专利名称：吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在医药中的应用。特别是，本发明涉及作为兴奋性氨基酸的有效和特异拮抗剂的吲哚衍生物。
WO 92/16205叙述了可用于治疗神经变性疾病的3-取代的2-羧基吲哚衍生物。WO 92/21153也叙述了新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它们在位于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物上的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位处是有效的拮抗剂，因此可用于治疗神经变性疾病。
我们现已发现一组新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它们在位于NMDA受体复合物上的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位处具有特异的拮抗剂活性，而且具有有利的药理活性分布型式。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其盐或代谢上不稳定的酯
其中R代表一个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R4或COR4的基团，其中R4代表羟基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基；m是零或整数1或2；A代表乙炔基或任选取代的乙烯基；R1代表氢或任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；R2代表氢或烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子一起代表一个5-7元杂环，该杂环可以含有一个选自氧、硫或氮的另外的杂原子；R3代表氢或烷基；n是零或从1到4的整数；X＝O或S。
式(I)表示的化合物可以以多种异构形式存在，所有可能的异构体均包括在式(I)中。
例如，当式(I)化合物中基团A是一个任选取代的乙烯基时，可以存在顺式(Z)和反式(E)异构体，本发明包括所有这些异构体及其混合物。
为了用于医药，式(I)化合物的盐应当是生理上可接受的盐，但是其它的盐可以用来制备式(I)化合物或其生理上可接受的盐。因此，除非另外说明，谈到盐时包括了式(I)化合物的生理上可接受的盐和非生理上可接受的盐。
本发明化合物的合适的生理上可接受的盐包括碱加成盐和适当情况下的酸加成盐。式(I)化合物的合适的生理上可接受的碱加成盐包括碱金属或碱土金属盐(如钠、钾、钙和镁盐)，以及与氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)形成的铵盐。
式(I)化合物和/或其盐可以形成溶剂化物(例如水合物)，本发明包括所有这些溶剂化物。
应该理解，式(I)化合物可以通过合适的前药物在体内的代谢产生。这类前药物包括例如通式(I)化合物的生理上可接受的代谢上不稳定的酯。这些酯可以通过例如通式(I)母体化合物中任何羧酸基的酯化反应形成，适当时将分子中存在的任何其它活性基团预先保护，随后在需要时去保护。可以用来作为代谢上不稳定的酯的酯基类型包括在药物化学中广泛应用的那些，这是本领域技术人员所熟知的。
本文所用的术语烷基，作为一个基团或是一个基团的一部分是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，这些基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语取代的烷基是指被一个或多个羟基、氨基羰基、羧基或氨基取代的烷基。
术语可任选取代的乙烯基是指任选地被1或2个烷基或一个任选取代的苯基所取代的乙烯基，包括顺式和反式两种异构体。这些基团的实例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基或1-苯基乙烯基。
卤素一词是指氟、氯、溴或碘原子。
术语环烷基是指可以任选地被1或2个C1-4烷基取代的C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或2-甲基环己基。
芳基一词是指任选取代的苯基或者5或6元杂芳基，其中5元杂芳基含1或2个选自氧、硫或氮的杂原子，6元杂芳基含1或2个氮原子。合适的杂芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基和嘧啶基。
术语任选取代的苯基是指有最多达3个取代基的苯基，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氟、氯、羟基、三氟甲基、羧基或甲氧羰基。
术语任选取代的杂环基是指含有选自氧、硫或氮的1或2个杂原子的5-7元饱和杂环基。含有单个杂原子的合适基团的实例包括四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)，吡咯烷基(例如2或3-吡咯烷基)，哌啶基(如4-或3-哌啶基)和其N-取代的衍生物(例如N-烷基如N-甲基，或N-酰基如N-烷酰基，例如乙酰基，或N-烷氧羰基如乙氧羰基)，1-哌啶基或1-吡咯烷基。含2个杂原子的合适基团的实例包括4-吗啉基、硫代4-吗啉基或1-哌嗪基。
当R1和R2与它们所连接的N原子一起代表一个杂环基时，这是指一个5-7元环，它可任选地含有另外一个选自氧/硫或氮的杂原子，而且该环是饱和的或含有1或2个双键。合适的饱和基团的实例包括4-吗啉基、2，6-二甲基4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基或N-甲基1-哌嗪基。含1或2个双键的合适的杂环基的实例包括N-咪唑啉或N-咪唑。
在式(I)化合物中，基团(CH2)nNR3XR1R2可以位于苯环的2、3或4位。它在3或4位有利，最好是在4位。
式(I)化合物中的基团X宜为氧。
优选的一类式(I)化合物是其中的m是1或2的化合物，在这类化合物中特别优选R位于4和/或6位的那些。更优选m是2。
基团R宜为卤素原子，优选为氯原子。
在A是一个取代的乙烯基时，它可方便地在1-位上被单取代。这类基团的实例包括1-甲基乙烯基和1-苯基乙烯基。
当A是一个任选取代的乙烯基时，它为E构型(反式异构体)有利。
最适宜的是A为E构型的未取代的乙烯基。
合适的R1基的实例包括氢、烷基(如甲基或乙基)、被羧基取代的烷基(如羧甲基)、环烷基(如环丙基或环己基)、芳基(如苯基，可任选地被例如甲氧基取代)或吡啶基(如3-吡啶基)，或杂环基(如4-四氢吡喃基)。
R2以代表氢或甲基为宜。
基团R3宜为氢。
一组优选的式(I)化合物是其中的R1代表氢、甲基、乙基、羧甲基、任选被甲氧基取代的苯基、环丙基、环己基、4-四氢吡喃基或3-吡啶基，R2代表氢或甲基，R3代表氢。在这组化合物中优选R2和R3均代表氢。最优选是R1、R2和R3均代表氢。
其中的n是2或特别是1的式(I)化合物代表本发明特别优选的一类化合物。
在其中n为零的式(I)化合物中，优选X为氧，R1为氢、甲基、苯基、3-吡啶基或环己基，R2为氢或甲基，R3为氢，或者更优选的是R1、R2和R3均代表氢。在这组化合物内，特别优选的是其中基团(CH2)nNR3CXNR1R2位于4位，A是反式构型的未取代的乙烯基，m是2，R是在4和6位上的氯。
对于其中的n是1-4的整数的式(I)化合物，以R1为氢、乙基、任选被甲氧基取代的苯基、羧甲基、环丙基、3-吡啶基或4-四氢吡喃基以及R2和R3是氢为宜。在这类化合物中优选其中基团(CH2)nNR3CXNR1R2处在3或4位、n是2或特别是1、A是反式构型的未取代的乙烯基、m是2、R是位于4和6位上的氯的那些化合物。此类化合物中特别优选的化合物是其中的X是氧，特别是R1、R2和R3均代表氢的那些化合物。
本发明特别优选的化合物是
4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸及其生理上可接受的盐。
其它优选的本发明化合物包括4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4′-乙硫基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-苯脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[-2′-(4′-环丙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-{2′-[4′-(4＂-甲氧基苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-四氢吡喃-4＂ -基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-吡啶甲-3′-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-羧甲基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸；4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸及它们的生理上可接受的盐。
式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐是兴奋性氨基酸的拮抗剂。更具体地说，它们是在与NMDA受体复合物有关的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位上的有效拮抗剂。因此它们是NMDA受体复合物的有效拮抗剂。另外，本发明化合物显示出有利的活性分布型式。因此这些化合物可用于治疗或防止神经中毒性损伤或神经变性疾病。例如，这些化合物可用于治疗在以下疾病后的神经中毒损伤脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑局部缺血、脑血管痉挛、低血糖、anaesia、氧过少、缺氧症、产期窒息心动停止等。这些化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、脊萎缩性脊髓侧索硬化、戊二酸型酸血症、多发梗塞性痴呆、癫痫持续状态、挫伤性损伤(如脊髓损伤和头损伤)、病毒感染引发的神经变性(如艾滋病、脑病)、唐氏综合症、癫痫、神经分裂症、压郁、焦虑、疼痛、偏头痛、神经性膀胱功能障碍、过敏性膀胱失调、药物依赖病，包括戒除酒精、可卡因、鸦片、尼古丁、苯并二氮杂后的脱瘾症状，以及呕吐。
本发明化合物在存在于NMDA受体复合物上的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位处的有效和选择性的作用容易用常规试验步骤测定。例如，在马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位上的结合能力用Kishimoto，H等人(神经化学杂志(J.Neurochem)1981，37，1015-1024)的步骤测定。本发明化合物对于马钱子碱不敏感的甘氨酸部位作用的选择性在其它离子移变的已知兴奋性氨基酸受体的研究中得到证实。例如，发现本发明化合物对于红藻氨酸(2-羧甲基-3-异丙烯脯氨酸)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体在NMDA结合位处显示出亲合性很小或没有。
利用Chiamulera.C等的方法(神经药理学(psychopharmacology)，1990，102，551-552)还发现本发明化合物能抑制NMDA在小鼠中诱发的惊厥。
利用Chiamulera等在欧洲药理学杂志(European Joarnal ofpharmacology)216，1992，335-336中所述的方法还可以证实本发明化合物在小鼠中脑动脉闭塞形成中的神经保护作用。
在这些体内实验中本发明化合物在以静脉内途径用药时显示出令人吃惊的良好活性。
这些化合物抑制疼痛的能力可以在常规的止痛筛选试验(例如J.J.Bennett，J.K.Xie，疼痛(Pain)，1988，41，81-107)得到证实。
因此，本发明提供了式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐或代谢上不稳定的酯在治疗中的应用，特别是作为药剂用于拮抗NMDA受体复合物上兴奋性氨基酸的作用。
本发明还提供了使用式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐或代谢上不稳定的酯来制造用于拮抗兴奋性氨基酸在NMDA受体复合物上作用的药品。
根据本发明的另一方面，还提供了一种拮抗兴奋性氨基酸在NMDA受体复合物上作用的方法，该方法包括使需要的患者服用拮抗数量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐或代谢上不稳定的酯。
本领域的技术人员应该理解，这里提到的治疗包括预防及对已形成的疾病或症状的治疗。
还应该理解，为用于治疗所需要的本发明化合物的数量将随要治疗的病症本性、用药途径以及患者的状况及年龄而变，最终由护理医师决定。但一般来说，用于成年人治疗的剂量通常是每天2-800mg，随用药途径而变。例如对于非肠道用药，日剂量通常为20-100mg，优选每天60-80mg。对于口服用药，日剂量通常为200-800mg，例如每天400-600mg。
所要求的剂量可以方便地以单剂量用药或是按适当的时间间隔多次用药，例如每天2、3、4或更多次的分剂量用药。
虽然在用于治疗时可以以粗制化学品的形式服用本发明化合物，但最好是活性组分以药物制剂的形式存在。
因此本发明还提供了一种药物制剂，其中含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐或代谢上不稳定的酯，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选加入的其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受的”，即，它们与制剂中的其它组分相容并且对接受者无害。
本发明组合物包括为口服、经颊、非肠道、吸入或吹入、植入或直肠用药特别配制的各种形式。优选非肠道用药。
用于口服的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉粘液或聚乙烯吡咯烷酮)；填料(如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)；崩解剂(如土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。片剂可以按照工艺上熟知的方法包衣。口服液体制剂的形式可以是例如水基或油基悬浮液，溶液，乳状液，糖浆或酏剂，或者可以作为干制品用来在使用前与水或其它合适的载体组合。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪)；乳化剂(如卵磷酯、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)；非水载体(可以包括食用油，例如杏仁油、分级的椰子油、油状酯、丙二醇或乙醇)；增溶剂(如表面活性剂，例如聚山梨酸酯或其它试剂，如环糊精)；以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或抗坏血酸)。本发明组合物也可以配制成栓剂，其中含有常规的栓剂基料，例如可可脂或其它甘油酯。
对于经颊用药，组合物可以采用按常规方式配制的片剂或锭剂形式。
本发明的组合物可以配制成用于以注射或连续输注的方式非肠道给药。注射用的制剂可以是以单位剂量形式装在安瓿瓶中，或与加入的防腐剂一起装在多剂量容器中。组合物的形式可以是在油基或水基载体中的溶液、悬浮液或乳状液，并可含有配制用的试剂，例如增溶剂、稳定剂和/或分散剂、渗透压调节剂和缓冲剂或pH调节剂。或者是，活性组分可以是粉末形式，在使用前与合适的载体(如无菌、无热原质的水)组合。
对于吸入用药，本发明化合物适合以气溶胶喷雾的形式从加压包装物中释放出来，使用合适的喷射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，或从喷雾器中喷射。在加压气溶胶的情形，剂量单位可以通过安装一个释放计量数量的阀门来确定。
或者是，对于吸入或吹入用药，本发明化合物可以采用干粉组合物的形式，例如本发明化合物与合适载体(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。这种粉末组合物可以以单位剂型装在例如明胶的胶囊或套管中，或是可以籍助吸入器或吹入器从中服用粉末的泡罩式包装。
本发明组合物也可以配制成储存制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。例如，本发明化合物可以与合适的聚合物或疏水性物质(例如作为在可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂一起配制，或是作为几乎不溶的衍生物(例如几乎不溶的盐)来配制。
本发明组合物可以含0.1-99％的活性组分，对于片剂和胶囊以30-95％为宜，液体制剂则宜为3-50％。
通式(I)化合物及其盐可以通过后面所概述的一般方法制备。在下面的说明中，除非另外说明，基团R、X、n、R1、R2和R3与对式(I)化合物的定义相同。
其中A是任选取代的乙烯基的式(I)化合物可以通过式(II)化合物与式(III)或式(IV)化合物反应来制备
R1R2NC＝X(III)R1R2NC＝XR7(IV)式(II)中R1、R3、m和n具有式(I)中定义的含义，A是一个任选取代的乙烯基，R5是羧基保护基，R6代表氢或一个氮保护基团；式(III)中X代表氧或硫，R1R2具有式(I)中定义的含义或是它的被保护的衍生物；或(IV)中R1和R2具有式(I)中定义的含义或是其被保护的衍生物，R7是任选取代的苯氧基、卤素或咪唑基；反应后在必要时除掉羧基保护基R5和任何氮保护基R6。
与化合物(III)的反应宜在0-80℃的温度下于溶剂中进行，例如四氢呋喃，或四氢呋喃水溶液、卤代烃(如二氯甲烷)或乙腈，可以任选地有碱(如三乙胺)存在。
与化合物(IV)的反应优选在例如卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)等溶剂中于室温至溶剂的回流温度下进行，可以任选地有碱存在，例如叔胺(如三乙胺)。在使用其中的R7是卤素的式(IV)化合物进行反应时，反应宜在0-60℃的温度下进行。
用于这些反应中的合适的羧基保护基R5包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
当R6是氮保护基时，合适基团的实例包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、芳磺酰基(如苯磺酰基)或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基。
在本发明的另一方法中，式(I)化合物中的R、m、R5和R6具有以上定义的含义，A是可任选取代的乙烯基，它可以通过羧酸(V)的活性衍生物与胺(IV)反应来制备
其中R1、R2、R3、n和X具有式(I)中定义的含义或是其被保护的衍生物，反应后必要时除掉羧基保护基R5和任何氮保护基R6。
羧基的合适的活化衍生物包括相应的酰基卤，混合酸酐，活化的酯例如硫代酸酯，或是羧酸基与例如在肽化学中使用的偶联剂，例如羰基二咪唑或二酰亚胺(如二环己基碳化二亚胺)，形成的衍生物。
反应优选在非质子溶剂中进行，例如烃、卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)。
适合用于这些反应的羧基保护基R5包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
合适的氮保护基R6包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、芳磺酰基(如苯磺酰基)或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基。
羧酸(V)的活性衍生物可以用常规方法制备。一种特别适合用于此反应的活性衍生物是硫代酸酯，例如由吡啶-2-硫醇衍生得到的酯。这些酯可以方便地通过用2，2＇-二硫代吡啶和三苯膦在合适的非质子溶剂中处理羧酸(V)制得，非质子溶剂的实例包括醚(如四氢呋喃)、卤代烃(如二氯甲烷)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈。
其中的A是任选取代的乙烯基的式(I)化合物也可以由式(VII)化合物与合适的磷试剂反应制备
式(VII)中R和m具有上面给出的含义，R5是羧基保护基，R6是氢或是氮保护基，R8是氢原子或一个C1-4烷基团，所述的磷试剂能将基团CR8O转化成以下基团
其中n、X、R3、R2、R1具有上面对式(I)定义的含义，反应后若有必要或是愿意，可以将羧基和/或氮保护基除掉。
当R6是氮保护基时，合适基团的实例包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基)或2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基或芳磺酰基(如苯磺酰基)。
合适的羧基保护基包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
在本方法的另一实施方案中，反应可以用式(VIII)的磷内鎓盐进行
其中R9是烷基或苯基，R1、R2、R3、X和n的定义同上。
反应在非质子溶剂(例如乙腈或醚如1，4-二噁烷)中进行，最好是在例如40-120°下加热。
在本方法的另一实施方案中，反应用式(IX)的磷酸酯进行
其中R11代表氢、C1-4烷基或任选取代的苯基；R10代表C1-4烷基，R1、R2、R3的定义同上。
反应在非质子化溶剂(如四氢呋喃)中进行，可任选地加热。
其中A是乙炔基的式(I)化合物可以通过式(X)化合物与一种强碱二(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应，随后除掉保护基R5和R6来制备
其中R1、R2、R3、m、n和X的定义同式(I)，或是其被保护的衍生物；R5和R6具有式(II)中定义的含义，条件是，R6不是氢；R12代表卤素基团，例如氯。
反应在质子溶剂(例如醚，如四氢呋喃)中于-20至+20℃的温度下进行。
保护基R5和R6可以用常规步骤除掉。
其中的A是未取代的乙烯基的顺式构型的式(I)化合物可以由其中A是炔基的相应的式(I)化合物或其保护衍生物，通过以钯或碳酸钙/氧化铅载体作为催化剂用氢还原制备，随后在需要时除掉任何保护基。
在上述任何反应中，羧基保护基R5均可用已知用于除去这类基团的常规步骤除掉。例如当R5是烷基时，其去除方法可以是用碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂(例如链烷醇，如乙醇或异丙醇)中水解，随后在需要或愿意时加入合适的酸，例如盐酸，以得到相应的游离羧酸。
在上述任何反应中，氮保护基可以通过已知用于去除这类基团的常规步骤去掉，例如酸或碱性水解。例如在R6是烷氧羰基(如叔丁氧羰基)或苯磺酰基时，可以用例如氢氧化钠或氢氧化锂在合适的溶剂(如四氢呋喃或链烷醇例如异丙醇)中碱性水解除掉。
式(I)化合物的生理上可接受的盐可以通过在合适的溶剂中用适当的碱处理相应的酸来制备。例如碱和碱土金属盐可以由碱或碱土金属氢氧化物或其相应的碳酸盐或碳酸氢盐制备。或者是，碱或碱土金属盐可以通过式(I)化合物的羧基保护的衍生物用适当的碱或碱土金属氢氧化物直接水解制备。
式(I)化合物的代谢上不稳定的酯可以通过羧酸基或其盐的酯化反应或利用常规步骤进行酯交换作用来制备。
式(II)化合物可以由羧酸(V)的活性衍生物与胺(XI)制备
其中R3的定义同式(I)，R13是上面对R6定义的氮保护基，采用上面对式(V)化合物与式(VI)化合物反应所述的类似反应条件，随后除掉氮保护基团R13。其中A是任选取代的乙烯基的式(V)化合物可以由式(VII)化合物和一种磷内鎓盐(R9)3P＝CHCO2But或膦酸酯(R10O)2OP-CH(R11)CO2But制备，采用类似于对(VII)与式(VIII)或式(IX)化合物反应所述的反应条件，随后除掉叔丁基保护基。
式(II)化合物中R1、R3和m的定义同式(I)，A是一个任选取代的乙烯基，n是1-4，R5是氢或羧基保护基，R6是氢或氮保护基，该化合物是新化合物，可用来作为制备相应的式(I)化合物的中间体。
因此，本发明的另一方面提供了式(II)化合物及其盐，其中R1、R3和m的定义同式(I)，A是一个任选取代的乙烯基，n是1-4，R5是氢或羧基保护基，R6是氢或氮保护基。特别有用的式(II)化合物是其中的A是反式构型的乙烯基，m是2，R是在4和6位上的氯，R3是氢，特别是n为1或2。基团(CH2)nNHR3以处在苯环中的第4位为宜。
其中R5和R6是氢的式(II)化合物也是NMDA受体复合物上马钱子碱不敏感结合位处的有效和选择性的拮抗剂。
式(VII)化合物是已知的或是可以根据EP 568136和WO94/204605中所述的方法制备。
式(VIII)和(IX)化合物或是已知化合物，或是可以用对已知化合物所述的类似方法制备。
式(V)或(VI)化合物是已知的，或是可以用对类似化合物所述的方法制备。
式(X)化合物可以由式(VII)化合物和一种磷酸酯(XII)采用对(VII)与磷酸酯(IX)所述的类似反应条件制备。
为了更充分地理解本发明，以仅供示例说明的方式给出了以下实施例。
除非另外说明，在中间体和实施例中熔点(m.p.)用Gallenkamp熔点仪测定，未经校正。所有温度均为摄氏度。红外光谱在FT-IR仪上测定。核磁共振氢谱(1H-NMR)在300MHz下记录，化学位移报道成离开作为内标的Me4Si的低场(d)ppm，指认为单峰(s)、重峰(d)、双重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。柱层析法在硅胶(Merck AG Darmstaadt，Germany)上进行。文中采用以下缩写EA＝乙酸乙酯，CH＝环己烷，DCM＝二氯甲烷。Tlc指在二氧化硅板上的薄层色谱。溶液用无水硫酸钠干燥，rt＝室温。中间体1(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2＇-叔丁氧羰基乙烯基)-1-苯磺酰吲哚将氢化钠(0.35g)溶在无水二甲基甲酰胺(60ml)中，冷却到0℃，然后加入4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2＇-叔丁氧羰基乙烯基)-1-H-吲哚(5.14g)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入苯磺酰氯(1.87ml)，溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倒入0.5N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯(400ml)萃取。有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗，然后干燥，蒸发，得到黄色固体的标题化合物(6.64g)，Rf＝0.78(乙酸乙酯/环己烷＝1/2作为洗脱剂)。1H-NMR(CDCl3)8.05(1H，d)；8.01(2H，d)；7.97(1H，d)；7.63(1H，t)；7.52(2H，t)；7.28(1H，d)；6.15(1H，d)；4.51(2H，m)；1.50(9H，s)；1.43(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)1724(C＝O)；1711中间体2(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2′-羧基乙烯基)-1-苯磺酰吲哚将中间体1(6.6g)溶于甲酸(200ml)中，搅拌3小时后蒸发，得到标题化合物(5.8g)。1H-NMR(CDCl3)8.05(1H，d)；8.01(2H，d)，7.97(1H，d)；7.63(1H，t)；7.52(2H，t)；7.28(1H，d)；6.15(1H，d)；4.51(2H，m)；1.50(9H，s)；1.43(3H，t)中间体3(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[-2′-(4′-N-叔丁氧羰基氨基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚将中间体2(5.14g)悬浮在无水四氢呋喃(300ml)中，加入2，2＇-联吡啶二硫化物(3.36g)和三苯膦(4g)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时直至成为透明溶液。然后加入4-氨基-N-叔丁氧羰基苄胺(2.44g)，将溶液回流3.5小时，在室温下过夜。蒸发溶剂，固体用二氯甲烷(100ml)研制后过滤，得到标题化合物(4g)。1H-NMR(DMSO)10.4(bs，1H)；8.09(2H，d)；8.00(1H，d)；7.95(1H，d)；7.82(1H，t)；7.70(2H，t)；7.62(2H，d)；7.65(1H，d)；7.30(1H，t)；7.18(2H，d)；6.51(1H，d)；4.48(2H，q)；4.06(2H，d)；1.40(9H，s)；1.30(3H，t)中间体4(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚将中间体3(2.5g)悬浮在二氯甲烷(25ml)中，加入三氟乙酸(10ml)形成溶液，在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，固体用10％的碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，干燥后蒸发，得到标题化合物(2.1g)。1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)；8.07(2H，d)；8.00(1H，d)；7.93(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)7.65(1H，d)；7.63(2H，d)；7.30(2H，d)；6.49(1H，d)；5.00(2H，vvb)；4.47(2H，q)；3.73(2H，s)；1.31(3H，t).中间体5(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚将中间体4(2.1g)溶在无水四氢呋喃(80ml)中，在0℃下冷却，加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.94ml)，将反应混合物在10℃下搅拌3小时，沉淀出白色固体。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后滤出沉淀，用乙醚洗，得到标题化合物(1.98g)。1H-NMR(DMSO)10.36(s，1H)；8.07(2H，d)；7.99(1H，d)；7.93(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)7.64(2H，d)；7.61(2H，d)；7.19(2H，d)；6.50(1H，d)；6.37(1H，t)；5.50(2H，s)；4.47-(2H，q)；4.11(2H，d)；1.40(9H，s)；1.31(3H，t)；中间体6(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-乙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚将中间体4(0.250g)溶在无水四氢呋喃(2.6ml)中。加入异氰酸乙酯(0.155ml)，在40℃下搅拌反应混合物3小时。形成了固体沉淀，减压蒸发溶剂，所得固体随后用乙醚研制，过滤，用乙醚洗，得到标题化合物(0.193g；在乙酸乙酯/环己烷＝2/1中，Rf＝0.28)。中间体7(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-乙基硫脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚将中间体4(0.212g)溶于无水四氢呋喃(5ml)中，加入异硫氰酸乙酯(0.155ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，所得固体然后用乙醚研制，过滤得到粗制化合物，将其用柱层析法纯化(乙酸乙酯/环己烷＝1/1)，得到标题化合物(0.125g；在乙酸乙酯/环己烷＝2/1中，Rf＝0.57)。1H-NMR(DMSO)10.35(s，1H)；8.07(2H，d)；8.00(1H，d)；7.94(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)；7.65(1H，d)7.62(2H，d)；7.24(2H，d)；7.8-7.4(2H)，6.5(1H，d)；4.59(2H，)；4.47(2H，q)；3.37(2H，q)；1.31(3H，t)；1.08(3H，t).中间体8(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-N-叔丁氧羰基氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1HI-吲哚向4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2′-羧基乙烯基)-1-H-吲哚在无水四氢呋喃(250ml)中的悬浮液里加入2，2′-联吡啶二硫化物(2.77g)和三苯膦(3.3g)。反应混合物在室温下搅拌3小时直至成为透明溶液。然后加入4-氨基-N-叔丁氧羰基苄胺(2.01g)，将溶液回流3.5小时，在室温下过夜。蒸发溶剂，固体用二氯甲烷(80ml)研制，然后过滤得到标题化合物(4g)。1H-NMR(DMSO)12.6(1H，bs)；10.17(1H，s)；8.23(1H，d)；7.63(2H，d)；7.50(1H，d)；7.34(1H，t)；7.31(1H，d)；7.17(2H，d)；6.75(1H，d)；4.37(2H，q)；4.06(2H，d)；1.37(9H，s)，1.34(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3312-3125(NH)；1717(C＝O)；1678(C＝O)；1640(C＝C)中间体94-N-叔丁氧羰基氨乙基苯胺将二碳酸二叔丁酯(1.069g)加到冷却到0℃的2-(4-氨苯基)乙胺(0.667g)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液里。反应混合物在室温下搅拌4小时，形成白色固体沉淀。减压蒸走溶剂，固体用石油醚研制，过滤，得到标题化合物(1.09g；在乙酸乙酯中Rf＝0.9，熔点52℃)。中间体10(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-叔丁氧羰基氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚羧酸乙酯将4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2′-羧基乙烯基)1-H-吲哚(0.5g)悬浮在无水四氢呋喃(41ml)中，加入2，2′-联吡啶二硫化物(0 46g)和三苯膦(0.55g)。反应混合物在室温下搅拌3小时直至成为透明溶液。然后加入中间体9(0.39g)，将溶液回流3.0小时。将溶剂蒸发，固体用二氯甲烷(20ml)研制，过滤，得到标题化合物(0.5g；在乙酸乙酯/CH＝1/1中Rf＝0.6；熔点245°分解)。中间体11(E)-3-[2＇-(4＇-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰)乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将2，2′-联吡啶二硫化物(3.760g)和三苯膦(4.476g)加到中间体2(4g)在无水THF(100ml)中的悬浮液里，溶液在室温下搅拌2.5小时。随后加入4-(叔丁氧羰基氨基)苯胺(2.792g)，将反应混合物回流2小时。冷却到室温后滤出所得的沉淀，得到黄色固体标题化合物(4.610g)。1H-NMR(DMSO)12.58(bs)，10.096(bs)，9.27(bs)，8.21(d)，7.58(d)，7.50(d)，7.38(d)，7.31(d)，6.73(d)，4.38(q)，1.46(s)，1.34(t).中间体12(E)-1-苯磺酰-3-[2＇-(4′-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃和搅拌下将中间体11(2.410g)在无水DMF(30ml)中的溶液加到氢化钠(0.181g，80％矿物油悬浮液)在无水DMF(10ml)中的溶液里。在此温度下搅拌反应混合物30分钟，然后加入苯磺酰氯(0.770ml)，形成橙色悬浮液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(4×150ml)洗。将有机萃取液干燥，减压蒸发，得到黄色固体标题化合物(3.057g)。1H-NMR(CDCl3)8.16(d)，7.98(d)，7.97(d)，7.63(t)，7.55(t)，7.52(d)，7.35(d)，7.28.(d)，6.46(sa)，6.38(d)，4.48(m)，1.5(s)，1.38(t).中间体13(E)-3-[2′-(4′-氨基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在搅拌下将三氟乙酸(13ml)加到中间体12(3.368g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液里得到深红色溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。所得之油状物用乙醚反复处理，在旋转蒸发仪上干燥以除掉所有残余的三氟乙酸。用乙酸乙酯研制，滤出所得的固体，得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。将此盐溶在乙酸乙酯(300ml)中，用NaHCO3(3×200ml，5％)洗。将有机萃取液干燥，减压蒸发，得到黄色固体标题化合物(1.933g)。1H-NMR(DMSO)9.97(bs)，8.06(m)，7.99(d)，7.85(d)，7.79(m)，7.68(m)，7.63(d)，7.33(m)，6.50(m)，6.44(d)，4.94(bs)，4.46(q)，1.31(t).IR(Nujol)(cm-1)3306(N-H)；1722(C＝O)中间体14(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将中间体13(0.100g)溶在无水THF(4ml)中，加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.034ml，85％)，溶液在室温下搅拌3小时。加入另一份异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.034ml，85％)，将反应混合物在50℃下搅拌2小时，形成白色沉淀。减压除去溶剂，残余物溶在乙醚/乙酸乙酯中，溶液用水洗。将有机萃取液干燥，减压除掉溶剂，得到标题化合物固体(0.101g)。1H-NMR(DMSO)10.23(bs)，8.49(bs)，8.07(m)，8.00(d)，7.90(d)，7.81(m)，7.69和7.65(m和d)，7.53(d)，7.34(d)，6.47(d)，5.81(bs)，4.47(q)，1.32(t).IR(Nujol)(cm-1)3500-3200(N-H)；1720，1663(C＝O).中间体154-氨基苄基脲向4-氨基苄胺(1.55ml)在无水THF(40ml)中的溶液里加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(3.2ml，85％)，沉淀出白色固体。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后滤出沉淀，用乙酸乙酯洗，得到白色固体状标题化合物(1.2g)。1H-NMR(DMSO)6.79(d)，6.46(d)，6.11(t)，5.40(s)，4.90(s)，3.95(d).IR(Nujol)(cm-1)3437，3317(N-H)；1641(C＝O)中间体16(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将异氰酸苯酯(0.160ml)加到中间体13(0.200g)在无水THF(4ml)中的溶液里。将反应混合物回流10分钟，然后冷却到室温。滤出所得的沉淀，得到奶油状固体标题化合物(0.180g)。1H-NMR(DMSO)10.27(bs)，8.68(bs)，8.07(d)，7.99(d)，7.92(d)，7.8(m)，7.22(m)，6.93(m)，6.48(d)，4.47(q)，1.31(t)IR(Nujol)(cm-1)3391，3290(N-H)；1734，1661，1651(C＝O).中间体17(E)-1-苯磺酰-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃和搅拌下向中间体13(0.200g)和三乙胺(0.050ml)在无水THF(4ml)中的溶液里加入二甲基氨基甲酰氯(0.040ml)。将反应混合物回流8小时，冷却到室温，然后用50ml水稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取液干燥并减压蒸发。残余物用乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析纯化，得到浅黄色固体标题化合物(0.159g)。1H-NMR(DMSO)10.23(s)，8.24(s)，8.07(d)，8.00(d)，7.91(d)，7.80(t)，7.69(t)，7.65(d)，7.53(d)，7.40(d)，6.48(d)，4.47(q)，2.9(s)，1.32(t)IR(Nujol)(cm-1)3298(N-H)；1736，1661，1643(C＝O)中间体18(E)-3-(2′-叔丁氧羰基乙烯基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸异丙酯将氢化钠(1g，95％)按0.5g一份分两份加到(叔丁氧羰基甲基)溴化三苯鏻(8.4g)在异丙醇(100ml)中的溶液里。在氢气停止放出后，加入3-甲酰-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯(5g)，将反应混合物回流2小时。加入(叔丁氧羰基亚甲基)三苯正膦(1g)，继续回流8小时。加入另一份(叔丁氧羰基亚甲基)三苯正膦(3.5g)，将反应混合物再回流3小时，冷却到室温后，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，减压蒸发。残余物用快速层析法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，得到白色固体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)9.2(bs)，8.33(d)，8.25(d)，7.19(d)，6.4(d)，5.3(m)，1.54(s)，1.40(d).中间体19(E)-3-(2-羧基乙烯基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸异丙酯将中间体18(2.180g)在甲酸(250ml)中的悬浮液在室温下搅拌3小时，然后减压去除酸，得到灰白色固体标题化合物(1.85g)。1H-NMR(DMSO)12.58(bs)，12.37(bs)，8.25(d)，7.50(d)，7.31(d)，6.39(d)，5.17(m)，1.33(d)中间体203-叔丁氧羰基氨甲基苯胺向3-叔丁氧羰基氨甲基硝基苯(0.400g)的乙醇(8ml，95％)溶液中加入铁粉(0.797g)和氢化钙二水合物(0.105g)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，回流2小时，然后冷却到室温。滤除铁粉，用乙酸乙酯洗。母液用水洗，水相用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，减压蒸发。残余物用快速层析法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(0.301g)。1H-NMR(CDCl3)7.11(m)，6.72-6.55(m)，4.78(bm)，4.22(d)，3.70(bm)，1.46(s).中间体21(E)-3-[2＇-(3＇叔丁氧羰基氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸异丙酯将2，2＇-联吡啶二硫化物(0.334g)和三苯膦(0.398g)加到中间体19(0.371g)在无水THF(7ml)中的溶液里，在室温下搅拌反应混合物3小时。然后加入中间体20(0.289g)在无水THF(4ml)中的溶液，将溶液回流1小时。减压除掉溶剂，残余物用快速层析法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(65∶35)作为洗脱剂，随后用乙醚研制。滤出固体，得到白色固体标题化合物(0.300g)。1H-NMR(DMSO)12.52(bs)，10.17(s)，8.23(d)，7.60(d)，7.58(bs)，7.51(d)，7.38(t)，7.32(d)，7.25(t)，6.93(d)，6.73(d)，5.19(m)，4.10(d)，1.39(s)，1.35(d)中间体224，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向中间体13(281mg)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液里加入异氰酸乙酯(0.179ml)，反应混合物在40℃下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，所得固体用乙醚研制，过滤，用乙醚洗，得到标题化合物(40.3mg)，熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)10.21(1H，bs)；8.37(1H；bs)；8.06(2H，m)，7.99(1H，d)；7.89(1H，d)；7.80(1H，m)；7.69和7.64(3H，m和d)；7.52(2H，m)；7.32(2H，d)；6.47(1H，d)；6.05(1H，bt)，4.47(2H，q)；3.07(2H，m)，1.31(3H，t)，1.02(3H，t).中间体234，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-环己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向中间体13(207mg)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液里加入异氰酸环己酯(0.213ml)，反应混合物在80℃下回流4小时，室温下48小时。形成固体沉淀，减压蒸发溶剂。随后用乙酸乙酯研制所得的固体，过滤，得到标题化合物(40.3mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)10.21(1H，bs)；8.26(1H；bs)；8.07(2H，d)，7.99(1H，d)；7.90(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)，7.65(1H，d)；7.52(2H，d)；7.31(2H，d)；6.47(1H，d)；6.04(1H，bd)，4.47(2H，q)；3.4(1H，m)，1.8-1.2(10H，m)，1.3(3H，t).中间体244，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-环丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向环丙烷羧酸(0.144mg)在无水甲苯(5ml)中的溶液里加入三乙胺(0.253ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.392ml)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水使反应骤停，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，除掉溶剂。残余物溶在甲苯(3ml)中，在80℃下搅拌1小时。用红外光谱跟踪异氰酸环丙酯的形成，将所形成的溶液加到中间体13(254mg)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液里，反应混合物在100℃下搅拌5小时。滤出沉淀的固体，用乙酸乙酯洗，得到标题化合物(134mg)。熔点＞250℃。
1H-NMR(DMSO)10.24(1H，s)；8.25(1H；s)，8.09(2H，d)，8.01(1H，d)；7.93(1H，d)；7.82(1H，tt)；7.71(2H，t)，7.66(1H，d)；7.56(2H，d)；7.36(2H，d)；6.50(1H，d)；6.35(1H，bd)，4.49(2H，q)；2.54(1H，m)，1.34(3H，t)，0.63(2H，m)，0.42(2H，m).中间体254，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向烟酸(224mg)在无水甲苯(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.253ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.392ml)，反应混合物在室温下搅拌1小时。用水使反应骤停，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，除掉溶剂。残余物溶在甲苯(6ml)中，在80℃下搅拌2小时。用红外光谱跟踪异氰酸烟醇酯的形成。该溶液就这样用于下一步反应。
向中间体13(210mg)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液加入已制备好的中间体异氰酸烟醇酯溶液，将反应混合物在60℃下搅拌4小时，室温下搅拌过夜。滤出沉淀的固体，用乙酸乙酯洗，得到标题化合物(190mg)。1H-NMR(DMSO)10.30(1H，bs)；8.99(1H；bs)；8.77(1H，bs)，8.59(1H，m)；8.17(1H，m)，8.07(2H，m)，7.99(1H，d)；7.91(2H，d+m)；7.80(1H，m)，7.69-7.64-7.61(5H，m-d-d)；7.41(2H，d)；7.30(1H，m)；6.48(1H，d)，4.47(2H，q)，1.32(3H，t).中间体264，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-(四氢吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-苯磺酰吲哚向四氢吡喃-4-羧酸(180mg)在无水甲苯(5.4ml)中的溶液里加入三乙胺(0.192ml)和二苯基磷酰叠氮化物(0.297ml)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用水使反应骤停，用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，除掉溶剂。残余物随后溶在甲苯(4ml)中，在80℃下搅拌1小时。用红外光谱跟踪异氰酸四氢吡喃-4-基酯的形成。此溶液就这样用于下一步反应。
向中间体13(254mg)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液里加入制备好的中间体异氰酸四氢吡喃-4-基酯的溶液，将反应混合物在60℃下搅拌4小时。滤出沉淀的固体，用乙酸乙酯洗，得到标题化合物(166mg)，熔点＞250℃。
1H-NMR(DMSO)10.22(1H，bs)； 8.33(1H；bs)；8.07(2H，d)，8.00(1H，d)；7.89(1H，d)；7.80(1H，t)；7.69(2H，t)，7.65(1H，d)；7.54(2H，d)；7.32(2H，d)；6.47(1H，d)；6.19(1H，bd)，4.47(2H，m)；3.80(2H，m)，3.64(1 H，m)，3.4(2H，m)，1.8-1.3(4H，m)，1.3(3H，t)实施例1(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体8(0.6g)在二氯甲烷(6.8ml)中的悬浮液里加入三氟乙酸(2.9ml)，在室温下搅拌1.5小时。蒸走溶剂，固体用10％碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机层用盐水洗，干燥后蒸发，得到标题化合物0.4g。1H-NMR(DMSO)10.02(1H，bs)；8.32(1H，d)；7.63(2H，d)；7.44(1H，d)；7.24(2H，d)；7.19(1H，d)；6.69(1H，d)；4.33(2H，q)；3.65(2H，s)；1.32(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3425-3337(NH，NH2)；1704-1664(C＝O)；1607(C＝C)实施例2(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸，盐酸盐实施例1化合物(0.102g)在乙醇/水的4/1混合物(5ml)中的溶液于60℃下用LiOH·H2O(0.025g)处理3小时。然后蒸发溶剂，用3N HCl研制所得固体1小时。将悬浮液过滤，用乙醚(5ml)研制，得到黄色固体标题化合物(0.06g)。1H-NMR(DMSO)13.75(s，1H)，12.58(s，1H)，10.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(s，3H)，7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.41(d，2H)，7.30(d，1H)，6.80(d，1H)，3.96(m，2H)；IR(Nujol)(cm-1)3500-2400，1650，1610m.p.＞200°实施例3(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-氨甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸将实施例2化合物(0.029g)悬浮于水中，在搅拌下用0.1N NaOH处理1小时。然后将悬浮液冷冻干燥24小时，得到黄色固体标题化合物(0.031g)。1H-NMR(DMSO)12.20(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，1H)，8.31(s)，7.79(d，2H)，7.45(d，1H)，7.40(d，2H)，7.15(d，1H)，7.14(d，1H)，3.96(s，2H)；IR(Nujol)(cm-1)3402，3308，1612实施例4(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4′-三氟乙酸铵乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸乙酯将中间体10(0.5g)悬浮在二氯甲烷(6.5ml)中，加入三氟乙酸(2.5ml)，将所得的黄色溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，所得固体用乙酸乙酯研制，过滤，得到黄色固体标题化合物(0.520g)，熔点250℃(分解)。1H-NMR(DMSO)12.61(1H，s)；10.2(s，1H)；8.24(1H；d)；7.73(3H，bt)；7.67(2H，t)；7.51(1H，d)；7.32(1H，d)；7.20(2H，d)；6.77(1H，d)；4.37(2H，wb)；3.02(2H，m)；2.80(2H，t)；1.34(3H，t).实施例5(E)4，6-二氯-3-[2′-(4＇-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸乙酯实施例4化合物(0.32g)用0.5N NaOH溶液处理，将该悬浮液在室温下搅拌10分钟。将固体过滤，用水洗，得到标题化合物(0.25g)。1H-NMR(DMSO)10.13(1H，s)；8.28(1H，d)；7.65(2H，d)；7.52(1H，d)；7.31(1H，d)；7.17(2H，d)；6.77(1H，d)；4.39(2H，q)；2.83(2H，t)；2.66(2H，t)；1.37(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)3302and 3194(NH，)；1676(C＝O)实施例6(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸钠盐将实施例5化合物(0.1g)悬浮在95％乙醇(3.5ml)中，加入氢氧化锂一水合物(0.04g)。将溶液在50℃下搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出所得固体，用水洗，得到(E)4，6-二氯-3-[2-(4′-氨乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚羧酸盐酸盐，将其在真空下用五氧化二磷(0.070mg)干燥。然后将固体悬浮于水中，加入一当量的0.1N氢氧化钠溶液。将混合物搅拌10分钟后冷冻干燥，得到与1当量氯化钠混合的标题化合物(63.8mg)。1H-NMR(DMSO)11.82(1H，bs)；9.98(1H，s)；8.60(1H，d)；7.68(2H，d)7.7(bs)；7.39(1H，d)；7.18(2H，d)；7.16(1H，d)；7.11(1H，d)；3.02(2H，t)；2.8(2H，t).IR(Nujol)(cm-1)3412，3285，3200(NH).实施例7(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚方法A向中间体5(1.9g)在乙醇(50ml)中的悬浮液里加入2M氢氧化钠(3.2ml)溶液。所得黄色溶液在室温下搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出沉淀的固体，得到标题化合物(1.5g)。1H-NMR(DMSO)12.58(1H，bs)；10.15(bs，1H)；8.29(1H；d)；7.67(2H，d)7.51(1H，d)；7.29(bs)；7.21(d)；6.77(1H，d)；6.37(1H，t)；5.51(2H，bs)；4.39(2H，q)；4.14(2H，d)；1.37(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3435-3246(NH，NH2)；1680-1661(C＝O)；1624-1615(C＝C)方法B向(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2′-羧基乙烯基)吲哚(6g)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液里加入2，2′-联吡啶二硫化物(5.64g)和三苯膦(6.71g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入中间体15(3g)在THF(30ml)中的溶液，所得混合物在50℃下搅拌2.5小时，室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，将所得的悬浮液过滤得到固体，将其用二氯甲烷(50ml)研制，过滤，干燥，得到标题化合物(6.6g)。1H-NMR(DMSO)10.4(bs，1H)；8.09(2H，d)；8.00(1H，d)；7.95(1H，d)；7.82(1H，t)；7.70(2H，t)；7.62(2H，d)；7.65(1H，d)；7.30(1H，t)；7.18(2H，d)6.51(1H，d)；4.48(2H，q)；4.06(2H，d)；1.40(9H，s)；1.30(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)1730(C＝O)；1686，1661(C＝O)；1630-1600(C＝C)实施例8(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸将实施例7化合物(0.119g)溶于乙醇/水(10/2)混合物中，加入氢氧化锂一水合物(0.042g)。将溶液在50℃下搅拌3小时，随后用2N盐酸水溶液酸化至pH＝3。滤出所得的固体用二氯甲烷研制，再过滤，得到标题化合物(0.060g)。1H-NMR(DMSO)13.75(1H，broad)；12.50(1H，s)；10.15(s，1H)；8.27(1H，d)；7.65(2H，d)7.48(1H，d)；7.29(1H，d)；7.18(2H，d)；6.80(1H，d)；6.34(1H，t)；5.49(2H，bs)；4.11(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3474，3416和3265(NH+NH2)；1672(C＝O)；1609，1582(C＝C).实施例9(E)4，6-二氯-3-[2＇(4＇-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸钠盐方法A将实施例8化合物(205mg)悬浮在水(35ml)中，加入0.1NNaOH水溶液。将溶液搅拌45分钟后冷冻干燥，得到标题化合物(210mg)。1H-NMR(DMSO)11.8(1H，broad)；9.97(1H，s)；8.58(1H；d)；7.68(2H，d)7.39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.15(2H，d)；7.10(1H，d)；6.32(1H，t)；5.47(2H，bs)；4.10(2H，d)IR(Nujol)(cm-1)3408，3360和3192(NH+NH2)；1645和1629(C＝O)方法B向实施例7化合物(5.6g)在异丙醇(14ml)中的悬浮液里于5分钟内加入溶于70ml水中的3.77g NaOH。将所得的悬浮液在75℃下搅拌2小时，然后冷却到25℃。在此温度下搅拌1小时后滤出固体，用异丙醇/水(1/5)混合物(100ml)洗，在60℃下真空干燥19小时，得到标题化合物4.6g。1H-NMR(DMSO)11.8(1H，broad)；9.97(1H，s)；8.58(1H；d)；7.68(2H，d)7.39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.15(2H，d)；7.10(1H，d)；6.32(1H，t)；5.47(2H，bs)；4.10(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3408，3360和3192(NH+NH2)；1645和1620(C＝O).实施例10(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体6(0.193g)在乙醇(5ml)中的悬浮液里加入2.5M NaOH溶液(0.24ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出沉淀的固体用乙醇洗，得到标题化合物(0.139g)。1H-NMR(DMSO)12.60(1H，s)；10.17(s，1H)；8.23(1H；d)；7.64(2H，d)7.51(1H，d)；7.32(1H，d)；7.18(2H，d)；6.76(1H，d)；6.23(1H，t)；5.84(1H，t)；4.37(2H，q)；4.13(2H，d)；3.01(2H，dq)；1.34(3H，t)；0.98(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3306(NH)；3250-3350(NH)；1676，1661和1625(C＝O).实施例11(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸实施例10化合物(0.132g)溶于乙醇(4.2ml)中，加入氢氧化锂一水合物(0.044g)。将溶液在50℃搅拌5小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用乙醇洗，得到标题化合物(0.072mg；熔点＞250℃)。1H-NMR(DMSO)13.37(1H，宽峰)；12.52(1H，s)；10.16(s，1H)；8.26(1H，d)；7.64(2H，d)7.48(1H，d)；7.30(1H，d)；7.18(2H，d)；6.78(1H，d)；6.22(1H，t)；5.84(1H，t)；4.13(2H，d)；3.19(2H，m)；0.98(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3321(NH)；1704(C＝O).实施例12(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸，钠盐将实施例11化合物(60mg)悬浮在水(9.6ml)中，加入0.1N NaOH水溶液(1.26ml)。将溶液搅拌45分钟后冷冻干燥，得到标题化合物(62mg)。1H-NMR(DMSO)11.77(1H，宽峰)；9.97(1H，bs)；8.58(1H；d)；7.67(2H，m)7 39(1H，d)；7.19(1H，d)；7.14(2H，m)；7.09(1H，d)；6.21(1H，t)；5.83(1H，t)；4.12(2H，d)；3.02(2H，m)；0.92(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3315(NH)；1599(C＝O，C＝C).实施例13(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2′-(4′-乙硫基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体7(0.155g)在乙醇(3.5ml)中的悬浮液里加入2M NaOH溶液(0.24ml)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出沉淀的固体，用乙醇洗，得到标题化合物(0.095g)。1H-NMR(DMSO)12.60(1H，s)；10.19(s，1H)；8.23(1H；d)；7.74(1H，bm)；7.65(2H，d)；7.50(1H，d)；7.45(1H，bm)；7.32(1H，d)；7.23(2H，d)；6.76(1H，d)；4.58(2H，bs)；4.37(2H，q)；3.2-3.4(2H)；1.34(3H，t)；1.05(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3300-3400，3304(NH)；1678(C＝O).实施例14(E)4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-乙硫基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸将实施例13化合物(0.095g)溶于乙醇(2ml)，加入0.031g氢氧化锂一水合物。将溶液在50℃下搅拌5小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体并用乙醇洗，得到标题化合物(0.027g)。1H-NMR(DMSO)13.73(1H，broad)；12.54(1H，bs)；10.18(bs，1H)；8.26(1H，d)；7.65(2H，d)7.48(1H，d)；7.31(1H，d)；7.23(2H，d)；7.78-7.4(2H，m)；6.77(1H，d)；4.58(2H，m)；3.32(2H)；1.06(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3290，3196(NH)；1712，16664(C＝O)实施例15(E)4，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[2＇-(4＇-苯基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向实施例1化合物(0.1g)在无水四氢呋喃(2ml)中的悬浮液里加入异氰酸苯酯(0.097ml)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。将溶剂蒸发，滤出橙色固体，用乙醚洗，得到标题化合物(113g，熔点＞250℃)。1H-NMR(DMSO)12.58(1H，bs)；10.18(s，1H)；8.50(1H，s)；8.24(1H，d)；7.67(2H，d)；7.51(1H，d)；7.39(2H，d)；7.25(2H，d)；7.20(2H，t)；6.87(1H，t)；6.77(1H，d)；6.53(1H，t)；4.37(2H，q)；4.24(2H，d)；1.34(3H，t)IR(Nujol)(cm-1)3312 3238(NH)；1682-1659(C＝O)实施例16(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向实施例15化合物(0.110g)在乙醇(3.0ml)中的悬浮液加入氢氧化锂一水合物(0.033g)。溶液在50℃下搅拌2小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用乙醇洗，得到标题化合物(0.080g)。1H-NMR(DMSO)13.73(1H，宽峰)；12.54(1H，s)；10.19(s，1H)；8.52(1H，s)；8.26(1H，d)；7.67(2H，d)7.48(1H，d)；7.39(2H，d)；7.25(2H，d)；7.21(2H，t)；6.88(1H，t)；6.78(1H，d)；6.55(1H，t)；4.24(2H，d).IR(Nujol)(cm-1)3302-3184(NH)；1659-1637(C＝O).实施例17(E)4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]吲哚羧酸，乙酯向实施例4化合物(0.2g)在无水四氢呋喃(80ml)中的悬浮液里加入三乙胺(0.059ml)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.74ml)，反应混合物在室温下搅拌6小时。滤出固体，用乙醚洗，得到标题化合物(0.17g)。1H-NMR(DMSO)12.56(1H，bs)；10.14(s，1H)；8.23(1H；d)；7.62(12，d)；7.50(1H，d)；7.32(1H，t)；7.14(2H，t)；6.75(1H，d)；5.58(1H，t)；5.40(2H，bs)；4.37(2H，q)；3.16(2H，m)；2.61(2H，t)；1.34(3H，t).IR(Nujol)(cm-1)3431-3306(NH)；1678(C＝O)；1657(C＝O).实施例184，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向实施例17化合物(0.085g)在乙醇/水(10/2)混合物中的悬浮液加入氢氧化锂一水合物(0.029g)。将溶液在50℃下搅拌2小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。将所得固体过滤后用二氯甲烷研制，再次过滤，得到标题化合物(0.064g)。1H-NMR(DMSO)13.71(1H，bs)；12.54(1H，s)；10.13(s，1H)；8.24(1H；d)；7.62(2H，d)7.48(1H，d)；7.30(1H，d)；7.14(2H，d)；6.76(1H，d)；5.88(1H，bt)；5.40(2H，bs)；3.16(2H，q)；2.61(2H，t).IR(Nujol)3504，3362和3277(NH+NH2)；1670(C＝O).实施例194，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-脲乙基苯基氨基甲酰)乙烯基]1-H-吲哚-2-羧酸，钠盐将实施例18化合物(40mg)悬浮在6ml水中，加入0.1N NaOH水溶液。将溶液搅拌1.5小时后冷冻干燥，得到标题化合物(41mg)。1H-NMR(DMSO)11.75(1H，bs)；9.94(1H，s)；8.57(1H；d)；7.66(2H，d)7.39(1H，d)；7.20(1H，d)；7.10(2H，d)；7.09(1H，d)；5.88(1H，bt)；5.41(2H，bs)；3.14(2H，m)；2.60(2H，m)IR(Nujol)(cm-1)3325(NH+NH2)；1657 and 1609(C＝O).实施例20(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将0.162ml的2M NaOH溶液加到中间体14(0.102g)的乙醇(4ml，95％)悬浮液中。所得的黄色溶液在室温下搅拌2小时，然后用2N盐酸溶液酸化。滤出沉淀的固体，用乙酸乙酯洗，得到固体标题化合物(0.055g)。1H-NMR(DMSO)12.59(bs)，10.06(s)，8.55(d)，8.20(d)，7.56(d)，7.50(d)，7.32(d)，7.29(d)，6.72(d)，5.8(s)，-4.36(q)，1.33(t).IR(Nujol)(cm-1)3400-3308(N-H，NH2)；1682，1653(C＝O).实施例214，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-脲苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向实施例20化合物(54.6mg)在乙醇(95％，3ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.34ml)。将溶液在50℃下搅拌2小时后用1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体并用水洗。将固体真空干燥过夜，得到标题化合物(14mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.80(1H，s)；10.0(1H，s)；8.43(1H；s)；8.22(1H，d)7.55(2H，d)；7.47(1H，d)；7.32(2H，d)；7.29(1H，d)，6.80(1H，d)；5.8(2H，bs).IR(Nujol)νmax(cm-1)3260-3190(NH)；1684-1650(C＝O).实施例22(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例20化合物(0.189g)的乙醇(4ml，95％)悬浮液中加入2M氢氧化钠溶液(0.82ml)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，随后减压除去溶剂。向残余物中加入重蒸水(10ml)，滤出固体，得到黄色固体状标题化合物(0.167g)。1H-NMR(DMSO)11.86(bs)，9.96(bs)，9.77(s)，8.76(d)，7.63(d)，7.51(d)，7.41(d)，7.13(d)，7.00(d)，6.36(bs)实施例23(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-苯脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将中间体16(0.158g)和氢氧化锂一水合物(0.039g)在乙醇(4ml，95％)和THF(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌4小时。所得溶液用1M盐酸溶液酸化至pH＝1，滤出形成的沉淀，得到米色固体标题化合物(0.110g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.14(bs)，8.73(s)，8.71(s)，8.24(d)，7.65(d)，7.53(d)，7.46(dd)，7.42(d)，7.34(d)，7.28(t)，6.97(tt)，6.77(d)，4.41(q)，1.37(t).IR(Nujol)(cm-1)3310(N-H)；1676，1657(C＝O)；1624(C＝C)实施例24(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-苯基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸将实施例23化合物(0.095g)和氢氧化锂一水合物(0.030g)在乙醇(3ml，95％)中的溶液于50℃下搅拌5小时。冷却到室温后将溶液用2M的盐酸酸化，直至pH＝1，滤出形成的沉淀，得到黄色固体的标题化合物(0.063g)。1H-NMR(DMSO)13.80(bs)，12.52(bs)，10.11(bs)，8.66(bs)，8.26(d)，7.63(d)，7.48(d)，7.5-7.6(m)，7.30(d)，7.29(t)，6.94(dt)，6.77(d).IR(Nujol)(cm-1)2720(N-H)；1653(C＝O，C＝C)实施例25(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-苯基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐将氢氧化钠水溶液(1.15ml，0.1N)加到实施例23化合物(0.059g)在重蒸水(5ml)中的悬浮液里。将悬浮液在室温下搅拌30分钟后冷冻干燥，得到黄色固体标题化合物(0.061g)。1H-NMR(DMSO)11.92(bs)，11.62(broad)，10.65(bs)，9.80(bs)，8.94(d)，7.76(m)，7.49(m)，7.23(m)，7.18(m)，6.89(m)IR(Nujol)(cm-1)3315(N-H)；1720，1595(C＝O，C＝C).实施例26(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将2M NaOH溶液(0.150ml)加到中间体17(0.096g)在乙醇(3ml，95％)中的悬浮液里。向反应混合物中加入THF(2ml)，所得溶液在室温下搅拌1小时。然后加入2N盐酸溶液直到固体沉淀。滤出沉淀物得到黄色固体标题化合物(0.074g)。1H-NMR(DMSO)12.58(s)，10.06(s)，8.21(s)，8.20(d)，7.56(d)，7.50(d)，7.38(d)，7.31(d)，6.73(d)，4.37(q)，2.90(s)，1.34(t).IR(Nujol)(cm-1)3310(N-H)；1678，1659(C＝O).实施例27(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸将实施例26化合物(0.070g)和氢氧化锂一水合物(0.024g)在乙醇(2ml，95％)中的悬浮液于50℃下搅拌3.5小时。冷却至室温后将溶液用2M盐酸酸化直至固体沉淀。滤出沉淀物，得到浅橙色固体标题化合物(0.065g)。1H-NMR(DMSO)13.7(bs)，12.52(bs)，10.06(bs)，8.22(d)，8.21(bs)，7.59(m)，7.47(d)，7.38(m)，7.29(d)，6.75(d)，2.90(s).IR(Nujol)(cm-1)3234(N-H)；1686，1659(C＝O)；1620(C＝O，C＝C).实施例28(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-二甲基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例27化合物(0.060g)在重蒸水(5ml)中的悬浮液里加入氢氧化钠水溶液(1.3ml，0.1N)。在室温下搅拌该悬浮液1小时，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.062g)，为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO)11.8(bs)，9.87(s)，8.54(d)，8.16(s)，7.58(d)，7.40(d)，7.33(d)，7.16(d)，7.09(d)，2.89(s)IR(Nujol)(cm-1)3377，3321，3184(N-H)；1653，1600(C＝O，C＝C).实施例29(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-环丙基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃下向环丙烷羧酸(0.46ml)在无水甲苯(4ml)中的溶液里加入三乙胺(0.81ml)和二苯基磷酰叠氮化物(1.25ml)。在室温下搅拌反应混合物3小时，在80℃下加热3.5小时，然后冷却到室温。取出一部分(2ml)加到预先在室温下搅拌1小时的中间体4(0.200g)和三乙胺(0.061ml)在无水THF(8ml)中的悬浮液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，减压蒸发至小体积。滤出悬浮的固体，得到标题化合物(0.143g)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.18(bs)，8.26(d)，7.66(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.21(d)，6.79(d)，6.34(bt)，6.20(bd)，4.40(q)，4.18(d)，2.44(m)，0.59(m)，0.36(m).IR(Nujol)(cm-1)3304(N-H)；1676，1640(C＝O).实施例30(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-环丙基脲基甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸将实施例29化合物(0.070g)和氢氧化锂一水合物(0.017g)的乙醇(2ml，95％)溶液在50℃下搅拌2.5小时，随后在室温下搅拌过夜。冷却至室温后用2M盐酸溶液将该溶液酸化，直至固体沉淀。减压蒸发溶剂至小体积，滤出悬浮的固体，得到奶油色固体的标题化合物(0.051g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.55(bs)，10.17(bs)，8.26(d)，7.64(m)，7.48(d)，7.30(d)，7.19(m)，6.77(d)，6.32(bt)，6.18(bd)，4.16(d)，2.40(m)，0.56(m)，0.33(m).IR(Nujol)(cm-1)3500-2300(O-H，N-H)；1650，1620(C＝O)；1601(C＝C).实施例31(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-环丙基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例30化合物(0.028g)在重蒸水(6ml)中的悬浮液里加入氢氧化钠水溶液(0.57ml，0.1N)。在室温下搅拌该悬浮液2.5小时，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.029g)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO)11.80(bs)，9.99(bs)，8.57(d)，7.67(d)，7.40(d)，7.18(d)，7.14(d)，7.09(d)，6.30(bt)，6.18(bd)，4.13(d)，2.41(m)，0.55(m)，0.33(m).IR(Nujol)(cm-1)3327(N-H)；1700，1661(C＝O)；1601(C＝C).实施例32(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-铵甲基三氟乙酸基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙酯在搅拌下向中间体21(0.283g)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液加入三氟乙酸(1.28ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压去除溶剂。所得油状物用乙醚反复处理，在旋转蒸发仪上干燥，以便除去所有残余的三氟乙酸。用乙醚研制，将所得固体滤出，得到标题化合物(0.264g)，为白色固体。1H-NMR(DMSO)12.56(bs)，10.31(bs)，8.28(d)，8.14(bs)，7.98(bs)，7.56(m)，7.52(d)，7.38(t)，7.32(d)，7.15(d)，6.77(d)，5.19(m)，4.01(s)，1.34(d)IR(Nujol)(cm-1)3412，3254(N-H)；3200-2500(NH3+)；1672(C＝O)；1630，1612(C＝O，C＝C).实施例33(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(3＇-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙酯将实施例32化合物(0.247g)和三乙胺(0 074ml)在无水THF(9ml)中的悬浮液于室温下搅拌1小时，然后加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.140ml，85％)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂。残余物用乙醚反复处理，在旋转蒸发仪上干燥。用乙醚研制，将所得固体过滤，得到标题化合物(0.211g)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO)12.55(bs)，10.21(s)，8.24(d)，7.63(m)，7.61(s)，7.53(d)，7.34(d)，7.27(t)，6.95(d)，6.75(d)，6.43(t)，5.54(s)，5.20(m)，4.17(d)，1.36(d)IR(Nujol)(cm-1)3416，3400，3244，3204(N-H)；1682，1666(C＝O)；1610(C＝C).实施例34(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸将实施例33化合物(0.100g)和氢氧化锂一水合物(0.026g)在乙醇(2ml，95％)中的悬浮液在50℃下搅拌5.5小时。冷却到室温后将溶液用2M盐酸酸化，直到固体沉淀。滤出沉淀物，得到黄色固体的标题化合物(0.076g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.54(s)，10.20(s)，8.26(d)，7.61(d)，7.58(bs)，7.48(d)，7.30(d)，7.24(t)，6.92(d)，6.78(d)，6.39(t)，5.51(bs)，4.15(d).IR(Nujol)(cm-1)3267(N-H)；1672(C＝O)；1620(C＝C).实施例35(E)-4，6-二氯-3-[2′-(3′-脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例34化合物(0.060g)在重蒸水(10ml)中的溶液里加入氢氧化钠水溶液(1.34ml，0.1N)。将溶液在室温下搅拌1小时后冷冻干燥，得到标题化合物(0.062g)，为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO)11.82(bs)，10.03(s)，8.59(d)，7.7-7.6(bm)，7.41(d)，7.203(t)，7.20(d)，7.10(d)，6.88(d)，6.39(bs)，5.51(bs)，4.13(d)IR(Nujol)(cm-1)3341(N-H)；1653，1607(C＝O)；1551(C＝C)实施例36(E)-4，6-二氯-3-{2′-[4′-(4＂-甲氧基苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯向实施例1化合物(0.100g)在无水THF(2ml)中的悬浮液里加入异氰酸4-甲氧基苯酯(0.116ml)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时，然后在室温下放置2天。滤出形成的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗，得到白色固体标题化合物(0.100g)。1H-NMR(DMSO)12.59(bs)，10.17(bs)，8.30(bs)，8.24(d)，7.67(d)，7.51(d)，7.32(d)，7.29(m)，7.24(d)，6.80(m)，6.77(d)，6.43(t)，4.38(q)，4.23(d)，3.68(s)，1.35(t).IR(Nujol)(cm-1)3302(N-H)；1676-1624(C＝O，C＝C).实施例37(E)-4，6-二氯-3-{2＇-[4′-(4＂-甲氧苯基脲甲基)苯基氨基甲酰]乙烯基}-1H-吲哚-2-羧酸将实施例36化合物(0.100g)和氢氧化锂一水合物(0.029g)在乙醇(2.5ml，95％)中的溶液于50℃下搅拌3.5小时。冷却到室温后将反应混合物用2M盐酸溶液(0.6ml)酸化，在室温下搅拌30分钟。滤出沉淀，得到标题化合物(0.070g)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.55(s)，10.19(s)，8.32(s)，8.26(d)，7.67(d)，7.48(m)，7.31(m)，7.29(d)，7.24(d)，6.80(d)，6.78(d)，6.44(t)，4.23(d)，3.68(s)IR(Nujol)(cm-1)3400-3200(N-H)；1650(C＝O)实施例38(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-四氢吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃下将三乙胺(0.214ml)和二苯基磷酰叠氮化物(0.33ml)加到四氢吡喃-4-羧酸(0.200g)在无水甲苯(2ml)中的溶液里。在室温下搅拌反应混合物2小时，在80℃加热1.5小时，然后冷却至室温。取一份(1ml)加到预先在室温下搅拌20分钟的实施例4化合物(0.180g)和三乙胺(0.050ml)在无水THF(4ml)中的悬浮液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压除掉溶剂。残余物悬浮在乙酸乙酯中并用水洗，随后将悬浮在有机萃取液中的固体过滤，得到标题化合物(0.163g)，为白色固体。1H-NMR(DMSO)12.61(s)，10.18(s)，8.26(d)，7.67(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.21(d)，6.79(d)，6.18(t)，5.95(d)，4.40(q)，4.17(d)，3.80(dt)，3.60(m)，3.36(dt)，1.74(m)，1.37(t)，1.32(m).IR(Nujol)(cm-1)3296(N-H)；1676，1661，1630(C＝O)实施例39(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-四氢吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸将实施例38化合物(0.080g)和氢氧化锂一水合物(0.024g)在乙醇(2ml，95％)中的溶液于50℃下搅拌4小时。冷却到室温后用2M盐酸溶液将反应混合物酸化，直到固体沉淀。滤出沉淀，得到标题化合物(0.064g)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO)13.74(bs)，12.55(bs)，10.17(bs)，8.26(d)，7.64(m)，7.48(d)，7.30(d)，7.18(m)，6.78(d)，6.17(bt)，5.94(bd)，4.14(d)，3.78(m)，3.57(m)，3.32(m)，1.72(m)，1.30(m).IR(Nujol)(cm-1)3500-2200(O-H，N-H)；1661，1626(C＝O).实施例40(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-四氢吡喃-4＂-基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸钠盐将氢氧化钠水溶液(0.87ml，0.1N)加到实施例39化合物(0.046g)在重蒸水(6ml)中的悬浮液里。所得溶液在室温下搅拌2.5小时，然后冷冻干燥，得到标题化合物(0.046g)，为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO)11.75(宽峰)，9.94(s)，8.59(d)，7.67(d)，7.37(d)，7.18(d)，7.14(d)，7.09(bs)，6.14(t)，5.92(d)，4.12(d)，3.77(m)，3.58(m)，3.3(m)，1.72(m)，1.29(m).IR(Nujol)(cm-1)3312(N-H)；1622(C＝O).实施例41(E)-4，6-二氯-3-[2′-(4′-吡啶甲-3′-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将三乙胺(0.226ml)和二苯基磷酰叠氮化物(0.3ml)于0℃下加到烟酸(0.200g)在无水甲苯(3ml)中的悬浮液里。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后经硅胶垫层过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。减压除去溶剂得到白色固体，将它溶在无水甲苯(5ml)中。该溶液在80℃下搅拌2.5小时，冷却到室温，然后加到预先在室温下搅拌30分钟的实施例4化合物(0.150g)和三乙胺(0.042ml)在无水THF(3ml)中的悬浮液里。反应混合物在室温下放置2天，滤出形成的沉淀并用乙醚洗。然后将固体吸附在二氧化硅上，经过二氧化硅短柱洗脱，用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)作为洗脱剂。减压除去溶剂，残余物在乙醇中研制，过滤后得到黄色固体状标题化合物(0.040g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.21(bs)，8.75(bs)，8.55(d)，8.27(d)，8.12(dd)，7.91(m)，7.70(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.28(d)，7.26(m)，6.79(d)，6.74(bt)，4.40(q)，4.28(d)，1.37(t).IR(Nujol)(cm-1)3304，3244(N-H)；1700-1610(C＝O，C＝N，C＝C)实施例42(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4＇-吡啶甲-3＇-基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向实施例41化合物(0.040g)在乙醇(1.5ml，95％)中的悬浮液里加入氢氧化锂一水合物(0.013g)。将反应混合物回流2.5小时后冷却至室温，用2N盐酸溶液(0.1ml)酸化。滤出沉淀的固体，得到白色固体标题化合物(0.010g)。1H-NMR(DMSO)13.73(bs)，12.51(s)，10.17(s)，8.73(s)，8.52(d)，8.26(d)，8.10(dd)，7.89(ddd)，7.66(d)，7.47(d)，7.29(d)，7.24(d)，6.79(d)，6.73(t)，4.25(d).IR(Nujol)1(cm-1)3206(N-H)；1696，1653(C＝O)；1609(C＝C).实施例43(E)-4，6-二氯-3-[2＇-(4′-乙氧羰基甲基脲甲基)苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯向预先在室温下搅拌20分钟的实施例2化合物(0.150g)和三乙胺(0.042ml)在无水THF(5ml)中的悬浮液里加入异氰酸根合乙酸乙酯(0.061ml)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，得到黄色固体标题化合物(0.130g)。1H-NMR(DMSO)12.61(bs)，10.1 7(s)，8.23(d)，7.64(d)，7.50(d)，7.32(d)，7.19(d)，6.76(d)，6.61(t)，6.25(t)，4.37(q)，4.15(d)，4.07(q)，3.77(d)，1.78(t)，1.34(t)IR(Nujol)(cm-1)3302(N-H)；1678(C＝O).实施例44(E)-4，6-二氯-3-[2＇-羧甲基脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸向实施例43化合物(0.050g)在THF(3ml)和水(1ml)中的悬浮液里加入氢氧化锂一水合物(0.030g)。所得的深色溶液在40℃下搅拌6小时，冷却到室温，用2N盐酸溶液酸化直至固体沉淀。滤出沉淀物，得到褐色固体标题化合物(0.025g)。1H-NMR(DMSO)13.8(宽峰)，12.54(bs)，10.18(bs)，8.25(d)，7.64(d)，7.48(d)，7.30(d)，7.18(d)，6.77(d)，6.59(bs)，6.16(宽峰)，4.15(s)，3.71(s).IR(Nujol)(cm-1)3400-2500(O-H，N-H)；1661(C＝O)，1610(C＝O，C＝C).实施例454，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2′-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体22(230mg)在乙醇95％纯(10ml)、水(1.5ml)和THF(4ml)的混合物中的悬浮液里加入2M NaOH溶液(0.365ml)。所得的黄色溶液在室温下搅拌2小时，然后用2N盐酸水溶液酸化。滤出沉淀的固体，用水洗，真空干燥，得到标题化合物(160mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.57(1H，bs)；10.03(1H，bs)；8.33(1H；bs)；8.20(1H，d)，7.55 and 7.49(3H，ma和d d)，7.31 and 7 30(1H，m and d)；6.72(1H，d)；6.03(1H，t)，4.37(2H，q)；3.07(2H，m)，1.34(3H，t)，1.03(3H，t).IR(Nujol)νmax(cm-1)3304-3238(NH)；1678-1650-1620(C＝O).实施例464，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4′-乙脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸向实施例45化合物(119mg)在乙醇95％纯(ml)和水(0.6ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.487ml)。将溶液在50℃下搅拌4小时后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出得到的固体并用水洗。将固体在真空下干燥过夜，用异丙醇研制，得到标题化合物(41mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)13.55(1H，宽峰)，12.48(1H，bs)；10.03(1H，bs)；8.36(1H；bs)；8.24(1H，d)7.55(2H，d)；7.47(1H，d)；7.31(2H，d)；7.28(1H，d)，6.77(1H，d)；6.06(1H，m)，3.06和1.03(2H和3H在溶剂信号下)。IR(Nujol)νmax(cm-1)3302(NH和OH)；1684-1640(C＝O)，1610(C＝C).实施例474，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4＇-环己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体23(170mg)在乙醇95％纯(5ml)、水(0.7ml)和THF(4ml)的混合物中的悬浮液里加入2M NaOH溶液(0.249ml)。所得的黄色溶液在室温下搅拌4小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出固体沉淀物，用水洗，真空干燥，得到标题化合物(110mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.59(1H，bs)；10.06(1H，bs)；8.24(1H；s)；8.22(1H，d)，7.58(2H，d)，7.53(1H，d)，7.34(1H，d)，7.32(2H，d)；6.75(1H，d)；6.03(1H，d)，4.40(2H，q)；3.47(1H，m)，1.80(2H，m)，1.67(2H，m)，1.53(1H，m)，1.35(3H，t)，1.28(2H，m)，1.26-1.1(3H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3304(NH)；1678(C＝O)，1630-1610(C＝C).实施例484，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-环己基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例47化合物(102mg)在乙醇95％纯(4ml)、水(0.6ml)和THF(1ml)中的溶液里加入2M氢氧化钠溶液(0.375ml)。将该溶液在50℃搅拌6小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用水洗。将固体真空干燥过夜，溶在0.1M NaOH溶液(1.30ml)和水中，冷冻干燥，得到标题化合物(72mg)。1H-NMR(DMSO)12.01(1H，bs)；9.82(1H，bs)；9.52(1H；bs)；8.63(1H，bd)7.62-7.46-7.45(5H，m-m-d)，(2H，d)；7.18(1H，d)，6.87(1H，d)；7.1-6.8(1H，broad)，3.43(1H，m)，1.80-1.45和1.40-1.00(10H，m和m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3500(NH)；1653-1620(C＝O).实施例494，6-二氯-2-乙氧羰基-3-[(E)-2＇-(4′-环丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚向中间体24(120mg)在乙醇95％纯(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)的混合物中的悬浮液里加入2M NaOH溶液(0.187ml)。所得的黄色溶液在室温下搅拌4小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出沉淀的固体，用水和乙酸乙酯洗，真空干燥，得到标题化合物(81mg)，熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)12.57(1H，bs)；10.05(1H，bs)；8.21(1H；bs)；8.20(1H，d)，7.56(2H，m)，7.50(1H，d)，7.32(1H，m)，7.31(2H，d)；6.73(1H，d)；6.32(1H，bd)，4.37(2H，q)；2.51(1H，m)，1.34(3H，t)，0.61(2H，m)，0.38(2H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3310(NH)；1678-1645(C＝O)，1620(C＝C)实施例504，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-环丙基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸钠盐向实施例49化合物(44mg)在乙醇95％纯(3ml)和水(0.3ml)中的溶液里加入氢氧化锂一水合物(15mg)。将溶液在50℃下搅拌5小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体用水洗。将固体真空干燥过夜，得到标题化合物(20mg)。熔点＞250℃。1H-NMR(DMSO)13.7(1H，宽峰)，12.52(1H，bs)；10.06(1H，bs)；8.24(1H；bs)；8.25(1H，d)7.59和7.50(3H，d和d)，7.35 and 7.31(3H，d和d)；6.78(1H，d)，6.36(1H，bs)，2.52(1H，m)，0.64(2H，m)，0.40(2H，m)..IR(Nujol)νmax(cm-1)3412-3250(NH，OH)；1678-1609(C＝O).实施例514，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲-3-基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸将中间体25(63mg)溶于乙醇95％纯(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)中，加入2M NaOH溶液(0.093ml)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌3小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用水洗，得到4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-吡啶甲-3-基脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(14mg)，将其溶于乙醇(3ml)中，加入氢氧化锂一水合物(5mg)。将溶液在50℃下搅拌4小时，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用水洗。将固体真空干燥过夜，得到标题化合物(6mg)。1H-NMR(DMSO)12.52(1H，s)，10.12(1H，s)，8.80(1H，s)，8.73(1H，s)，8.58(1H，d)，8.24(1H，d)，8.16(1H，dd)，7.93(1H，m)；7.64(2H，d)，7.48(1H，d)；7.44-7.25(3H，m)，7.30(1H，d)，6.76(1H，d).IR(Nujol)(cm-1)1607(C＝O).实施例524，6-二氯-3-[(E)-2＇-(4＇-(四氢吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸钠盐向中间体26(142mg)在乙醇95％纯(5ml)、水(0.7ml)和THF(2ml)中的溶液里加入2M NaOH溶液(0.31ml)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌过夜，然后用0.1N盐酸水溶液酸化。滤出所得的固体，用水洗，得到4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-(四氢吡喃-4＂-基)脲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-1-H-吲哚-2-羧酸和标题化合物的混合物(75mg)。将该混合物溶于乙醇(3ml)中，加入2M NaOH溶液(0.137ml)。将溶液在50℃下搅拌4小时，然后用0.1N盐酸酸化。滤出所得的固体，用水洗。将固体真空干燥过夜，溶在0.1MNaOH水溶液(0.74ml)中，冷冻干燥，得到标题化合物(38mg)。1H-NMR(DMSO)8.17(1H，d)7.18和7.15(3H，d和m)；6.96和6.95(3H，m和d)，6.43(1H，d)；3.84(2H，m)，3.59(1H，m)，3.43(2H，m)，1.76(2H，m)，1.37(2H，m).IR(Nujol)νmax(cm-1)3402-3310(NH)；1607(C＝O)药剂学实施例静脉内输注液 ％w/v式(I)的甘氨酸拮抗剂 0.3-0.5吐温801三(羟甲基)氨基甲烷 0.54葡萄糖溶液(5％，w/v) 适量将甘氨酸拮抗剂和吐温80加到适合注射的三(羟甲基)氨基甲烷在5％葡萄糖水溶液中的溶液里。将该溶液经过一个无菌的0.2μm灭菌滤器过滤，装入容器，然后高温加压灭菌。
本发明化合物对于位于NMDA受体复合物上的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位的亲合性用Kishimoto H等在神经化学杂志(J.Neurochem，1981，37，1015-1024)中的步骤测定，下表列出了用本发明的典型化合物得到的pKi值。
实施例编号 pKi8 8.6118.62147.91167.70188.20218.74247.4278.41308.25348.61377.69398.04427.83448.57508.50518.41528.3本发明化合物抑制NMDA诱发的小鼠惊厥的能力用Chiamulera，C等在神经药理学(Psychopharmacology)1990，102，551-552中的步骤测定。在该试验中，检查了化合物抑制由于大脑内室注射NMDA 而诱发的小鼠全身性发作的能力。测定了本发明化合物以0.1mg/kg的剂量静脉内给药时NMDA诱发的惊厥的抑制％，下表列出了本发明化合物得到的典型结果。实施例编号抑制％9 6012 5014 3016 3019 3031 4037 5040 4043 4044 40
权利要求
1.一种式(I)化合物或其盐或代谢上不稳定的酯
其中R代表一个选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R4或COR4的基团，其中R4代表羟基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基；m是零或整数1或2；A代表乙炔基或任选取代的乙烯基；R1代表氢或任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；R2代表氢或烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子一起代表一个5-7元杂环，该杂环可以含有选自氧、硫或氮的另外一个杂原子；R3代表氢或烷基；n是零或是1-4的整数；X＝O或S。
2.权利要求1的化合物，其中m是2，R是4和6位上的氯。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是反式构型的未取代的乙烯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3代表氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2代表氢或甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1代表氢、任选被羧基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被甲氧基取代的苯基、3-吡啶基、4-四氢吡喃基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1、R2和R3各代表氢。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X代表氧。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中取代基(CH2)nNR3CXNR1R2是在苯环的4位上。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中n是1或2。
11. 4，6-二氯-3-[(E)-2′-(4′-脲甲基苯基氨基甲酰)乙烯基]-3-1H-吲哚-2-羧酸及其生理上可接受的盐。
12.权利要求1-11中任一项的化合物用于治疗。
13.权利要求1-11中任一项的化合物在制造治疗药剂方面的应用，该药剂用于拮抗NMDA受体复合物上兴奋性氨基酸的作用。
14.一种药物组合物，其中含有权利要求1-11中任一项的化合物和与之混合的一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
15.一种治疗包括人在内的哺乳动物病症的方法，在这些病症中拮抗在NMDA受体复合物上的兴奋性氨基酸的作用对治疗有利，该方法包括服用有效数量的权利要求1-11中任一项的化合物。
16.一种制备权利要求1中定义的化合物的方法，其中包括(a)制备其中A是任选取代的乙烯基的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)或式(IV)化合物反应
R1R2NC＝X (III) R1R2NC＝XR7(IV)式(II)中R1、R3、m和n具有式(I)中定义的含义，A是任选取代的乙烯基，R5是羧基保护基，R6代表氢或氮保护基；式(III)中X代表氧或硫，R1和R2具有式(I)中定义的含义或是其被保护的衍生物；或(IV)中R1和R2与式(I)中定义相同或是其被保护的衍生物，R7是任选取代的苯氧基、卤素或咪唑基；(b)制备式(I)化合物的方法，其中R、m、R5和R6的定义如上，A是任选取代的乙烯基，该方法包括使羧酸(V)的活性衍生物与胺(VI)反应
其中R1、R2、R3、n和X的定义同式(I)或是其被保护的衍生物；(c)制备其中A是任选取代的乙烯基的式(I)化合物的方法，该方法包括式(VII)化合物与适当的磷试剂反应
式(VII)中R和m的意义同上，R5是羧基保护基，R6是氢或氮保护基，R8是氢原子或C1-4烷基，该磷试剂能将基团CR8O转化成以下基团
其中n、X、R3、R2、R1的定义同式(I)；(d)制备其中A是乙炔基的式(I)化合物的方法，其中包括使化合物(X)与强碱二(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应
其中R1、R2、R3、m、n和X的定义同式(I)或是其被保护的衍生物，R5和R6的定义同式(II)，条件是R6不是氢，R12代表卤基例如氯；必要时使所得化合物进行以下的一项或多项操作(1)除掉一个或多个保护基；(2)将化合物以其盐的形式分离；(3)将式(I)化合物转化成生理上可接受的盐。
17.一种式(II)化合物及其盐
其中R1、R3和m的定义同权利要求1，A是任选取代的乙烯基，n是1-4，R5是氢或羧基保护基，R6是氢或氮保护基。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其盐或代谢上不稳定的酯,它们的制备方法,在医药中的应用,以及在其制备中使用的中间体。
文档编号A61K31/403GK1182417SQ96193467
公开日1998年5月20日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月4日
发明者N·肯蒂, R·迪法比奥, E·德马吉斯特里斯, A·弗里尔尼 申请人:意大利葛兰素惠尔康股份公司