅拌7小时，搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷中，所得溶液依次用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤。含水洗涤液用二氯甲烷萃取，将有机相与萃取液合并，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比12∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到2.60g粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11773，1712，1652，1608，1523，1346，855，738。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝3.91Hz);
1.18(3H，d，J＝4.39Hz);
2.07(2H，s);
2.16(2H，d，J＝4.88Hz);
2.49-2.51(1H，m);
2.7-4.2(16H，m);
3.9-4.0(1H，m);
4.2-4.3(1H，m);
4.4-4.6(1H，m);
5.0-5.5(4H，m);
7.5-7.8(4H，m);
8.2-8.3(4H，m);
2(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐将1.30g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-
1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(3)制备]溶于13ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中加入307mg三氟甲磺酸甲酯，然将混合物在同样温度下搅拌1小时，将减压蒸除溶剂所得的粉状产物溶于12ml四氢呋喃和5ml水的混合物中，然后将混合物在3g10% W/W钯/碳催化剂存在下于室温氢化1.5小时。氢化结束时，滤出催化剂，减压蒸馏除去四氢呋喃，用乙醚洗涤水相，然后减压蒸发浓缩。所得残余物进行离子交换色谱分离(Dowex 1-X4，50至100目，cl型，由Dow Chemical制造)，用水作为洗脱剂。收集含有所需化合物的组分，并冷冻干燥得到粉状粗产物。
将所有的粗产物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脱，合并含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩，冷冻干燥得到无色粉状的173mg标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1656，1600，1479，1374。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.10(1H，m);
2.45-2.60(2H，m);
3.05-3.25(1H，m);
3.20(6H，s);
3.21(3H，s);
3.37(1H，dd，J＝7.32 & 9.27Hz);
3.45-3.55(2H，m);
3.60-4.20(9H，m);
4.20-4.35(2H，m);
4.63-4.72(1H，m);
实施例3(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
3(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将7.99g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于80ml无水乙腈中，向所得溶液中加入3.05gN，N′-碳化二咪唑，然后将混合物在室温下搅拌2小时，搅拌结束时，将反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入3.34g(3S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷的30ml无水腈溶液。然后将混合物在同样温度下搅拌20分钟，在室温下搅拌1.4小时，在32℃下搅拌45分钟。搅拌结束时，将反应混合物减压蒸发浓缩，用200ml乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚重结晶得到9.11g粉末。
将1.00g所得粉末与10ml乙酸乙酯混合，并通过加热溶解。然后将2.5ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加到溶液中，然后将混合物加热回流30分钟。减压蒸馏除去溶剂，之后将乙酸乙酯加到残余物中，再次减压蒸馏除去溶剂，以便除去酸。将所得残余物用乙醚研制，然后滗拆混合物，减压蒸馏除去溶剂得到630mg温粉末。重复该方法将进一步得到确定量的粉末。
将2.5g所得的粉末与25ml二噁烷混合，在10℃下，将2.00ml5N氢氧化钠水溶液加到混合物中，接着加入0.47ml硫酸二甲酯，然后将混合物在同样温度下搅拌50分钟，再在室温下搅拌40分钟，搅拌结束后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用乙酸乙酯稀释。所得的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得的残余物进行硅胶色谱纯化，用梯度洗脱法，用体积比为1∶1至1∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到850mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11713，1648，1523，1346，1244，1030，850，738。
核磁共振谱(270MHz，CDCL3)，δppm1.87-3.71(16H，m);
3.79(3H，s);
4.15-4.50(2H，m);
5.10-5.30(2H，m);
6.82-6.87(2H，m);
7.19-7.23(2H，m);
7.49(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.30Hz);
3(2) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将834mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上述步骤(1)制备]悬浮于1.7ml苯甲醚中，在冰冷却下，向所得悬浮液中加入8.6ml三氟乙酸和0.28ml三氟甲磺酸，然后将混合物在室温下搅拌1小时，搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入1，2-二氯乙烷，通过共沸蒸馏除去酸，所得残余物用己烷滗拆，然后用乙醚研制，之后将混合物滗拆，减压蒸发干燥得到粉状产物盐。
将572mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于5.7ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中加入445mg二苯基磷酰氯和214mg二异丙基乙胺，将混合物在同样温度下搅拌1小时。搅拌结束时，在冰冷却下，向所得混合物中滴加入613mg二异丙基乙胺和上述步骤得到的所有盐的6.1ml无水乙腈溶液，将混合物在同样温度下搅拌6小时，减压蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用水、碳酸氢钠水溶液洗涂，再用水洗涤，最后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。将含水洗涤液合并用乙酯乙酯萃取，合并所有的有机相包括萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比为6∶1的二氯用烷和甲醇洗脱，得到566mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11775，1712，1670，1606，1522，1346，852，737。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝1.47Hz);
1.17(3H，d，J＝2.44Hz);
1.39-3.35(12H，m);
3.29(1H，dd，J＝2.44 & 6.35Hz);
3.54-3.66(1H，m);
3.79-4.32(6H，m);
5.09-5.48(4H，m);
7.57-7.74(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
3(3) (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐将552mg(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(2)制备]溶于5ml无水乙腈中，在冰冷却下，向溶液中加入132mg三氟甲磺酸甲酯。然后将混合物在同样温度下搅拌30分钟。将蒸发溶剂得到的粉状产物溶于14ml四氢呋喃和7ml水的混合物中，然后将混合物在氢气氛，1.2g10% W/W钯/碳催化剂的存在下，于室温下氢气1小时。氢化结束时，过滤除去催化剂，减压蒸除四氢呋喃。水相用乙醚洗涤。减压蒸发浓缩水相，然后进行离子交换色谱纯化(Dowex 1-X4，50至100目，(C1型，由Dow Chemical制造)，用水作为洗脱剂。收集含有所需化合物的组分，冷冻干燥得到粉状粗产物。
将上述粗产物加到柱(Cosmosil 75C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脱。合并含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩，冷冻干燥得到无色粉状的187mg标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1683，1595，1562，1452，1384。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.29(3H，d，J＝6.35Hz);
2.10-2.20(1H，m);
2.25-2.40(1H，m);
2.70-2.85(1H，m);
2.85-3.00(1H，m);
3.24(3H，s);
3.28(3H，s);
3.35(1H，dd，J＝7.33 & 9.28Hz);
3.40-4.10(9H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.48(1H，dd，J＝5.86 & 9.28Hz);
实施例4(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-[(3R)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫〕-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
4(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将8.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于80ml无水乙腈中，向所得溶液中加入3.05gN，N′-碳化二咪唑，然后将混合物在室温下搅拌2小时，搅拌结束时，将反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入3.67g(3R)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷的7ml无水乙腈溶液。然后将混合物在同样温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时，在搅拌结束时，将反应混合物减压蒸发浓缩，所得残余物用200ml乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次，每次100ml水，再用100ml饱和的氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比为3∶1的乙酸乙酯和环己烷的混合物作为洗脱剂，得到9.26g白色粉末。
将4.80g上述粉末溶于45ml乙酸乙酯中，向所得溶液中加入15.61ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。然后将混合物加热回流30分钟，之后减压蒸馏除去溶剂，将乙酸乙酯加到残余物中，蒸馏除去溶剂，以便除去酸，所得的残余物用乙醚研制，然后滗析混合物，减压蒸馏除去溶剂得到4.47g白色粉末。
将1.98g上述粉末与20ml二噁烷混合，在10℃下，向混合物中加入1.58ml5NH氢氧化钠水溶液和0.41ml硫酸二甲酯。然后将混合物在同样温度下搅拌30分钟，搅拌结束时，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，所得的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤。含水洗涤液用乙酯乙酯萃取，将有机相与所得萃取液合并，混合物用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物进行硅胶色谱纯化，用体积比1∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到550mg粉状标题化合物。
4(2) 1(R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将550mg(2S、4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯基氨基羰基]-1-(4-硝基苄羰基)吡咯烷[如上述步骤(1)制备]悬浮于1.1ml苯甲醚中，在冰冷却下，向所得悬浮液中加入5.5ml三氟乙酸和0.18ml三氟甲磺酸。然后将混合物在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将1.2-二氯乙烷加至残余物中，共沸蒸馏除去酸。残余物用己烷滗析，然后用乙醚研制。滗析混合物并减压蒸发干燥，得到粉状产物盐。
将377mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于3.7ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中，滴加入293mg二苯基磷酰氯和141mg二异丙基乙胺。然后将混合物在同样温度下搅拌1小时，搅拌结束时，在冰冷却下，向所得混合物中滴加入403mg二异丙基乙胺和上述步骤得到的所有盐的溶液。将所得混合物在同样温度下搅拌1小时，然后置于冷藏箱中过夜。此后，将混合物在室温下搅拌1.5小时，减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物溶于10ml二氯甲烷中，然后混合物依次用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，最后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。含水洗涤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱纯化，用体积比3∶1的乙酸乙酯，二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到粉末状的230mg标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxCm-11775，1712，1670，1617，1522，1345，853，738。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm1.15(3H，d，J＝1.15Hz);
1.17(3H，d，J＝1.95Hz);
1.47-1.56(1H，m);
1.72-1.75(1H，m);
1.98-3.39(17H，m);
3.54-3.62(1H，m);
3.84-4.34(6H，m);
5.08-5.49(4H，m);
7.57-7.74(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
4(3)，(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-1，1-二甲基-3-吡咯烷鎓基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐。
将230mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(2)制备]溶于2ml无水乙腈中，在冰冷却下，向溶液中加入55.3mg三氟甲磺酸甲酯。然后将混合物在同样温度下搅拌30分钟。将蒸发溶剂得到的粉状产物溶于7ml四氢呋喃和3ml水的混合物中，然后将混合物在氢气氛，0.6g10%W/W钯/碳催化剂的存在下，于室温下氢气0.5小时。氢化结束时，过滤除去催化剂，减压蒸除四氢呋喃。含水残余物用乙醚洗涤。减压蒸发浓缩水相，然后进行离子交换色谱纯化(Dowex 1-X4，50至100目，C1FORM，由Dow chemical制造)，用水作为洗脱剂。收集含有所需化合物的组分，冷冻干燥得到粉状粗产物。
将上述粗产物加到柱(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai制造)中，用水洗脱。合并含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩，冷冻干燥得到无色粉状的42mg标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1683，1593，1559，1458，1386。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm
1.20(3H，d，J＝6.83Hz);
1.28(3H，d，J＝6.35Hz);
2.11-2.35(2H，m);
2.71-3.02(2H，m);
3.20(3H，s);
3.27(3H，s);
3.34(1H，dd，J＝7.33 & 9.28Hz);
3.45-4.09(9H，m);
4.21-4.27(2H，m);
4.51(1H，dd，J＝6.84 & 9.28Hz).
实施例5(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-三甲铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐
将866mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于8ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中滴加入520μl二苯基磷酰氯和437μl二异丙基乙胺。然后将混合物在同样温度下搅拌45分钟，搅抖结束时，在冰冷却下，向混合物中滴加895μl二异丙基乙胺和1.62g(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐的7ml无水乙腈溶液。然后将所得混合物在同样温度下搅拌30分钟，之后放置过夜，同时冰冷却。将混合物用实施例1(2)所述的同样方法处理，并进行硅胶柱色谱纯化。用梯度洗脱法，用体积比为80∶20至70∶30的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，合并得到的组分，减压蒸发浓缩，得到521mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯，为浅棕色粉末。将505mg此化合物溶于6ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中滴加入81μl氟磺酸甲酯，然后将混合物在同样温度下搅拌1小时。此后，减压蒸馏除去溶剂，用实施例1(4)所述的同样方法氢化、处理和纯化粗产物得到161mg无色粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11754，1668，1600，1436，1382，1288，1264，1225紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298.0核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D O，270MHz)δ ppm1.04(3H，d，J＝6.84Hz);
1.15(3H，d，J＝6.35Hz);
2.05-2.17(1H，m);
2.47-2.65(3H，m);
2.96-3.19(2H，m);
3.07(9H，s);
3.52-3.78(4H，m);
3.84-4.07(3H，m);
4.21-4.34(1H，m);
4.40-4.56(2H，m).
实施例6(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(氨基甲酰基甲基二甲基铵基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸盐盐酸盐
将1.00g(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[实施例1(3)所制备]溶于10ml无水乙腈中，向所得溶液中加入1.21g2-碘乙酰胺，然后将混合物在70℃下搅拌1.5小时。搅拌结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚滗析洗涤，减压蒸发干燥得到1.28g粉末。将所有的此化合物溶于12ml四氢呋喃和12ml水的混合物中，向此溶液中加入1.00g 10% W/W钯/碳催化剂。然后混合物在室温下氢化2小时。氢化结束后，用实施例1(4)所述的同样方法，将反应混合物处理、纯化并冷冻干燥，得到155mg无色粉末状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr) νmaxcm-11758，1695，1656，1600，1469，1375，1286，1226，1182。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.9核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz) δ ppm1.14(3H，d，J＝6.84Hz);
1.15(3H，d，J＝6.34Hz0;
1.52-1.74(1H，m);
2.18-2.94(4H，m);
3.19(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.25(3H，s);
3.26(3H，s);
3.25-4.25(15H，m);
4.44-4.63(1H，m);
5.08(1H，br.s).
实施例7(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2-羟乙基)二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
将1.68g(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3S)-3-二甲基氨基)-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如实施例1(3)所制备]溶于12ml无水乙腈中，向所得溶液中加入1.68g2-碘乙醇，然后将混合物在70℃至75℃下搅拌6.5小时。搅拌结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚滗析洗涤，减压蒸发干燥得到1.66g粉末。将所有的此化合物溶于15ml四氢呋喃和15ml水的混合物中，向此溶液中加入1.20g 10% W/W钯/碳催化剂。然后混合物在室温下氢化2小时。氢化结束后，用实施例1(4)所述的同样方法，将反应混合物处理、纯化并冷冻干燥，得到250mg无色粉末状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1656，1599，1469，1374，1286，1258，1227，1148紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.2核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷丙酸钠)δppm
1.21(3H，d，J＝6.84Hz);
1.29(3H，d，J＝6.34Hz);
1.96-2.13(1H，m);
2.30-2.64(2H，m);
2.94-3.15(1H，m);
3.22 & 3.25(总计6H，两个单峰);
3.25-3.70(6H，m);
3.72-4.84(11H，m).
实施例8(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-N，N-二甲基铵基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
将500mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如实施例1(3)所述制备]溶于5ml无水乙腈中，向所得溶液中加入700mg2-碘-N，N-二甲基乙酰胺，然后将混合物在80℃下搅拌4小时，此后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚洗涤，减压蒸发干燥，得到670mg粉末状产物，将所有此化合物溶于10ml四氢呋喃和8ml水的混合物中，向所得的溶液中加入2.0g 10% W/W钯/碳催化剂。然后混合物在28至30℃下氢化2小时。此后，用实施例1(4)所述的同样方法，将反应混合物处理、纯化并冷冻干燥。得到82mg无色粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11759，1657，1603，1461，1370，1147。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝6.8Hz);
1.28(3H，d，J＝6.4Hz);
1.98-2.07(1H，m);
2.49-2.56(2H，m);
2.97(3H，s);
3.03(3H，s);
2.95-3.13(1H，m);
3.37(6H，s);
3.31-3.51(3H，m);
3.54-3.66(1H，m);
3.75-3.89(2H，m);
3.92-3.97(2H，m);
4.02-4.17(1H，m);
4.20-4.29(2H，m);
4.47(2H，s);
4.69-4.81(1H，m);
4.86-4.98(1H，m).
实施例9(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛(3S)-3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
将501mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲基氨基-1-吡咯烷基羰基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如实施例1(3)所述制备]溶于3ml无水乙腈中，向所得溶液中加入495mg碘化钠和419mg1-溴-2-氟乙烷，然后将混合物加热回流13小时。此后，将反应混合物过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到631mg粉状产物。将所有的此化合物溶于10ml四氢呋喃和6ml水的混合物中，所得溶液在1.2g 10% W/W 钯/碳催化剂存在下于室温下氢化1.5小时。用实施例1(4)所述的同样方法，将反应混合物处理、纯化并冷冻干燥，得到36.0mg无色粉状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1656，1599，1470，1375。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.8核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.26Hz);
1.30(3H，d，J＝6.59Hz);
1.97-2.10(1H，m);
2.40-2.65(2H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.26(4H，s);
3.28(2H，s);
3.30-5.20(17H，m).
实施例10(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
10(1) (2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将1520mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于15ml无水乙腈中，向所得溶液中加入660mgN，N-羰基二咪唑，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，搅拌结束时，向所得混合物中加入538mg4-(咪唑-1-基)哌啶的5ml无水乙腈溶液，将溶液在室温下搅拌30分钟，然后在40℃搅拌7小时，将反应混合物减压蒸发浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤，然后将混合物用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物进行柱色谱纯化，用反相硅胶柱(Cosmosil 75 C18-prep，200ml，由Nacali Kagaku制造)，用体积比为50∶50至55∶45的乙腈和水的混合物洗脱，收集含有标题化合物的组分，减压蒸发浓缩，得到1450mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11709，1655，1609，1512，1345，1246，1110。
核碳共振谱(270MHz，CDCL3)δppm1.70-1.95(2H，m);
2.05-2.23(3H，m);
2.40-2.55(1H，m);
2.60-2.85(1H，m);
3.03-3.43(3H，m);
3.73(3H，s);
3.77-4.25(5H，m);
4.59-4.84(2H，m);
5.02-5.35(2H，m);
6.85(2H，Jd，＝8.8Hz);
6.96(1H，s);
7.07 & 7.09(总1H，两个单峰);
7.23(2H，d，J＝8.8Hz);
7.47(2H，d，J＝8.8Hz);
7.56(1H，s);
8.23(2H，d，J＝8.8Hz).
10(2)(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-巯基吡咯烷将1.44g(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上述步骤(1)所制备]溶于1.5ml苯甲醚和7.5ml三氟乙酸的混合物中，在冰冷却下，向所得溶液中加入350μl三氟甲磺酸，然后将所得混合物在室温下搅拌1小时，在35℃下搅拌30分钟，之后将其减压蒸发浓缩，所得残余物用乙醚洗涤四次得到无色粉末。将所有粉末悬浮于乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠水溶液使悬浮液呈碱性，分出乙酸乙酯相，用氯化钠水溶液洗涤，将此相用无水硫酸钠脱水，减压蒸馏除去溶剂，得到1150mg标题化合物，为无色粉末。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δ ppm1.55-1.85(3H，m);
2.00-2.11(2H，m);
2.63-2.89(2H，m);
3.05-3.30(4H，m);
3.92-4.15(2H，m);
4.25-4.59(2H，m);
4.71-4.92(1H，m);
5.03-5.27(2H，m);
6.92-8.28(7H，m).
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11705，1652，1523，1442，1347，1268，1170，1035。
10(3) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将910mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于10ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液滴中加入560μl二苯基磷酰氯和470μl二异丙基乙胺。然后将混合物在同样温度下搅拌30分钟。向所得混合物中滴加1140mg(2S，4S)-2-[4-咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-4-巯基吡咯烷[如上述步骤(2)所制备]的10ml乙腈和435μl二异丙基乙胺的溶液，在冰冷却下将混合物搅拌2小时，然后在4℃下放置过夜，此后，将反应混合物用等量的水稀释，向其中加入800mg碳酸氢钠。将混合物进行柱色谱纯化，用反相硅胶柱(Cosmosil 75 C18-PREP，200ml，由Nacalai制造)。用体积比为1∶1的乙腈和水的混合物洗脱。收集所需的组分，减压蒸发浓缩，得到1.40g粉状标题化合物。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δ ppm1.12-1.20(6H，m);
1.58-1.90(3H，m);
1.91-2.06(2H，m);
2.62-2.79(1H，m);
2.80-2.97(1H，m);
3.06-3.37(4H，m);
3.55-3.70(1H，m);
3.71-3.93(1H，m);
3.94-4.56(5H，m);
4.74-4.97(1H，m);
5.04-5.49(5H，m);
6.81-8.28(11H，m).
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11773，1710，1656，1522，1346，1208。
10(4) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(3-甲基咪唑鎓基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐将1000mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(3)制备]溶于10ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中滴加入150μl三氟磺酸甲酯，然后将混合物在同样温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸馏浓缩，所得残余物(1213mg)溶于20ml四氢呋喃和15ml水的混合物中。向所得溶液中加入1.3g10% W/W 钯/碳催化剂，然后将混合物在氢气氛下于28℃至30℃下剧烈搅拌1.7小时。此后，过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗涤(三次，每次100ml)。减压蒸发浓缩水相，进行离子交换柱色谱纯化(Dowex 1-X4，Model-C1，30ml)，用水洗脱，减压蒸发浓缩含有标题化合物的组分，进行柱色谱纯化，用反相硅胶柱(Cosmosil 75 C18-PREP，50ml)，用水洗脱。收集活性组分，并冷冻干燥，得到260mg无色粉状标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δ ppm1.22(3H，d，J＝7.3Hz);
1.29(3H，d，J＝6.0Hz);
1.88-2.09(3H，m);
2.28-2.43(2H，m);
2.96-3.16(2H，m);
3.33-3.55(4H，m);
3.73-3.84(1H，m);
3.90(3H，s);
3.91-4.12(2H，m);
4.20-4.31(2H，m);
4.55-4.73(2H，m);
4.83-4.93(1H，m);
7.47(1H，s);
7.57-7.60(1H，m);
8.85(1H，d，J＝7.9Hz).
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11758，1652，1599，1374，1271，1233，1166。
实施例11(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
11(1) (2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷重复类似实施例10(1)所述的方法，只是使用2500mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸和805mg(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷，得到2540mg标题化合物，红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11708，1656，1609，1512，1438，1404，1345，1246，1173，1110。
核磁共振谱(270MHz，CDCL3)δ ppm1.88-2.05(1H，m);
2.15-2.31(1H，m);
2.36-2.57(2H，m);
3.02-3.18(1H，m);
3.31-3.40(1H，m);
3.49-3.63(1H，m);
3.73 & 3.74(总2H，两个单峰);
3.78 & 3.79(总3H，两个单峰);
3.80-4.08(3H，m);
4.26-4.48(2H，m);
4.71-4.89(1H，m);
5.00-5.34(2H，m);
6.76-7.60(9H，m);
8.15-8.27(2H，m).
11(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯用实施例10(2)和10(3)所述的同样方法，将2.5g(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上述步骤(1)所制备]进行反应并处理，得到2.31g粉状标题化合物。
核磁共振谱(270MHz，CDCL3)δ ppm
1.25-1.39(6H，m);
2.00-2.80(4H，m);
3.25-4.96(13H，m);
5.05-5.53(4H，m);
6.82-8.29(11H，m).
11(3) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(3-甲基咪唑鎓基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例10(4)所述的同样方法，将1.2g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(2)所制备]进行反应并处理，得到340mg标题化合物，为无色粉末。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.19-1.13(6H，m);
1.82-2.07(1H，m);
2.40-2.58(1H，m);
2.60-2.80(1H，m);
2.92(1H，m);
3.32-3.51(3H，m);
3.71-4.31(11H，m);
3.60-3.75(1H，m);
5.17-5.27(1H，m);
7.50 & 7.54(总1H，两个单峰);
7.60(1H，s);
8.90 & 8.92(总1H，两个单峰);
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297实施例12(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
12(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在冰冷却下，将290μl二苯基磷酰氯和244μl二异丙基乙胺滴加到471mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的5ml无水乙腈溶液中，将所得混合物在同样温度下搅拌1小时。此后，在冰冷却下，向混合物中滴加910mg(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(如制备1所述制备)的7ml无水乙腈和500μl二异丙基乙胺溶液。在同样温度下将所得混合物放置过夜。此后，将反应混合物减压蒸发浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释，混合物依次用碳酸氢钠水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠脱水，减压蒸发浓缩。所得残余物进行硅胶柱色谱纯化[硅胶60(Art 9385)，由Merck制造，150ml]依次用比例为8∶2，7∶3和6∶4的乙酸乙酯和乙腈的混合物洗脱。收集含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩，得到691mg标题化合物，为无定形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11773，1710，1652，1607，1552，1441，1347。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δ ppm1.12-1.21(6H，m);
1.62-1.78(1H，m);
2.77-2.93(1H，m);
3.11-4.30(15H，m);
4.79 & 4.88(总1H，两个三重峰，J＝7.8Hz);
5.07-5.49(6H，m);
7.52-7.73(6H，m);
8.19-8.25(6H，m).
12(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将680mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(1)所制备]溶于40ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中。向所得溶液中加入950mg 10% W/W 钯/碳催化剂。将混合物在氢气氛下于28℃氢化1小时，氢化结束时，过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗涤。然后减压蒸发浓缩水层至10ml。所得溶液进行反相硅胶柱色谱纯化(Cosmosil75C18-prep，由Nacalai Tesque制造，30ml)，依次用比例为0∶100，2∶98，4∶96和6∶94的乙腈和水的混合物洗脱，收集含需化合物的组分。减压蒸发浓缩，并冷冻干燥得到211mg粉状标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O，)λmaxnm299红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11754，1649，1605，1450，1389，1251。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δ ppm1.22(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30(3H，d，J＝6.4Hz);
1.64(1H，ddd，J＝13.7，6.8 & 5.4Hz);
2.74(1H，dt，J＝13.7 & 8.8Hz);
3.07(1H，dd，J＝12.2 & 3.4Hz);
3.17(1H，dd，J＝12.2 & 5.4Hz);
3.34-3.47(2H，m);
3.54-3.90(9H，m);
4.13(1H，dd，J＝8.8 & 6.8Hz);
4.19-4.13(2H，m).
核磁共振谱(13C，D2O，外标四甲基硅烷)δ ppm16.0，20.2，35.5，41.3，42.6，42.8，43.5，44.2，44.7，53.9，56.0，57.4，58.4，65.2，132.0，140.9，156.6，167.8，172.5，176.4.
实施例13(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
13(1)，(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将1600mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)溶于16ml无水乙腈中，在冰冷却下，向所得溶液中滴加1120mg(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例2所述制备)的11ml无水乙腈和430μl二异丙基乙胺溶液。将所得混合物在同样温度下搅拌过夜，然后减压蒸发浓缩。所得残余物用乙酸乙酯稀释，混合物依次用碳酸氢钠水溶液、水、氯化钠水溶液洗涤。乙酯乙酯层用无水硫酸钠脱水，然后减压蒸发浓缩。所得残余物进行反相胶柱色谱纯化(Cosmosil 75 C18-prep，由NacalaiTesque制造，300ml)，用体积比为1∶1的乙腈和水的混合物洗脱，收集含有所需化合物的组分，并减压蒸发浓缩，得到1520mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(Kr)，νmaxcm-11771，1708，1648，1606，1544，1521，1448，1347。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δ ppm1.10-1.20(6H，m);
1.58-1.69(1H，m);
2.24(3H，s);
2.60-2.80(2H，m);
2.95-3.02(1H，m);
3.20-3.88(12H，m);
3.90-4.05(1H，m);
4.21(1H，dd，J＝9.3 & 2.4Hz);
5.05(1H，d，J＝5.4Hz);
5.13(2H，s);
5.29(2H，d，J＝13.7Hz);
5.45(2H，d，J＝13.7Hz);
7.59(2H，d，J＝8.8Hz);
7.73(2H，d，J＝8.8Hz);
7.90-8.20(2H，br.);
8.21(2H，d，J＝8.8Hz);
8.23(2H，d，J＝8.8Hz).
13(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将1500mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(1)所制备]溶于75ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中。向所得溶液中加入2400mg10% W/W钯/碳催化剂。将混合物在氢气氛下于28℃氢化1小时。氢化结束时，过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗涤。然后减压蒸发浓缩滤液至20ml。所得溶液进行反相硅胶柱色谱纯化(Cosmosil75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，100ml)，依次用比例为0∶100，2∶98，4∶96和6∶94的乙腈和水的混合物洗脱，收集含有所需化合物的组分，减压蒸发浓缩至3ml，冷却沉淀出针状无色晶体。滤出晶体并干燥得到435mg晶体标题化合物，熔点218-220℃(分解)。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1
1755，1652，1606，1449，1386，1246。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δ ppm1.20(3H，d，J＝6.8Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.66(1H，dd，J＝13.7，8.8 & 5.4Hz);
2.28(3H，s);
2.74-2.87(2H，m);
3.09(1H，dd，J＝10.8 & 1.5Hz);
3.30-3.90(12H，m);
4.16-4.31(2H，m).
核磁共振谱(13C，D2O，外标四甲基硅烷)δ ppm15.7，19.9，34.9，39.1，39.3，40.9，42.4，43.3，43.9，44.5，55.7，58.0，62.2，64.9，65.0，131.2，141.6，156.3，167.5，171.1，175.9.
实施例14(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4s)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例3所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11754，1608，1580，1456，1387，1262。
核磁共振谱(1H，270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δ ppm1.21(3H，d，J＝7.2Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.46-1.54(1H，m);
1.84-1.96(2H，m);
2.70-2.80(1H，m);
3.08(1H，dd，J＝12.4 & 3.3Hz);
3.14(1H，dd，J＝12.4 & 5.4Hz);
3.37-3.45(2H，m);
3.52-3.95(9H，m);
4.04-4.14(1H，m);
4.20-4.29(2H，m).
实施例15(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例4所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所作的有关比例，得到标题化合物紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11755，1650，1607，1455，1385，1258核磁共振谱(1H，270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δ ppm1.20(3H，d，J＝7.2Hz);
1.30(3H，d，J＝6.3Hz);
1.60(1H，dd，J＝13.5，9.0 & 5.5Hz);
1.80-1.95(2H，m);
2.24 & 2.25(总3H，两个单峰);
2.74-2.87(2H，m);
3.09(1H，d，J＝9.0Hz);
3.33-3.95(12H，m);
4.19(1H，dd，J＝9.0 & 2.4Hz);
4.22-4.28(1H，m).
实施例16(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-胍基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷(如制备例5所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例17(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-胍基哌啶-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷(如制备例6所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298
实施例18(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(-4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例7所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例19(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例8所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298实施例20(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-胍基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基胍基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例9所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例21(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-胍基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基胍基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例10所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298实施例22(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-胍基乙基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[2-(4-硝基苄氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷(如制备例11所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例23(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-胍基乙基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[2-(4-硝基苄氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷(如制备例12所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298
实施例24(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-(甲基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(甲基-4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备例13所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例25(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[4-(甲基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(甲基-4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例14所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298实施例26(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述的制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例15所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例27(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(如制备例16所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298实施例28(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-4-脒基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酸(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-4-(4-硝基苄氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例17所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299
实施例29(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3R)-4-脒基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-4-(4-硝基苄氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷(如制备例18所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm298实施例30(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[1-脒基哌啶-4-基氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌啶-4-基氨基甲酰基]吡咯烷(如制备例19所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例31(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-1-脒基吡咯烷-4-基氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基脒基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基]吡咯烷(如制备例20所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例32(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[1-脒基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例13所述的方法，只是使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备例32所述制备)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[1-(4-硝基苄氧羰基脒基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]吡咯烷(如制备例21所述制备)作为起始原料，用类似于该实施例中所用的有关比例，得到标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299实施例33(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
33(1) (1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在冰冷却下，将167μl二苯基磷酰氯和140μl二异丙乙胺同时加到278mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的4ml无水乙腈溶液中。所得混合物在同样温度下搅拌1小时，搅拌结束时，在冰冷却下向混合物中同时滴加入430mg(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备例22所述制备)的4ml无水乙腈溶液和134μl二异丙基乙胺。所得混合物在同样温度下搅拌2小时，然后在冰冷却下放置过液。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，并减压蒸发浓缩。所得残余物进行硅胶柱色谱纯化，用体积比为98∶2的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，合并所得的组分，减压蒸发浓缩，得到224mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11772，1713，1659，1608，1522，1453，1403，1347。
磁核共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δ ppm1.06-1.27(6H，m);
1.66-1.89(1H，m);
2.64-2.85(1H，m);
3.08-3.37(2H，m);
3.41-4.59(11H，m);
5.07-5.52(6H，m);
7.51-7.78(6H，m);
8.23(6H，d，J＝8.79Hz).
33(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐将216mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(1)中所制备]溶于10ml体积比为3∶2的四氢呋喃和水的混合物中，向所得溶液中加入250mg 10% W/W钯/碳催化剂和239μl1N盐酸水溶液，然后将混合物在氢气氛下于室温氢化1.5小时。此后，过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗涤，减压蒸发浓缩水相，所得残余物进行柱色谱纯化(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，18ml)，用水洗脱得到组分，减压蒸发浓缩含有标题化合物的组分，冷冻干燥，得到46mg粉状标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11756，1661，1596，1486，1462，1391，1287，1180。
核磁共振谐(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷丙酸钠)δ ppm1.21(3H，d，J＝7.32Hz);
1.29(3H，d，J＝6.35Hz);
1.95-2.12(1H，m);
2.90-3.05(1H，m);
3.29-3.51(3H，m);
3.72-3.83(1H，m);
3.97-4.10(1H，m);
4.13-4.86(8H，m).
实施例34(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
34(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环-1-基羰基｝-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸4-硝基苄酯在冰冷下，将0.35ml二苯基磷酰氯和0.29ml二异丙基乙胺同时加到0.55g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈溶液中。所得混合物在同样温度下搅拌50分钟。搅拌结束时，在冰冷却下，向混合物中同时滴加入0.82g(2S，4S)-4-硫基-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备例23所述制备)的10ml无水乙腈溶液和0.24ml二异丙基乙胺。所得混合物在同样温度下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。此后，将反应混合物减压蒸发浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水、氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。所得残余物进行硅胶柱色谱纯化(硅胶60 9385，由Merck制造，200ml)，用体积比为95∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱得到组分，从而得到0.77g标题化合物，为无定形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11773，1709，1607，1549，1522，1448，1346，1225。
核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm1.27 & 1.28(总3H，两个双重峰，J＝7.33Hz);
1.36(3H，d，J＝6.35Hz);
1.47-2.28(3H，m);
2.19 & 2.22(总3H，两个双重峰);
2.50-2.83(1H，m);
3.26-3.52(3H，m);
3.59-3.78(1H，m);
3.70-4.84(9H，m);
5.06-5.51(6H，m);
7.48-7.66(6H，m);
8.19-8.23(6H，m).
34(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将0.77g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(1)所制备]溶于15ml体积比为2∶1的四氢呋喃和水的混合物，向所得溶液中加入0.77g 10% W/W钯/碳催化剂，然后在氢气氛下于室温氢化混合物2小时。此后，过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗涤，减压蒸发浓缩水层，所得残余物用反相柱色谱纯化(Cosmosil 75 C18-prep，由Nacalai Tesque制造，100ml)。用体积比为4%的乙腈水溶液洗脱得到含标题化合物的组分，减压蒸发浓缩，冷冻干燥，得到0.13g粉状标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm300红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11755，1633，1591，1463，1389，1286，1262。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝6.84Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.64-1.74(1H，m);
2.25-2.35(3H，m);
2.58-2.70(1H，m);
2.98-3.04(1H，m);
3.20(1H，ddd，J＝12.21，5.86 & 2.44Hz);
3.34-3.45(1H，m);
3.44(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.73-3.88(2H，m);
4.03-4.10(1H，m);
4.19-4.37(3H，m);
4.41-4.90(3H，m).
实施例35(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚胺甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3羧酸
重复类似于实施例34所述的方法，只是使用0.12g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和0.17g(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝苄氧羰基)吡咯烷(如制备例24所述制备)，得到19mg粉状标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm301
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11754，1645，1592，1463，1388，1319，1289，1262。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.22Hz);
1.30(3H，d，J＝6.33Hz);
1.66-1.76(1H，m);
2.61-2.75(1H，m);
3.01-3.13(1H，m);
3.20-3.30(1H，m);
3.35-3.48(2H，m);
3.76-3.98(2H，m);
4.04-4.13(1H，m);
4.20-4.56(4H，m);
4.61-4.88(2H，m);
7.87 & 7.88(1H，两个单峰).
实施例36(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
36(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将0.42g(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基-羰基]-吡咯烷(按制备25所述制备)的10ml无水乙腈溶液和0.18ml二异丙基乙胺同时滴加到冰冷却的0.70g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(按制备32所述制备)的14ml无水乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下放置2天。2天后，减压蒸发浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释并依次用水和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。所形成的残渣经硅胶柱色谱(硅胶60 9385，Merck制备，100ml)纯化，从乙腈和甲醇混合液(95∶5体积比)洗脱所得部分得到0.25g标题化合物，为非晶形粉末形式。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11771，1723，1641，1608，1522，1455，1347。
核磁共振光谱(270MHz，CDCL3+D2O)δppm1.27 & 1.28(共3H，两个二重峰，J＝7.33 & 6.84Hz);
1.36(3H，d，J＝5.86Hz);
1.85-2.04(1H，m);
2.33 & 2.37(3H，两个单峰);
2.67-2.80(2H，m);
3.03-3.39(4H，m);
3.65-3.73(1H，m);
3.90-3.95(1H，m);
4.10-4.83(6H，m);
5.09-5.52(4H，m);
7.47-7.67(4H，m);
8.15-8.26(4H，m).
36(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将0.25g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上述步骤(1)所制]溶在5.5ml体积比为6∶5的四氢呋喃和水的混合液中。向所形成的溶液内加入0.25g 10%W/W披钯碳催化剂。混合物然后在室温及氢气氛中氢化90分钟。反应结束后滤掉催化剂，滤液用乙醚洗涤。将含水层然后减压蒸发浓缩。所得残渣经反相柱色谱(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生产，25ml)纯化。收集用5%体积比含水乙腈洗脱的部分。减压蒸浓缩含有标题化合物部分并冷冻干燥，得到0.05g标化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm301外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11755，1641，1598，1462，1386，1284，1255。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)1.21(3H，d，J＝7.33Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.75-1.85(1H，m);
2.46 & 2.47(共3H，两个单峰);
2.79-2.89(1H，m);
2.97-3.07(1H，m);
3.22-3.53(4H，m);
3.90-4.06(2H，m);
4.13-4.29(4H，m);
4.35-4.44(1H，m);
4.54-4.84(1H，m).
实施例37(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
37(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝-吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将435mg(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷(按制备26所述制备)的4ml无水乙腈溶液和174ul二异丙基乙胺同时滴加到冰冷却的595mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(按制备32所述制备)的10ml无水乙腈溶液，使所形成的混合物在同样温度下反应20分钟。然后室温放置3小时，随后在冷冻箱中过夜。冷冻完毕，反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和氯化钠水溶液洗涤。然后将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。所得到的残渣经硅胶柱色谱纯化，收集用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的混合液(体积比2∶2∶1)洗脱部分，合并并减压蒸发浓缩，得到464mg标题化合物粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11771，1690，1607，1549，1521，1455，1378，1346。
核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6+D2O)，δppm1.16(6H，d，J＝6.83Hz);
1.59-1.74(1H，m);
2.11(3H，s);
2.29(3H，宽单峰);
2.54-3.19(3H，m);
3.27(1H，dd，J＝6.35 & 2.44Hz);
3.32-4.27(8H，m);
4.42-4.60(2H，m);
5.11-5.49(4H，m);
7.60 & 7.61(共2H，两个二重峰，J＝8.79Hz);
7.70 & 7.72(共2H，两个二重峰，J＝8.79Hz);
8.16-8.28(4H，m).
37(2) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将453mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨代乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上步骤(1)所述制备]溶于21ml2∶1体积比的四氢呋喃和水的混合液中，向所形成的溶液内加入500mg 10% W/W披钯碳催化剂。混合物然后在氢气氛中于室温氢化1.5小时。然后滤掉催化剂，并将滤液用乙醚洗涤。将水层减压蒸发浓缩。残余物经反相柱色谱(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生产，40ml)纯化。收集用8%体积比的含水乙腈洗脱部分，减压蒸发浓缩含有标题化合物的部分并冷冻干燥，得到166mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm301
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11757，1633，1592，1462，1386，1335，1284，1256。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝6.83Hz);
1.30(3H，d，J＝6.35Hz);
1.64-1.78(1H，m);
2.27(3H，m);
2.29(3H，m);
2.63-2.85(2H，m);
3.01-3.21(2H，m);
3.27-3.46(2H，m);
3.75-3.88(1H，m);
4.00-4.10(1H，m);
4.15-4.96(6H，m).
实施例38(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复类似于实施例37中所述的方法，但使用0.35g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备32所述制备)和0.22g(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-｛3-[N-(4-硝基苄氧羰基)-N-亚氨甲基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷(如制备27所述制备)，得到17mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm302实施例39(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)-吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
39(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-酸酸4-硝基苄酯将486mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于5ml无水乙腈中，在冰冷却下向所得溶液中滴加入379mg二苯基磷酰氯和182mg二异丙基乙胺。混合物然后在同样温度下搅拌1小时。搅拌完毕，在冰冷却下向所形成的溶液中滴加入173mg二异丙基乙胺和690mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷羰基]-1-(4-硝基苄羰基)吡咯烷(如制备28所述制备)的4ml无水乙腈溶液，混合物在同样温度下搅拌6小时。然后减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中。所形成的溶液然后用水，碳酸氢钠水溶液，水，饱合氯化钠水溶液依次洗涤。水层用二氯甲烷提取，将有机层与二氯甲烷提取液合并并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂、残余物经硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(体积比5∶1)作洗脱剂，得到744mg标题化合物粉末。
红外吸光谱(KBr)，νmaxcm11772，1709，1655，1607，1522，1346，854，738。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲砜+D2O)δppm1.50-1.80(1H，m);
2.20-2.50(2H，m);
2.70-2.95(2H，m);
3.10-4.30(12H，m);
4.45-4.75(1H，m);
5.00-5.50(4H，m);
7.45-7.78(4H，m);
7.80-8.00(1H，m);
8.15-8.28(4H，m);
8.50-8.60(1H，m).
39(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)-吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐将528mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上步骤(1)所述制备]溶于6ml无水乙腈中，在冰冷却下向该溶液中加入121mg三氟甲磺酸甲酯，然后将混合物在同样温度下搅拌30分钟，将溶液蒸发后所得粉末状产物溶于7ml四氢呋喃和5ml水的混合液中，然后混合物在1g 10% W/W披钯碳催化剂存在下室温氢化1小时。反应完毕，滤掉催化剂并减压蒸去四氢呋喃。水层然后用乙醚洗涤并减压蒸发浓缩。然后将残余物经离子交换柱色谱(Dowex 1-X4，50至100mesh，Cl FORM，Dow chemical生产)纯化，水为洗脱剂。收集含有标题化合物的部分，减压蒸发浓缩至1.5ml.
浓缩的水溶液施加至柱内(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai生产)并用水洗脱。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冷冻干燥，得到85mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.7。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-13394，1758，1655，1586，1460，1373。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.18-1.23(3H，m)，1.27-1.30(3H，m);
1.95-2.11(1H，m);
2.40-2.80(2H，m);
2.95-3.20(1H，m);
3.30-3.40(1H，m);
3.40-3.54(2H，m);
3.70-3.85(2H，m);
3.85-4.05(3H，m);
4.05-4.15(3H，m);
4.15-4.30(2H，m);
4.70-4.85(2H，m);
5.45-5.60(1H，m);
8.84 & 8.87(共1H，两个单峰)。
实施例40(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐
40(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将886mg(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备32所述制备)溶在10ml无水乙腈内，在冰冷却下，向该溶液中同时滴加入0.26ml二异丙基乙胺和溶在5ml乙腈中的873mg(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备29所述制备)。混合物然后在同样温度下搅拌3小时。搅拌完毕，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释。所形成的混合物依次用水、碳酸氢钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，利用梯度洗脱方法，用乙酸乙酯和甲醇的6∶1至4∶1体积比的混合物洗脱，得到661mg标题化合物粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-13402，1709，1665，1608，854，738。
核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm1.10-1.30(6H，m);
1.75-1.90(1H，m);
2.70-2.85(1H，m);
3.55-3.65(1H，m);
3.20-5.10(12H，m);
5.15-5.55(5H，m);
7.55-7.80(4H，m);
7.95-8.10(1H，m);
8.20-8.30(4H，m);
8.55-8.75(1H，m)。
40(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑鎓基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐盐酸盐将660mg(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上步骤(1)所述制备]溶在7ml无水乙腈中，在冰冷却下向所形成的溶液中加入154mg三氟甲磺酸甲酯。混合物在相同温度下搅拌30分钟。搅拌完毕，将减压蒸发溶剂后所得粉末状产物溶于14ml四氢呋喃和14ml水的混合液中，混合物在1.6g 10% W/W披钯碳催化剂存在于氢气氛中室温氢化1小时。滤去催化剂并减压蒸去四氢呋喃，然后水层用乙醚洗涤。然后将水层减压蒸发浓缩，随后通过离子交换柱色谱(Dowex 1-X4，50至100mesh，C1 FORM，Dow chemical生产)，水作洗脱剂。收集含有标题化合物部分并减压蒸发浓缩。
所得水溶液施加到柱(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai生产)内。用水洗脱。合并含有标题化合物的部分，减压蒸发浓缩并冷冻干燥，得到139mg标题化合物，为无色粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1;
3390，1759，1664，1586，1455，1369。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝5.99Hz);
1.29(3H，d，J＝6.29Hz);
1.80-2.20(2H，m);
2.90-3.10(1H，m);
3.30-3.40(1H，m);
3.40-3.50(1H，m);
3.75-3.80(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
3.90-5.20(8H，m);
5.45-5.65(1H，m);
5.70-5.80(1H，m);
8.96 & 8.97(共1H，两个单峰)。
实施例41(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-(3-三甲基铵基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
41(1) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将溶在20ml无水乙腈中的0.98g(2S，4S)-2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备30所述制备)溶液和0.418ml二异丙基乙胺在冰冷却下同时滴加到含1.43g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(如制备32所述制备)的25ml无水乙腈溶液中。混合物在相同温度下搅拌2小时，然后放置冷冻箱中过夜。反应混合物然后减压蒸发浓缩，所形成的残余物用乙酸乙酯稀释;混合物先用水洗涤然后用氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，收集用乙酸乙酯和甲醇的混合物(体积比75∶25)洗脱部分，合并、减压蒸发浓缩，得到1.16g标题化合物粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11774，1712，1663，1607，1522，1456，1404，1346。
核磁共振谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.26(3H，d，J＝7.11Hz);
1.36(3H，d，J＝6.13Hz);
2.00-2.18(1H，m);
2.10，2.14，2.25 & 2.28(共6H，四个单峰);
2.51-2.73(1H，m);
2.86-4.56(13H，m);
5.08-5.54(4H，m);
7.50(2H，d，J＝8.57Hz);
7.65(2H，d，J＝8.57Hz);
8.23(4H，d，J＝8.57Hz).
41(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-(3-三甲基铵基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐将1.00g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[如上步骤(1)所述制备]溶于12ml无水乙腈中，在冰冷却下向所形成的溶液中加入243mg三氟甲磺酸甲酯。然后混合物在同样温度下搅拌1小时。搅拌完毕，减压蒸去溶剂，产生的粉状产物溶于20ml四氢呋喃和20ml水的混合液中，混合物然后在1.00g 10% W/W披钯碳催化剂存在下于氢气氛中室温氢化2小时。然后滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤。减压蒸发浓缩所形成的水相。残余物通过离子交换柱色谱(Dowex 1-X4，50至100mesh，Cl-型，Dow，chemical生产)，水作为洗脱剂。将含有标题化合物部分减压浓缩，再进行反相柱色谱(Cosmosil 75 C18-prep，Nacalai Tesque生产)，水洗脱。减压蒸发浓缩含有标题化合物部分并冷冻干燥，得到265mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11758，1665，1594，1482，1373，1285，1255，1145。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙基酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.17Hz);
1.28(3H，d，J＝6.29);
1.98-2.09(1H，m);
2.93-3.05(1H，m);
3.21 & 3.22(共9H，两个单峰);
3.32-3.50(3H，m);
3.78(1H，dd，J＝12，26 & 6.60Hz);
4.01-4.12(1H，m);
4.20-4.29(2H，m);
4.43-4.85(6H，m).
实施例42(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
42(1) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基苄酯将溶在25ml无水乙腈内的3.10g(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(如制备31所述制备)溶液和1.25ml二异丙基乙胺在冰冷却下同时滴加到4.27g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(按制备32所述制备)的55ml无水乙腈溶液内。所形成的混合物在同样温度下放置1小时然后在冷冻箱中放置过夜。随后将反应混合物减压蒸发浓缩，所得到的残余物用乙酸乙酯稀释。这样得到的混合物用水和氯化钠水溶液依次洗涤。形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。残余物施加到硅胶色谱柱内，收集用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇混合液(体积比7∶7∶6)洗脱部分，合并，减压蒸发浓缩，得到2.94g标题化合物粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11772，1708，1667，1607，1522，1449，1403，1346，1209。
核磁共振谱(270Mz，CDCl3+D2O)δppm1.27(3H，d，J＝7.19Hz);
1.36(3H，d，J＝6.14Hz);
2.15-5.55(19H，m);
7.10-8.28(11H，m).
42(2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-｛(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸将0.25g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按上述步骤(1)所述制备]溶于7.5ml四氢呋喃和7.5ml水的混合液内，向所形成的溶液内加入0.25g 10% W/W披钯碳催化剂，然后混合物在氢气氛中室温氢化1.5小时。氢化完毕，滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤。所得到的水层然后减压蒸发浓缩，残余物通过反相柱色谱(Cosmosil 75 C18-prep，30g，Nacalai Tesque生产)。收集用7%体积比含水乙腈洗脱部分，将含有标题化合物部分减压浓缩并冷冻干燥。得到70mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297红外吸收光谱(KBR)，νmaxcm-11757，1660，1598，1466，1383，1285，1255，1181，1149。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.12Hz);
1.30(3H，d，J＝6.27Hz);
1.90-2.02(1H，m);
2.84-2.95(1H，m);
3.29-3.50(3H，m);
3.56-3.65(1H，m);
3.91-4.03(1H，m);
4.20-4.43(4H，m);
4.50-5.45(4H，m);
7.22 & 7.23(共1H，两个单峰);
7.54(1H，s);
8.12(1H，s).
实施例43(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
将1，72g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳化青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例42(1)所述制备]溶在18ml无水乙腈中，在冰冷却下向所形成的溶液内加入0.28ml三氟甲磺酸甲酯。混合物在相同温度下搅拌1小时。搅拌完毕，将溶剂减压蒸馏移去，如此所得粉状产物溶于30ml四氢呋喃和30ml水的混合液中。然后将混合物在2.10g10%W/W披钯碳催化剂存在下于氢气氛中室温氢化2小时。反应混合物然后按与实施例40(2)所述的相同方法处理，纯化及冷冻干燥，得到383mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11759，1664，1597，1561，1466，1373，1284，1184，1147。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氟代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.21Hz);
1.29(3H，d，J＝6.38Hz);
2.00-2.14(1H，m);
2.93-3.05(1H，m);
3.30-3.51(3H，m);
3.73-3.82(1H，m);
3.92(3H，s);
4.01-4.10(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.38-4.47(1H，m);
4.55-4.96(4H，m);
5.45-5.55(1H，m);
7.55(1H，s);
7.80(1H，s);
9.00，9.02，(1H，两个单峰);
实施例44(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[3-(2-氟乙基)-1-咪唑鎓基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
将0.87g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)]-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例42(1)所述制备]溶于10ml无水乙腈内，向所形成的溶液内加入0.63ml 1-溴-2-氟乙烷，0.84g碘化钠和80ml碳酸钠溶液，然后将混合物加热回流14小时。回流完毕，滤去不溶物，滤液减压蒸发浓缩。所得到的残余物依次用二氯甲烷和乙醚重复倾析洗涤。然后减压蒸发浓缩至干，得到0.494g粉末。将所有这种化合物溶于12.5ml四氢呋喃和12.5ml水的混合液中。然后向溶液内加入0.48g 10%W/W披钯碳催化剂，混合物随后室温氢化1小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例40(2)所述的相同方法处理，纯化及冷冻干燥，得到42mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297.
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11759，1664，1597，1563，1467，1374，1284，1222，1183。
核磁共振谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝6.97Hz);
1.28(3H，d，J＝6.28Hz);
2.02-2.14(1H，m);
2.93-3.07(1H，m);
3.31-3.51(3H，m);
3.74-3.83(1H，m);
4.02-4.10(1H，m);
4.20-4.30(2H，m);
4.41-4.49(1H，m);
4.54-4.98(9H，m);
5.48-5.59(1H，m);
7.68(1H，s);
7.88(1H，s);
9.15 & 9.17(1H，两个单重峰)。
实施例45(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将0.75g[1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例41(1)所述制备]溶于21ml四氢呋喃和14ml水的混合液中，并向所形成的溶液中加入0.75g10%W/W披钯碳催化剂，然后混合物在氢气氛中室温氢化1.5小时。氢化完毕，滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤。所得到的水溶液然后减压蒸发浓缩，随后残余物通过反相柱色谱(Cosmosil 75C18-Prep.25g，Nacalai Tesque生产)，收集用7%体积比含水乙腈洗脱部分，将含有标题化合物的部分减压蒸发浓缩并冷冻干燥，得到171mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm299。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11757，1653，1599，1462，1385，1284，1259，1150。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.22Hz);
1.30(3H，d，J＝6.40Hz);
1.83-1.92(1H，m);
2.41(3H，s);
2.45(3H，s);
2.78-2.89(1H，m);
3.26(1H，dd，J＝12.14 & 4.90Hz);
3.34-3.73(4H，m);
3.89-4.06(2H，m);
4.19-4.33(5H，m);
4.43-4.54(1H，m).
实施例46(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[N-(氨基甲酰基甲基)-N，N-二甲基铵基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
将0.60g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例41(1)所述制备]溶于8ml无水乙腈内，向所形成的溶液中加入0.74g 2-碘代乙酰胺，然后混合物在70℃搅拌2小时。搅拌完毕，减压蒸去溶剂，所产生的残余物依次用二氯甲烷和乙醚重生物量倾析洗涤，然后减压蒸发浓缩至干，得到0.90g粉末。将全部该化全物溶于24ml四氢呋喃和16ml水的混合液中，向该溶液内加入0.95g 10% w/w披钯碳催化剂，然后将混合物在氢气氛中室温氢化1.5小时。
反应混合物然后按与实施例40(2)所述的相同方法处理，纯化及冷冻干燥，得到156mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxnm-11767，1701，1607，1521，1445，1404，1346，1170。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.18Hz);
1.29(3H，d，J＝6.37Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.38 & 3.40(共6H，两个单峰);
3.30-3.50(3H，m);
3.74-3.80(1H，m);
4.01-4.10(1H，m);
4.15-4.30(4H，m);
4.43-4.88(5H，m);
4.94-5.03(1H，m)。
实施例47(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[(2-氟乙基)二甲基铵基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
将715mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例41(1)所述制备]溶于7ml无水乙腈，向所形成溶液中加入1.22g 1-溴-2-氟乙烷，721mg碘化钠和67mg碳酸钠，然后将混合物加热回流23小时。回流完毕，滤去不溶物并将滤液减压蒸发浓缩。所形成的残余物依次用二氯甲烷和乙醚重复倾析洗涤，混合物减压蒸发至干，得到400mg粉末。将全部该化合物溶于8ml四氢呋喃和8ml水的混合液中，向溶液内加入0.40g 10% w/w披钯碳催化剂，然后混合物在氢气氛中室温氢化1.5小时。反应混合物然后按与实施例40(2)所述的相同方法处理，纯化及冷冻干燥，得到39mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296.
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1
1759，1668，1598，1476，1374，1285，1226，1180。
核磁共振谱(270MHz，D2O)，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.18Hz);
1.28(3H，d，J＝6.26Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.27 & 3.29(共6H，两个单峰);
3.33-3.51(3H，m);
3.75-3.92(3H，m);
4.02-4.11(1H，m);
4.20-4.28(2H，m);
4.43-4.85(6H，m);
4.90-5.06(2H，m).
实施例48(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-｛3-[(2-羟乙基)二甲基铵基]氮杂环丁烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐 盐酸盐
将0.65g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基苄酯]按实施例41(1)所述制备]溶于7ml无水乙腈内，向所形成的溶液内加入1.05g 2-碘代乙醇。混合物然后加热回流5小时。回流完毕减压蒸去溶剂，残余物依次用二氯甲烷和乙醚重复倾析洗涤。然后将混合物减压蒸发至干，得到0.84g粉末。将全部该化合物溶于21ml四氢呋喃和14ml水的混合液内，向溶液中加入0.90g 10% w/w披钯碳催化剂，随后混合物在氢气氛中室温氢化1.5小时。反应混合物然后按与实施例40(2)中所述的相同方法处理，纯化及冻干，得到55mg标题化合物，为无色粉末。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm297。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11758，1665，1595，1477，1374，1261，1227，1149。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.21(3H，d，J＝7.20Hz)1.28(3H，d，J＝6.36Hz);
1.98-2.10(1H，m);
2.93-3.04(1H，m);
3.25 & 3.26(共6H，两个单峰);
3.31-3.60(5H，m);
3.77(1H，dd，J＝12.23 & 6.63Hz);
4.00-4.10(3H，m);
4.21-4.29(2H，m);
4.42-4.86(6H，m).
实施例49(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将3630mg(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫｝-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按实施例33(1)所述制备]溶于190ml四氢呋喃和水的混合液中(体积比3∶2)，向所形成的溶液内加入5500mg 10% w/w披钯碳催化剂。混合物然后在氢气氛中于30℃氢化1.5小时。氢化完毕，滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤，减压蒸发浓缩所得到的水溶液至10ml，该溶液通过反相硅胶柱色谱(Cosmosil 75C18-Prep，250ml，Nacalai Tesque生产)，用体积比为0∶100，2∶98，4∶96，6∶94的乙腈和水混合液依次洗脱。收集含有标题化合物的部分，减压蒸发浓缩并冷冻干燥，得到901mg标题化合物粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm
298.5。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11755，1642，1594，1464，1387。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.2Hz);
1.29(3H，d，J＝5.3Hz);
1.75-1.85(1H，m);
2.70-2.83(1H，m);
3.14-3.21(1H，m);
3.35-3.47(3H，m);
3.82-3.92(1H，m);
3.96-4.03(1H，m);
4.05-4.18(2H，m);
4.19-4.28(3H，m);
4.34-4.43(1H，m);
4.56-4.65(1H，m).
实施例50(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸 盐酸盐
将0.40g(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-亚氨代乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸[按实施例34所述制备]溶于20ml冷水中。向所形成的溶液内加入0.88ml 1N盐酸，混合物冷冻干燥，得到400mg标题化合物，为无色粉末。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm296。
约外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11760，1664，1630，1585，1463，1378，1286，1148。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.01(3H，d，J＝7.17Hz);
1.09(3H，d，J＝6.37Hz);
1.76-1.86(1H，m);j2.07(3H，s);
2.70-2.82(1H，m);
3.10-3.30(3H，m);
3.55(1H，dd，J＝12.9 & 6.54Hz);
3.78-3.96(2H，m);
4.00-4.17(3H，m);
4.26-4.67(4H，m).
实施例51(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例33(1)所述方法，随后按类似于实施例49所述方法，但使用0.80g(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按制备32所述制备]和0.95g(2S，4S)-4-巯基-2-[1-(4-硝基苄氧羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(按制备33所述制备)，得到86mg标题化合物。
紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm301。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11754，1590，1450，1389，1287，1264。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.22(3H，d，J＝7.25Hz);
1.30(3H，d，J＝6.36Hz);
1.83-1.93(1H，m);
2.72-2.82(1H，m);
2.88(1H，dd，J＝11.64 & 5.19Hz);
3.34-3.48(3H，m);
3.65-3.82(4H，m);
4.04(1H，t，J＝11.67Hz);
4.19-4.29(2H，m);
4.34(1H，dd，J＝9.02 & 5.98Hz);
4.40-4.48(1H，m).
制备1(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)-哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐1(a) 1-脒基-4-叔丁氧羰基哌嗪半硫酸盐将2.50g 1-脒基哌嗪半硫酸盐溶于60ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水的混合液中，向所形成的溶液中加入3.40g碳酸氢二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)的10ml四氢呋喃溶液，然后混合物室温搅拌2.5小时。搅拌完毕，通过减压蒸馏从反应混合物内除去四氢呋喃，滤去不溶物，减压蒸发滤液。所得到的残余物用乙醇提取两次(每次50ml乙醇)以及用甲醇提取两次(每次50ml甲醇)。将提取物蒸发至干，得到2.48g标题化合物，熔点278℃(分解)。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm1.47(9H，s);
3.49-3.64(8H，m).
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11696，1656，1616，1416，1169，1121。
1(b)4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪将2.22g1-脒基-4-叔丁氧羰基哌嗪半硫酸盐[按上步骤(a)所述制备]溶于90ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水的混合液中，在搅拌和冰冷却下，向所得溶液中同时加入1.89g 4-硝基苄氧基碳酰氯的16ml四氢呋喃溶液和16ml 1N氢氧化钠水溶液。所形成的混合物在同样条件下搅拌30分钟，然后通过减压蒸馏从反应混合物中移去有机溶剂。残余的水溶液用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。混合物然后减压蒸发浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱，用4∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱。减压蒸发浓缩含有所需化合物部分，得到2.32g标题化合物，为非晶形粉末。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s);
3.45-3.61(8H，m);
5.21(2H，s);
6.90-7.20(2H，br);
7.56(2H，d，J＝8.6Hz);
8.20(2H，d，J＝8.6Hz).
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11698，1652，1601，1547，1523，1279。
1(c)1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪将750mg 4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪[按上步骤(b)所述制备]溶于10ml三氟乙酸中，并将所形成的溶液室温搅拌30分钟。搅拌完毕，减压蒸发浓缩反应混合物，所得残余物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，向其内加入碳酸氢钠水溶液，使得混合物碱化。分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯层及全部乙酸乙酯提取液并减压蒸发浓缩，得到530mg标题化合物粉末。
核磁共振光谱(270MHz，D2O，内标四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠)δppm3.27(4H，t，J＝5.3Hz);
3.80(4H，t，J＝5.3Hz);
5.25(2H，s);
7.61(2H，d，J＝8.6Hz);
8.27(2H，d，J＝8.6Hz).
1(d) (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将740mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧基)吡咯烷-2-羧酸溶于7.4ml无水乙腈内，并向所形成的溶液中加入330mg N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在室温搅拌30分钟。随后将溶在10ml乙腈内的525mg 1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪[按上步骤(c)所述制备]溶液加到所形成的混合物内，混合物在同样条件下过夜。反应混合物随后用乙酸乙酯稀释，然后依次用碳酸氢钠水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸发浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，先用乙酸乙酯然后用4∶1体积比为乙酸乙酯和乙腈的混合液依次洗脱，减压蒸发浓缩含有所要化合物部分，得到890mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11709，1652，1608，1520，1439，1346。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.72-1.89(1H，m);
2.39-2.52(1H，m);
3.03-3.18(1H，m);
3.30-4.10(15H，m);
4.51-4.62(1H，m);
4.98-5.32(4H，m);
6.85(2H，d，J＝8.8Hz);
7.23(2H，d，J＝8.8Hz);
7.40-7.58(4H，m);
8.15-8.25(4H，m).
1(e)(2S，4S)-4-巯基-2-[-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐将880mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上步骤(d)所述制备]溶于4.4ml三氟乙酸和0.88ml苯甲醚混合液中，然后在搅拌和冰冷却下向该溶液中滴加入160μl三氟甲磺酸。所形成的混合物室温搅拌3小时，然后减压蒸发浓缩，所得残余物用乙醚洗涤三次，将这样所形成的粉末干燥，得到918mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11761，1671，1618，1523，1443，1348，1285，1246，1225，1169。
核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm1.60-1.76(1H，m);
2.65-2.82(1H，m);
3.05-3.80(10H，m);
3.94 & 4.05(共1H 两个双二重峰，J＝9.8和6.8Hz);
4.74 & 4.83(共1H，两个三重峰，J＝7.8Hz);
5.05-5.25(2H，m);
5.40(2H，s);
7.53 & 7.63(共2H，两个二重峰，J＝8.8Hz);
7.72(2H，d，J＝8.8Hz);
8.21 & 8.23(共2H，两个二重峰，J＝8.8Hz);
8.28(2H，d，J＝8.8Hz).
制备2(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷2(a) 1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪双(三氟乙酸盐)将750mg 4-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪[按制备1(b)所述制备]溶于12ml三氟乙酸中，所得溶液室温搅拌30分钟，搅拌完毕，将反应混合物减压蒸发浓缩，向残余物中加入乙醚。如此形成的粉末用乙醚洗涤三次然后干燥，得到1010mg标题化合物，为无色粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11771，1698，1665，1623，1518，1353，1221，1197。
核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm3.21(4H，t，J＝5.4Hz);
3.73(4H，t，J＝5.4Hz);
5.31(2H，s);
7.68(2H，d，J＝8.8Hz);
8.26(2H，d，J＝8.8Hz).
2(b)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷将480mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸悬浮在20ml无水乙腈中，向该悬浮液内加入325mg N，N′-羰基二咪唑，然后将混合物在40℃搅拌1小时。随后用冰冷却反应混合物，并向混合物中加入980mg 1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪双(三氟乙酸盐)[按上述步骤(a)制备]和320μl二异丙基乙胺，然后室温搅拌过夜。随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用碳酸钠水溶液，水(4次)，氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用4∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱。减压蒸发浓缩含有所要化合物部分，得到860mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11648，1609，1542，1513，1440，1346，1303，1273，1239。
核磁共振光谱(270MH2，CDCl3+D2O)δppm1.78(1H，ddd，J＝13.7，9.3 & 5.4Hz);
2.33(3H，s);
2.48-2.60(2H，m);
3.03-3.24(3H，m);
3.70(2H，s);
3.80(3H，s);
3.45-4.15(8H，m);
5.21(2H，s);
6.84(2H，d，J＝8.8Hz);
7.20(2H，d，J＝8.8Hz);
7.56(2H，d，J＝8.8Hz);
8.20(2H，d，J＝8.8Hz).
2(c)(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷将1450mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷[按上述步骤(b)备]制溶于7.25ml三氟乙酸和1.45ml苯甲醚的混合物中，然后在搅拌和冰冷却下向所形成的溶液内滴加入562μl三氟甲磺酸。反应混合物在同样温度下搅拌60分钟然后室温搅拌30分钟，随后减压蒸发浓缩。所得残余物用乙醚洗涤三次，干燥如此形成的粉末，得到1940mg粉状标题化合物的双(三氟甲磺酸盐)。
核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)δppm1.81(1H，ddd，J＝13.2，9.3 & 8.8Hz);
2.82(3H，s);
2.98(1H，dt，J＝13.2 & 7.8Hz);
3.28-3.81(11H，m);
4.63(1H，t，J＝8.8Hz);
5.40(2H，s);
7.72(2H，d，J＝8.8Hz);
8.28(2H，d，J＝8.8Hz).
将所有这种盐溶于含水的乙酸乙酯中，并向所形成的溶液内加入碳酸氢钠水溶液使其碱化，分离乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸发浓缩，得到1.21g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-11648，1605，1544，1520，1440，1346，1304，1273，1232。
核磁共振谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.91(1H，ddd，J＝13.7，8.3 & 4.9Hz);
2.36(3H，s);
2.65-2.80(2H，m);
3.08(1H，dd，J＝10.2 & 2.9Hz);
3.24(1H，t，J＝8.3Hz);
3.32-3.44(1H，m);
3.46-4.00(8H，m);
5.21(2H，s);
7.56(2H，d，J＝8.8Hz);
8.19(2H，d，J＝8.8Hz).
制备3至21按与制备1和2所述的相同方法合成制备3至21的化合物。
制备3(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11708，1651，1605，1551，1520，1441，1346，1284。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.75-1.98(3H，m);
2.00-2.20(1H，m);
2.66-2.82(1H，m);
3.13-3.96(8H，m);
4.06-4.15(2H，m);
4.61(1H，t，J＝8.0Hz);
5.10-5.25(4H，m);
7.42-7.58(4H，m);
8.16-8.23(4H，m).
制备4(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基脒基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11641，1607，1552，1520，1486，1444，1347，1285。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.81-2.01(3H，m);
2.63-2.75(1H，m);
2.80-2.88(1H，m);
3.07-3.15(1H，m);
3.23-3.93(10H，m);
5.21(2H，s);
7.54-7.57(2H，m);
8.17-8.22(2H，m).
制备5(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]-吡咯烷制备6(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基胍基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷制备7(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]-吡咯烷制备8(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制备9(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基胍基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷制备10(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基胍基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷制备11(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[2-(4-硝基苄氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]-吡咯烷制备12(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[2-(4-硝基苄氧羰基胍基)乙基氨基甲酰基]吡咯烷制备13(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[4-(甲基-4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]-吡咯烷制备14(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(甲基-4-硝基苄氧羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制备15(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制备16(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷制备17(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-4-(4-硝基苄氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制备18(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-4-(4-硝基苄氧羰基脒基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷制备19(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[1-(4-硝基苄氧羰基脒基)哌啶-4-基氨基甲酰基]-吡咯烷制备20(2S，4S)-2-巯基-1-[1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基脒基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-吡咯烷制备21(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[1-(4-硝基苄氧羰基脒基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]吡咯烷制备22(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷22(a) (2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将2.05g (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于20ml无水乙腈中，向所形成的溶液中加入0.78g N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在40℃搅拌1小时。在冰冷却下然后向所形成的混合物内滴加入1.00g 3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和2.40ml二异丙基乙胺的10ml的甲醇溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1小时，搅拌完毕，将反应混合物过滤，减压蒸发浓缩滤液。所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水，氯化钠水溶液依次洗涤。乙酸乙酯层用无水流酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(硅胶60 9385，Merck生产，100g)纯化，从用63∶35体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱部分得到2.56g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11708，1660，1609，1513，1442，1404，1346，1248。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.88-2.04(1H，m);
2.38-3.20(4H，m);
3.25-3.34(1H，m);
3.67-4.62(6H，m);
3.72(2H，s);
3.78 & 3.79(共3H，两个单峰);
5.09-5.37(2H，m);
6.84(2H，d，J＝8.78Hz);
7.22(2H，d，J＝8.78Hz);
7.45(2H，d，J＝8.78Hz);
8.21(2H，d，J＝8.78Hz).
22(b) (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将0.81g(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上述步骤(a)制备]溶于20ml二氯甲烷中，在冰冷却下，向所形成的溶液中加入0.32g二异丙基乙胺和0.40g氯甲酸对硝基苄酯。所得混合物然后在相同温度下搅拌40分钟。随后反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水，氯化钠水溶液依次洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(硅胶60 9385，Merck生产，40g)纯化，从用99∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱部分得到0.64g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11725，1662，1608，1521，1440，1347，1250。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)
δppm1.94-2.04(1H，m);
2.31-2.48(1H，m);
3.04-3.12(1H，m);
3.26-3.34(1H，m);
3.72(2H，s);
3.79(3H，s);
3.81-3.99(1H，m);
4.08-4.87(6H，m);
5.09-5.72(5H，m);
6.82-6.87(2H，m);
7.23(2H，d，J＝8.30Hz);
7.45 & 7.50(共4H，两个二重峰，J＝8.79Hz);
8.22 & 8.23(共4H，两个二重峰，J＝8.79Hz).
22(c)(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将0.59g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上步骤(b)制备]悬浮在0.94ml苯甲醚中，在冰冷却下向悬浮液中滴加入3.32ml三氟乙酸和0.15ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同温度下搅拌1小时。随后向反应混合物中加入1，2-二氯乙烷中，减压蒸去溶剂。残余物依次用己烷，乙醚重复倾析洗涤。残余物用乙酸乙酯稀释并通过加入碳酸氢钠水溶液使其碱化。分离乙酸乙酯层并用水及氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩，得到0.44g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11707，1656，1521，1440，1405，1347，1257。
核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)δppm1.62-1.85(1H，m);
2.56-2.69(1H，m);
3.05-3.25(2H，m);
3.70-4.55(8H，m);
5.08-5.28(4H，m);
7.55-7.65(4H，m);
8.11-8.25(5H，m).
制备23(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷23(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将0.78g(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按制备22(a)所述制备]溶于15ml乙酸乙酯中，在冰冷却下向所形成的溶液中加入0.78ml氯化氢的4N乙酸乙酯溶液。向反应混合物中加入乙醚，滤出所产生的粉末并干燥，得到0.79g(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸盐将0.78g上述化合物悬浮在20ml无水乙腈中，向悬浮液中加入0.51g N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，然后混合物在50℃搅拌80分钟。搅拌完毕将反应混合物减压蒸发浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水，氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。所剩残余物通过硅胶柱色谱(硅胶60 9385，Merck生产，150ml)纯化，从用95∶5体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱所得部分得到0.99g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11707，1667，1608，1551，1520，1442，1346，1238。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.29-2.59(7H，m);
3.05-3.14(1H，m);
3.26-3.34(1H，m);
3.67-4.86(6H，m);
3.73(2H，s);
3.79(3H，s);
5.09-5.33(4H，m);
6.85(2H，d，J＝8.79Hz);
7.23(2H，d，J＝8.79Hz);
7.44-7.65(4H，m);
8.19-8.25(4H，m).
23(b)(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将0.99g (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基]吡咯烷[按上述步骤(a)制备]溶于1.49ml苯甲醚中，向该溶液中滴加10ml三氟乙酸和0.24ml三氟甲磺酸。所形成的混合物在相同温度下搅拌40分钟然后室温搅拌50分钟，随后向反应混合物中加入1，2-二氯乙烷。将混合物然后减压蒸发浓缩，所得残余物依次用己烷和乙醚重复倾析洗涤，混合物然后用乙酸乙酯稀释并通过加入碳酸氢钠水溶液使其碱化。乙酸乙酯层用水，氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩得到0.82g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11706，1664，1607，1551，1521，1442，1346，1228。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.73-2.65(4H，m);
2.23(3H，s);
3.23-3.54(2H，m);
3.78-4.94(7H，m);
5.11-5.37(4H，m);
7.48-7.59(4H，m);
8.22 & 8.23(共4H，两个二重峰，J＝8.79Hz).
制备24(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷按类似于制备23所述的方法，但使用(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸盐和N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒作原料，其用量的相对比例类似于制备23中所用比例，得到标题化合物。
制备25(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷25(a)(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷将1.62g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸悬浮在20ml无水乙腈中，向悬浮液中加入1.02g N，N′-羰基二咪唑，然后混合物在40℃搅拌45分钟。在冰冷却下向混合物中滴加入1.00g3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和2.40ml二异丙基乙胺的10ml甲醇溶液，混合物在相同温度下搅拌90分钟。搅拌完毕，将反应混合物减压蒸发浓缩。所得残余物通过反相柱色谱(Cosmosil 75C18-PREP，Naca-Lai Tesque生产，145g)，从用30%(体积比)含水乙腈洗脱所得部分得到1.21g无色油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，νmaxcm-11618，1510，1465，1246，1176。
核磁共振光谱(270MH2，CDCl3)δppm1.77-2.00(3H，m);
2.30(3H，s);
2.45-2.56(2H，m);
2.88-2.95(1H，m);
3.00-3.16(2H，m);
3.70(2H，m-中心值);
3.80(3H，m-中心值);
3.65-4.06(3H，m);
4.23-4.33(1H，m);
4.50-4.68(1H，m);
6.81-6.87(2H，m);
7.18-7.24(2H，m).
25(b)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷将0.60g(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷[按上述步骤(a)所述制备]溶于18ml二氯甲烷中，在冰冷却下向该溶液中加入0.38ml二异丙基乙胺和0.46g氯甲酸对硝基苄酯，然后混合物在相同温度下搅拌30分钟。停止搅拌反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水，氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩，所剩残余物通过硅胶柱色谱(硅胶60 9385，Merck生产，40g)纯化，从用95∶5体积比的乙酸乙酯和甲醇混合液洗脱所得部分得到0.85g标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11725，1637，1610，1512，1463，1346，1251。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.77-1.95(1H，m);
2.32 & 2.36(共3H，两个单峰);
2.49-2.66(2H，m);
2.98-3.14(3H，m);
3.69(2H，s);
3.80(3H，s);
3.73-3.94(1H，m);
4.11-4.83(4H，m);
5.20(2H，m-中心值);
5.40-5.51(1H，m);
6.81-6.87(2H，m);
7.18-7.22(2H，m);
7.51(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.79Hz).
25(c)(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷将0.73g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷[按上步骤(b)所述制备]溶于1.53ml苯甲醚中，在冰冷却下向该溶液中滴加7.25ml三氟乙酸和0.25ml三氟甲磺酸。混合物然后在相同温度下搅拌90分钟，然后向反应混合物加入1，2-二氯乙烷并减压蒸去溶剂。所得残余物依次用己烷和乙醚重复倾析洗涤。残余物用乙酸乙酯稀释并加入碳酸氢钠水溶液使其碱化。乙酸乙酯层用水，氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩，得到420mg标题化合物，为非晶形粉末。
红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-11721，1638，1609，1522，1460，1347，1258。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.85-2.12(2H，m);
2.35 & 2.37(共3H，两个单峰);
2.63-2.82(2H，m);
3.00-3.10(2H，m);
3.30(1H，bs);
3.86-3.96(1H，m);
4.08-4.79(4H，m);
5.21(2H，s);
5.40-5.62(1H，m);
7.51(2H，d，J＝8.79Hz);
8.22(2H，d，J＝8.79Hz).
制备26(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷26(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷将540mg(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基]-1-甲基吡咯烷[按制备25(a)所述制备]溶于15ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷中，在冰冷却下向所形成的溶液中加入1.61ml氯化氢的4N乙酸乙酯溶液。然后混合物在相同温度下搅拌30分钟，随后用乙醚稀释，滤出粉末，干燥得到650mg盐酸盐。
将650mg该盐酸盐，415mg N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒和277μl二异丙基乙胺悬浮在10ml无水乙腈中，然后混合物在55℃搅拌1小时。停止搅拌，从反应混合物中滤去不溶物，减压蒸发浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，从用45∶45∶5体积比的二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脱所收集部分得到622mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1
1682，1638，1609，1553，1512，1454，1346，1225，1190，1080。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.60-2.38(7H，m);
2.43-2.68(2H，m);
2.83-3.20(3H，m);
3.69(2H，s);
3.79(3H，s);
3.84-5.02(5H，m);
5.22(2H，s);
6.84(2H，d，J＝8.79Hz);
7.20(2H，d，J＝8.79Hz);
7.51-7.62(2H，m);
8.15-8.28(2H，m).
26(b)(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷将610mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷[按上述步骤(a)制备]溶于1.19ml苯甲醚中，在冰冷却下向形成的溶液中加入4.23ml三氟乙酸和193μl三氟甲磺酸，混合物然后在相同温度下搅拌1小时随后室温进一步搅拌1小时。停止搅拌，减压蒸去溶剂，所得残余物用己烷和乙醚洗涤，减压蒸发干燥，得到其粉状三氟甲磺酸盐。向所有该化合物中加入乙酸乙酯，随后用足量饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化。分离乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发除去溶剂，得到448mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-11642，1608，1554，1522，1465，1347，1237，1193。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm1.81-1.98(1H，m);
2.07-3.50(11H，m);
3.83-5.02(5H，m);
5.22 & 5.28(共2H，两个单峰);
7.50-7.62(2H，m);
8.15-8.28(2H，m).
制备27(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-吡咯烷按类似于制备26所述的方法，但使用(2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐和N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒作原料，其相对比例类似于制备26中所用比例，得到标题化合物。
制备28(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4三唑基)-1-吡咯烷基羰基]-吡咯烷28(1) (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将768mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于8ml无水四氢呋喃中，将该溶液冷却至0℃，向溶液中加入191mg三乙胺，然后加入218mg新戊酰氯，反应混合物随后在相同温度下搅拌5分钟。随后向混合物中加入238mg(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-吡咯烷三氟乙酸盐，440mg二异丙基乙胺和7ml无水乙腈的混合物，逐渐加热混合物然后在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌2小时。然后减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，然后将己稀释的溶液用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥。然后减压蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，得到803mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11709，1656，1512，1346，857，738。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm1.40-1.70(1H，m);
2.20-2.80(2H，m);
2.95-3.15(1H，m);
3.15-3.95(11H，m);
4.35-4.65(1H，m);
5.00-5.30(4H，m);
6.80-6.95(2H，m);
7.20-7.35(2H，m);
7.40-7.70(2H，m);
8.00(1H，m-中心值);
8.13-8.26(2H，m);
8.49-8.61(1H，m).
28(b)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷基羰基]-吡咯烷将783mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(1-1，2，4-三唑基)-1-吡咯烷羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上述步骤(a)制备]悬浮在1.5ml苯甲醚中，在冰冷却下向所得到的悬浮液中加入7.5ml三氟乙酸和0.24ml三氟甲磺酸，然后混合物在室温搅拌1.5小时。将由通过减压蒸发除去溶剂，残余物用己烷洗涤除去苯甲醚，向混合物中加入乙醚使产物固化并压碎产物，然后滗析混合物的过程重复几次，得到一粉末。将所有该粉末与40ml乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液混合，然后分出有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发浓缩，得到713mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11706，1652，1522，1346，857，739。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm1.15-1.25(1H，m);
1.50-1.80(1H，m);
2.20-2.60(2H，m);
2.60-2.90(1H，m);
3.10-4.10(8H，m);
4.40-4.65(1H，m);
5.00-5.30(2H，m);
7.45-7.70(2H，m);
8.00-8.02(1H，m);
8.10-8.30(2H，m);
8.50-8.62(1H，m).
制备29(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷基羰基]吡咯烷29(a)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将1.13g (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶在11ml无水四氢呋喃内，将所得溶液冷却至0℃。向该溶液中加入280mg三乙胺，随后加入320mg新戊酰氯，混合物在相同温度下搅拌5分钟。然后向混合物中加入1.36g 3-(1-1，2，4-三唑基)-氮杂环丁烷盐酸盐[按类似于制备31(a)和(b)所述方法制备，但使用1，2，4-三唑]，956mg二异丙基乙胺和6ml无水乙腈的混合物，混合物然后在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌30分钟反应混合物然后过滤，并减压蒸发移去溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释，稀释后溶液用碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用10∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物为洗脱剂，得到870mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11708，1665，1512，1346，854，738。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm1.60-1.80(1H，m);
2.50-2.70(1H，m);
3.00-3.15(1H，m);
3.15-3.25(1H，m);
3.65-3.90(6H，m);
4.05-4.80(4H，m);
5.10-5.50(4H，m);
6.88(2H，d，J＝8.50Hz);
7.27(2H，d，J＝8.36Hz);
7.59-7.62(2H，m);
7.90-8.10(1H，m);
8.21-8.28(2H，m);
8.57-8.66(1H，m).
29(b)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷羰基]吡咯烷将858mg (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(1-1，2，4-三唑基)-1-氮杂环丁烷羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上述步骤(a)制备]悬浮在1.7ml苯甲醚中，在冰冷却下向该悬浮液中加入8.4ml三氟乙酸和0.27ml三氟甲磺酸，然后混合物先在0℃搅拌30分钟，再在室温搅拌30分钟，随后减压蒸去溶剂，残余物用己烷洗涤以除去苯甲醚。混合物然后与乙醚混合以便进一步洗涤混合物。所得化合物与100ml乙酸乙酯混合并用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机层。有机层然后用无水硫酸镁干燥，过滤残余物并减压蒸发浓缩，得到873mg白色粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11706，1663，1522，1347，854，739。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜+D2O)δppm1.70-1.85(1H，m);
2.60-2.75(1H，m);
3.05-3.25(1H，m);
3.25-3.40(1H，m);
3.65-4.90(7H，m);
5.10-5.50(4H，m);
7.55-7.70(2H，m);
7.95-8.15(1H，m);
8.20-8.30(2H，m);
8.55-8.70(1H，m).
制备30(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷30(a)(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将644mg甲酸和750mg 35%(体积比)水合甲醛溶液加到1.75g (2S，4S)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按制备22(a)所述制备]，所形成的混合物在50℃搅拌5小时。混合物然后用乙酸乙酯稀释，稀释后溶液用碳酸氢钠水溶液，水，氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，从用45∶45∶10体积比的二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱部分得到1.45g标题化合物，为无色粉末。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11710，1664，1609，1513，1442，1403，1345，1248，1172。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.86-2.05(1H，m);
2.11，2.13 & 2.27(共6H，三个单峰);
2.34-2.52(1H，m);
2.83-3.36(3H，m);
3.73(2H，s);
3.79 & 3.80(共3H，两个单峰);
3.68-4.51(6H，m);
5.05-5.36(2H，m);
6.85(2H，d，J＝8.52Hz);
7.23(2H，d，J＝8.52Hz);
7.46 & 7.50(共2H，两个二重峰，J＝8.57Hz);
8.23(2H，d，J＝8.57Hz).
30(b)(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将1.47g(2S，4S)-2-(3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上述步骤(a)制备]溶于3.02ml苯甲醚中，向所形成的溶液中加入10.71ml三氟乙酸和0.488ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同温度下搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，残余物用己烷和乙醚依次重复倾析洗涤。向残余物中加入乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠水溶液使混合物碱化。分出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到1.01g粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1
1710，1645，1607，1517，1459，1432，1403，1343，1169。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.87-2.05(2H，m);
2.11，2.13 & 2.25(6H，三个单峰);
2.58-2.73(1H，m);
2.82-3.46(3H，m);
3.75-4.54(6H，m);
5.05-5.37(2H，m);
7.50(2H，d，J＝8.57Hz);
8.22(2H，d，J＝8.57Hz)制备31(2s，4s)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷31(a) 1-二苯甲基-3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷在冰冷却下，将3.20g咪唑的25ml二甲基甲酰胺溶液加到2.10g氢化钠悬浮物(55%W/w矿物油分散体)的25ml二甲基甲酰胺中。混合物然后室温搅拌1小时。然后向混合物中加入5.00g1-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷的50ml二甲基甲酰胺溶液，随后将混合物在70℃搅拌17小时，停止搅拌，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水，氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，从用95∶5体积比乙酸乙酯和甲醇混合液洗脱部分得到2.88g粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11490，1452，1311，1236，1074，905，755，707。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm3.23-3.35(2H，m);
3.60-3.69(2H，m);
4.43(1H，s);
4.67-4.79(1H，m);
7.08-7.69(13H，m);
31(b) 3-(1-咪唑基)氮杂环烷二盐酸盐将3.20g 1-二苯甲基-3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷[按上述步骤(a)制备]溶于30ml甲醇中，向所形成的溶液中加入8.90ml 10% W/V氯化氢的甲醇溶液。然后向混合物中加入1.60g 20% W/W披氢氧化钯碳催化剂，混合物随后在氢气氛中于50℃氢化40分钟。滤去催化剂并将滤液减压蒸发浓缩。所得残余物用乙醚洗涤并减压干燥，得到2.03mg粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11581，1554，1509，1435，1303，1092，839，637，623。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm4.27-4.35(2H，m);
4.39-4.46(2H，m);
5.40-5.50(1H，m);
7.48(1H，s);
8.03(1H，s);
8.85(1H，s).
31(c)(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将3.80g (2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸溶于40ml无水乙腈中，向该溶液中加入1.65g N，N′-羰基二咪唑，混合物在40℃搅拌1小时。然后在室温下向反应混合物中加入2.00g 3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷二盐酸盐[按上述步骤(b)所述制备]和2.90g二异丙基乙胺溶在30ml无水乙腈和5ml甲醇混合物中的溶液，混合物随后在相同温度下搅拌1小时。搅拌完毕反应混合物减蒸发浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释后溶液用水，氯化钠水溶液依次洗涤。分出乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱纯化，从用85∶15体积比的乙酸乙酯和甲醇混合液洗脱所得部分得到4.00g粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-11706，1667，1609，1512，1442，1403，1346，1245。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm2.05-3.38(4H，m);
3.75(2H，s);
3.79(3H，s);
4.12-5.45(9H，m);
6.84-8.29(11H，m).
31(d)(2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷将4.00g (2S，4S)-2-[3-(1-咪唑基)氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[按上步骤(c)所述制备]溶于7.88ml苯甲醚中，在冰冷却下向该溶液中加入27.9ml三氟乙酸和1.27ml三氟甲磺酸，然后混合物在相同条件下搅拌1小时。搅拌完毕，将溶剂减压蒸馏除去，残余物用己烷和乙醚洗涤并减压蒸发干燥，得到粉状标题化合物的三氟甲磺酸盐。向所有该化合物中加入乙酸乙酯，然后加入足量饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化。分出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂，得到3.10g粉状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-12606，1746，1722，1623，1569，1468，1419，1378，1344，1250。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm2.01-3.50(4H，m);
4.00-5.35(9H，m);
7.10-8.30(7H，m).
制备32(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将3.63g (1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯溶于72ml无水乙腈中，然后在搅拌和冰冷却下向所形成的溶液中滴加2.28ml二苯基磷酰氯和1.92ml二异丙基乙胺。所得混合物然后在相同条件下再搅拌1小时，然后减压蒸发浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤两次，然后用氯化钠水溶液洗涤，随后将其用无水硫酸钠干燥，再次减压蒸发浓缩。残余物溶在10ml乙酸乙酯中，所得溶液放置沉淀晶体。混合物用500ml二异丙醚稀释，过滤收集所形成的晶体，干燥得到5.34g标题化合物，为无色针状晶体，熔点123-125℃。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm1.22(3H，d，J＝7.2Hz);
1.33(3H，d，J＝6.6Hz);
3.32(1H，dd，J＝6.6 & 2.6Hz);
3.42-3.56(1H，m);
4.20-4.31(2H，m);
5.22(1H，d，J＝13.8Hz);
5.35(1H，d，J＝13.8Hz);
7.13-7.40(10H，m);
7.55(1H，d，J＝8.6Hz);
8.13(2H，d，J＝8.6Hz).
制备33(2S，4S)-4-巯基-2-[1-(4-硝基苄氧羰基)氮杂环丁-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷按类似制备22所述的方法，制备标题化合物。
红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-11709，1662，1609，1523，1435，1406，1348，1287。
核磁共振光谱(270MHz，六氘代二甲亚砜+D2O)δppm1.86-2.04(1H，m);
2.65-2.80(1H，m);
2.98-3.61(5H，m);
3.87-4.53(4H，m);
5.08-5.27(4H，m);
7.51-7.67(4H，m);
8.14-8.26(4H，m).
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其药物上或接受的盐或酯的制备方法
[其中R1表示氢原子或甲基；R2表示氢原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基或者Q不含季氮原子时，式-C(=NH)R0基团，其中R0表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；R3表示氢原子、阴离子或羧基保护基；以及Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)
其中R4表示氢原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；R5和R6相同或不同并分别表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基团，其中m是2或3；R7、R8和R9相同或不同并且分别表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；R10表示氢原子，氨基甲酰基，或取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，或R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基团，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w是0或1，条件是(p+q+w)是2-6的整数；或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′-(W)w′-(CH2)q′-基团，其中p′是0，1，2或3，q′是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1；条件是(p′+q′+w′)至少是1；n是0或1；Z表示式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)、或(Z-Ⅷ)
其中R11和R12相同或不同并且分别表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；和R13、R14和R15相同或不同并且分别表示氨基甲酰基，或取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；m1是0或1和n1是0，1或2，条件是(m1+n1)大于0；R16表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；R18表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；X表示硫原子或式＞NR17基团，其中R17表示未取代的具有1-6个碳原子的烷基，可被选自卤原子、氨基甲酰基和羟基的一个取代基取代的具有1-6个碳原子的取代烷基；n2是1或2；R19表示取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；Y表示下式基团
R20、R21和R22相同或不同并且分别表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-基团，其中S是0，1，2或3，t是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1；R23和R24相同或不同并且分别表示氢原子、卤原子、取代或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基和氨基甲酰氧基；n3是1，2或3；R25表示氢原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基或具有2-6个碳原子的链炔基；R26表示氢原子，卤原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基；n4是0，1或2；P2上0或1；R27表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；R28和R29相同或不同并且分别表示氢原子或取代或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；P3是1或2；R30表示氢原子、取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基，或式-C(=NH)R33基团，其中R33表示氢原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有3-6个环碳原子的环烷基或其中环烷基部分具有3-6个环碳原子和烷基部分具有1-6个碳原子的环烷基烷基；R31表示氢原子、取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基或具有2-6个碳原子的链炔基；R32表示氢原子，卤原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基；R34表示氢原子或未取代的具有1-6个碳原子的烷基；R35表示氢原子，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的链炔基，或式-C(=NH)R33基团，其中R33如上定义；和U表示咪唑基，三唑基或四唑基]该方法包括下列步骤将式(Ⅱ)的碳代青霉烯化合物
(其中R1如上定义，RL表示磺酰氧基或磷酰氧基或式-S(O)RL1基团，RL1表示烷基、卤代烷基、链烷酰氨基烷基，链烯酰氨基烷基、芳基或芳杂环基，以及R3p表示羧基保护基)与式(Ⅲ)吡咯烷衍生物反应
(其中R2p表示R2表示的任意的基团或原子或者其被保护的任意的基团或原子，和Qp表示Q表示的任意的基团或原子或者其被保护的任意的基团或原子或者其中季氮原子被相应的叔氮原子取代的任意的此类基团，并且，当基团Qp含有季氮原子时，化合物伴有平衡阴离子)，和，如果必要，在式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)或(Q-Ⅵ)基团或在Z表示的基团中可将任意的非季氮原子转变成相应的季氮原子，和，如果必要，除去任意的保护基，和任意地将产物成盐和/或酯化。
2.根据权利要求1的方法，其中R1表示氢原子或甲基;R2表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基A1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，具有3或4个碳原子的链炔基或者Q不含季氮原子时，表示式-C(＝NH)R0基团，其中R0表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基;R3表示氢原子或阴离子;以及Q表示权利要求1定义的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、和(Q-ⅩⅢ)基团，其中R4表示氢，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基B1，取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;R5和R6相同或不同并且分别表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;或者R4和R5一起表示式-(CH2)m-基团，其中m是2或3;R7、R8、和R9相同或不同并且分别表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基和被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;R10表示氢原子，氨基甲酰基，未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;或者R7和R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基团，其中p是0，1，2或3，q是0，1，2或3，W表示氧或硫原子和W是0或1，条件是(p+q+w)是2-6的整数;或者R7和R10一起表示式-(CH2)p′，-(W)w′-(CH2)q′-基团，其中p′是0，1，2或3，q是0，1，2，或3，W表示氧或硫原子和w′是0或1;n是0或1;Z表示权利要求1定义的式(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)、或(Z-Ⅷ)，其中R11和R12相同或不同并且分别表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;和R13、R14和R15相同或不同并且分别表示氨基甲酰基，未取代的具有1-3个碳原子的烷基和被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;m1是0或1和n1是0，1或2，条件是(m1+n1)大于0;R18表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;R16表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个下述定义的取代基B1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;X表示硫原子或式＞NH17基团，其中R17表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个选自氨基甲酰基和羟基的取代基取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;n2是1或2;R19表示未取代的具有1-3个碳原子的烷基或被至少一个氨基甲酰基和/或羟基取代基取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;Y表示下式所示基团
R20，R21和R22相同或不同并且分别表示氢原子和未取代的具有1-3个碳原子的烷基;或R20和R21或R20和R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t--基团，其中s是1或2，t是1或2，W表示氧或硫原子和w′是0或1，条件是(s+w′+t)是2，3或4;R23和R24相同或不同并且分别表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，和被至少一个下述定义的取代基C1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;n3是1，2或3;R25表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基C1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基或具有3或4个碳原子的链炔基;R26表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基C1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基或氨基甲酰氧基;n4是0，1或2;P2是0或1;R27表示氢原子或未取代的具有1-3个碳原子的烷基;R28和R29相同或不同并且分别表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，和被至少一个下述定义的取代基C1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基;P3是1或2;R30表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基D1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，具有3或4个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个选自卤原子和具有1-3个碳原子的烷氧基的取代基取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3-6个环碳原子的环烷基或其中环烷基部分具有3-6个环碳原子和烷基部分具有1或2个碳原子的环烷基烷基;R31表示氢原子、未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基F1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基或具有3或4个碳原子的链烯基;R32表示氢原子，卤原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基;R34表示氢原子或未取代的具有1-3个碳原子的烷基;R35表示氢原子，未取代的具有1-3个碳原子的烷基，被至少一个下述定义的取代基G1取代的具有1-3个碳原子的取代的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基，具有3或4个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33如上定义;和U表示咪唑基，三唑基或四唑基;取代基A1选自羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，卤原子和氨基;取代基B1选自氰基、羟基、羧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的烷硫基、具有1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-3个碳原子的烷基磺酰基、具有1-5个碳原子的链烷酰氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基、氧原子及具有3-6个环碳原子的环烷基;取代基C1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、卤原子及氨基;取代基D1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、脲基、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、具有1-5个碳原子的链烷酰基、具有1-5个碳原子的链烷酰基氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、卤原子、氨基、具有1-3个碳原子的烷氨基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰氧基及每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基;取代基F1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基及氨基;及取代基G1选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基及氨基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1表示氢原子或甲基;R2表示氢原子，具有1-3个碳原子未取代的烷基，具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基A2所取代的烷基或式-C(＝NH)R0基团，条件是Q不含季氮原子，其中R0表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基;R3表示氢原子或阴离子;及Q表示权利要求1定义的式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅳ)、(Q-Ⅴ)、(Q-Ⅵ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅸ)、(Q-Ⅹ)、(Q-Ⅺ)、(Q-Ⅻ)、或(Q-ⅩⅢ)，其中R4表示氢原子、具有1-3个碳原子未取代的烷基、具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;R5及R6相同或不同并且分别表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、和具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;或R4及R5一起表示式-C(CH2)m-基团，其中m为2或3;R7、R8及R9相同或不同并且分别表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;或R10表示氢原子、氨基甲酰基、具有1-3个碳原子未取代的烷基，或具有1-3个碳原子的由至少一个选自羟基、氨基及卤原子的取代的烷基;R7及R8一起表示式-(CH2)p-(W)w-(CH2)q-基团，其中P为1或2，q为1、2或3，W表示氧或硫原子和w为0或1，条件是(p+q+w)是4-6个整数;或;R7及R10一起表示式-(CH)p′-基团，其中p′为1、2或3;n为0或1;Z表示上面定义的(Z-Ⅰ)、(Z-Ⅱ)、(Z-Ⅲ)、(Z-Ⅳ)、(Z-Ⅴ)、(Z-Ⅵ)、(Z-Ⅶ)或(Z-Ⅷ)，其中R11及R12相同或不同并且分别表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;及R13、R14及R15相同或不同并且分别表示氨基甲酰基，具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子的由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;m1为0或1及n1为0、1或2，条件是(m1+n1)是1-3的整数;R16表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;R18表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基B2所取代的烷基;X表示硫原子或式＞NR17，其中R17表示具有1-3个碳原子未取代的烷基或具有1-3个碳原子由至少一个选自氨基甲酰基及羟基的取代基取代的烷基;n2为1或2R19表示具有1-3个碳原子未取代的烷基、或具有1-3个碳原子由至少一个选自氨基甲酰基及羟基的取代基取代的烷基;Y表示式
R20、R21及R22相同或不同并且分别表示氢原子、具有1-3个碳原子未取代的烷基;或R20及R21或R20及R22一起表示式-(CH2)s-(W)w′-(CH2)t-，其中s为1或2，t为1或2，W表示氧或硫原子及w′为0或1，条件是(s+w′+t)为2、3或4;R23及R24相同或不同并且分别表示氢原子、卤原子、羟基、氨基甲酰基、羧基、具有1-3个碳原子未取代的烷基或具有1-3个碳原子由至少一个选自羟基、氨基及氨基甲酰基的取代基取代的烷基;n3为1、2或3;R25表示氢原子或甲基;R26表示氢原子;n4为0、1或2;P2为0或1;R27表示氢原子或甲基;R28及R29相同或不同并且分别表示氢原子或甲基;P3为1或2;R30表示氢原子、具有1-3个碳原子未取代的烷基、具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基D2所取代的烷基、具有3个碳原子的链烯基、具有3个碳原子的链炔基，或式-C(＝NH)R33基团，其中R33表示氢原子、甲基、具有1或2个碳原子由至少一个选自卤原子和/或甲氧基的取代基取代的烷基、环丙基或环丙基甲基;R31表示氢原子或具有1-3个碳原子未取代的烷基;R32表示氢原子;R34表示氢原子或甲基;R35表示氢原子、具有1-3个碳原子未取代的烷基、具有1-3个碳原子由至少一个下面定义的取代基G2所取代的烷基、或式-C(＝NH)R33基团，其中R33定义如前;及U表示咪唑基、三唑基或四唑基;取代基A2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子及氨基;取代基B2选自氰基、羟基、羧基、卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰氨基、具有1-5个碳原子的链烷酰氧基、具有1-5个碳原子的链烷酰氨基、具有2-5个碳原子的烷氧羰基、脲基、氨基甲酰基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰基、每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、具有2-5个碳原子的烷基氨基甲酰氧基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基、氨基、具有1-4个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-4个碳原子的二烷基氨基及具有3-6个环碳原子的环烷基;取代基D2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、氨基、具有1-3个碳原子的烷氨基及每个烷基部分具有1-3个碳原子的二烷基氨基、取代基G2选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、卤原子、甲氧基及氨基。
4.根据权利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅰ)、(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、(Q-Ⅷ)、(Q-Ⅺ)。
5.根据权利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)。
6.根据权利要求1的方法，其中R1表示甲基。
7.根据权利要求1的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
8.根据权利要求2的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
9.根据权利要求3的方法，其中Q表示式(Q-Ⅱ)、(Q-Ⅲ)、(Q-Ⅶ)、或(Q-Ⅺ)及R1表示甲基。
10.根据权利要求1的方法，其中选择试剂及反应条件以制备6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-｛2-[3-(氨基甲酰甲基二甲基铵基)吡咯烷-1-基羰基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-[2-｛3-[(2-羟乙基)二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-[2-｛3-[N-(2-氟乙基)-N，N-二甲基铵基]吡咯烷-1-基羰基｝吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;6-(羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基咪吡唑鎓)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(4-脒基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-乙酰亚氨基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-亚胺甲基氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸;6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(4-甲基-1-1，2，4-三唑)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-[2-(3-三甲基铵基氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-｛2-[3-(3-甲基-1-咪唑鎓)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐;或其药物上可接受的盐。
11.药物组合物的制备方法，该方法包括将药物上可接受的载体，稀释剂或辅药与抗菌素混合，其中的抗菌素是如权利要求1-10中任一权利要求所限定的至少一种式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯。
全文摘要
对脱氢肽酶I耐受的可用作抗菌素的式(I)化合物(其中R
文档编号A61P31/04GK1079472SQ9310441
公开日1993年12月15日 申请日期1993年3月11日 优先权日1992年3月11日
发明者川本勋, 远藤六郎, 宫内正雄, 石川胜也, 安田纮, 大星哲, 宇津井幸雄, 渡边克彦 申请人:三共株式会社