专利名称：一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂技术领域，更具体的说，是一种非留体抗炎药双氯芬酸钠的缓释片及其制备方法。
背景技术：
炎症是机体对抗感染或误认代谢物为致敏原的一种免疫反应，使血管扩张，增加血管通透性，增强炎性介质环氧化酶(C0X-2)的作用。花生四烯酸是前列腺素的前体，而构成细胞膜的磷脂又是花生四烯酸的前体，催化花生四烯酸向前列腺素转化的是环氧化酶，目前认为人体内的环氧酶共有两大类，环氧酶I和环氧酶2，环氧酶I主要存在于正常的细胞中，而环氧酶2则主要在炎性环境中存在。非留体抗炎药可以抑制环氧化酶-2的活动性，减少前列腺素的合成，减轻炎性反应，此外，非留体抗炎药还可以抑制磷酸二酯酶的活 性，通过抑制磷酸二酯酶可以提高细胞内cAMP的浓度，从而稳定溶酶体膜减少溶酶体的释放，从而抑制炎症反应。这种作用机制是与具有类固醇的抗炎药物糖皮质激素有着根本区别的。非留体抗炎药对环氧化酶的抑制作用是可逆的，抑制反应是一个平衡反应，药效与血药浓度密切相关，但有一个例外就是著名的阿司匹林一乙酰水杨酸，阿司匹林的乙酰基可以不可逆地结合环氧酶活性中心地丝氨酸，不可逆地抑制环氧酶活性。双氯芬酸钠化学名称为2-(2，6_ 二氯苯基)氨基苯乙酸钠。是一种非留体抗炎药，治疗急慢性风湿性、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎；腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤等。双氯芬酸钠作用于抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸向前列腺素的转化。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成；是非甾体抗炎药中作用较强的一种，它对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和消炎痛等。目前双氯芬酸钠口服制剂大部分是缓释片。缓释片骨架材料大多用蜡类、海藻酸钠等，而羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸树脂类多用作粘合剂或成膜材料。市场上销售的双氯芬酸钠缓释片的骨架大多为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸树脂类，因为丙烯酸树脂类难溶于水，用其为骨架型缓释的时候最好是与HPMC粘性较大的辅料联用，来巩固各颗粒之间的粘结，粘结效果直接影响药物的缓释效果，这就增加了制药时的成本和制作时工艺的复杂性，采用本发明生产的双氯芬酸钠缓释片的骨架为虫白蜡是纯天然的产品，对人体没有任何毒副作用的材料，不需用特殊工艺和粘合剂，工艺简单，成本较低。

发明内容
本发明的目的在于，使用一种独特的纯天然的虫白蜡做为缓释骨架，该缓释片血药浓度平稳，有效的达到抗炎效果。为实现此目的，本发明公开了如下的技术内容
一种非留体抗炎药双氯芬酸钠缓释片，其特征在于它是由下述重量份数的原料组成 双氯芬酸钠50份 虫白蜡36. 5-40份微晶纤维素8. 25-15份 聚乙烯吡咯烷酮15-20份 磷酸氢钙11-14份 硬脂酸镁O. 8-1份 滑石粉I. 2-2份。本发明优选的非留体抗炎药双氯芬酸钠缓释片，其特征在于它是由下述重量份数的原料组成
双氯芬酸钠50份 虫白蜡36. 5份 微晶纤维素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氢钙11份 硬脂酸镁O. 8份 滑石粉I. 2份。本发明进一步公开了双氯芬酸钠缓释片的制备方法，按如下的步骤进行
将原辅料分别过筛，按处方量进行称量，将称量后的原料双氯芬酸钠和辅料微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙，加入混法制粒机内充分混匀，加入释释片的骨架虫白蜡进行高速制粒，将制得的湿颗粒干燥，加入润滑剂混合均匀，按照检验结果压片，制得双氯芬酸钠缓释片。本发明的含有双氯芬酸钠活性成分的缓释片是由活性成分双氯芬酸钠与缓释材料，加上其它常规辅料组成。本发明所用的缓释材料为纯天然的虫白蜡，常规辅料作为稀释齐U、粘合剂、润滑剂等，具体成份如微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉等，按一定比例与双氯芬酸钠、虫白蜡混合，按照制剂常规方法制成缓释片。本发明制备的双氯芬酸钠缓释片(实施例1-3)的主要药效学研究包括解热作用和镇痛作用两个药效试验。具体实验如下
解热作用三组家兔(Π=6 )，均皮下注射20%活性干酵母以引起发热。接着，第一组口服空白片(I片/只，O);另外两组分别口服肠溶片(2片/只，50mg)和缓释片。记录给药(发热造型)之前和给药后10小时内直肠温度的变化。空白片给予后10小时内体温一直比正常体温高1°C以上；肠溶片组给药后2-4小时有显著降温作用；缓释片组给药后2-9小时有显著降温作用，作用持续时间比肠溶片组延长一倍以上。镇痛作用双氯芬酸钠缓释片(实施例1-3)研成细粉后和原料药都用O. 5%阿拉伯胶浆配成悬液分别给5和4个剂量组小鼠灌胃(1，2. 5，5，10和20mg/kg，n=10)，一组给空白液(O. 5%阿拉伯胶浆)。给药后90分钟每只动物I. P. O. 6%醋酸生理盐水O. 2ml，记录其后15分钟内扭体次数。根据相对于对照组的扭体百分抑制率用Bliss法计算EDp双氯芬酸钠缓释片(实施例1-3)和原料药的ED%分别为I. 57和2. 06mg/kg, 二者无显著差异，证明缓释片没有因为组分而降低镇痛强度。本发明的缓释片和现有的缓释片相比所具有的显著特点
(I)骨架为纯天然产品，毒副作用小。
(2)不需要添加其它的粘合剂，生产成本低。(3)工艺简单，生产操作容易。本发明释药规律的重现性、一致性更好，释药不易发生突释，并可在较长时间内保持所需的血药浓度，发生崩释的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日服用剂量和次数少的特点。另外本发明可采用初普通片剂设备即可进行生产，生产成本低，工艺较简单。本发明缓释片处方筛选过程如下
I.处方__
名称I用量(g) ~
瓦￥芬酸钠So·
虫白赔_36. 5
千维素T25
聚乙烯吡咯烷酮 15_
丽氢钙Ii
硬脂酸镁O. 8_
疏粉Il-2
制成1000片。2.工艺
将原辅料分别过筛，按处方量分别称取原、辅料，充分混匀，加入虫白蜡制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀后压片。3.处方筛选
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制成 1000片
进行处方筛选，结果如下
处方(I)的体外释放在释放4小时时，药物释放达到了 90%，不符合处方设计要求，未被选中。处方(2)的体外释放度在释放8小时，药物释放只达到70%左右，释放曲线不理想，未达到设计要求。处方(3)体外释放度接近处方设计要求，在释放7小时达到了 90%，但释放曲线不理想，未被采用。处方(4)在药物释放9小时还未达到90%，释放缓慢，不符合设计要求。处方(5)药物释放90%点在9小时后出现，不符合设计要求。处方(6)药物释放90%点也在9小时后出现，亦不符合设计要求。处方(7)药物体外释放半衰期t0. 5为2小时，t0. 9为8小时，药物体外释放曲线接进零级，符合设计要求，因此被选为标准处方。处方(8)的体外释放略快，未被选中。我们根据均匀设计筛选处方(7)，并采用交叉实验法对处方(7)进行重现性实验，经过5 X 5实验确认处方(7)重现性良好，体外释放度为零级，符合设计要求，工艺稳定。片剂外观符合要求，重量差异符合中国药典(2010年版二部)规定。处方中虫白蜡和乙基纤维素为缓释制剂中的阻滞剂，乙醇为粘合剂，微晶纤维素和羧基基淀粉钠为填充剂和崩解剂；磷酸氢钙为填充剂，与片剂的外观和颗粒流动性有关。硬脂酸镁和滑石粉为润滑剂。湿热加速实验三个月，强光照射10天，片剂外观、含量、溶出度、有关物质检查均无明显变化，因此确定了处方(7)为本品处方。本品所用辅料为常用辅料，来源容易，价格便宜，片剂工艺简单易行，适合工业化生产，片剂质量较稳定，工艺重现性良好，因此本品临床应用。4.溶出度曲线的测定
取三批样品，920423 (实施例1)、920424 (实施例2)、920425 (实施例3)分别测定溶出度，数据及溶出度见实施例1-3。附件说明
图I为实施例I双氯芬酸钠缓释片溶出曲线 图2为实施例2双氯芬酸钠缓释片溶出曲线 图3为实施例3双氯芬酸钠缓释片溶出曲线 图4为实施例比较实验的双氯芬酸钠缓释片溶出曲线图。
具体实施例方式下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。实施例I 双氯芬酸钠50份 虫白蜡36. 5份 微晶纤维素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氢钙11份
硬脂酸镁O. 8份 滑石粉I. 2份。制备方法将原辅料分别过筛，按处方量进行称量，将称量后的原料双氯芬酸钠和辅料微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙，加入混法制粒机内充分混匀，加入释释片的骨架虫白蜡进行高速制粒，将制得的湿颗粒干燥，加入润滑剂混合均匀，按照检验结果压片，制得双氯芬酸钠缓释片1000片。实施例I双氣分Ife纳缓释片溶出度测定结果
权利要求
1.一种非留体抗炎药双氯芬酸钠缓释片，其特征在于它是由下述重量份数的原料组成 双氯芬酸钠50份 虫白蜡36. 5-40份 微晶纤维素8. 25-15份 聚乙烯吡咯烷酮15-20份 磷酸氢钙11-14份 硬脂酸镁O. 8-1份 滑石粉I. 2-2份。
2.权利要求I所述的非留体抗炎药双氯芬酸钠缓释片，其特征在于它是由下述重量份数的原料组成 双氯芬酸钠50份 虫白蜡36. 5份 微晶纤维素8. 25份 聚乙烯吡咯烷酮15份 磷酸氢钙11份 硬脂酸镁O. 8份 滑石粉I. 2份。
3.权利要求I所述双氯芬酸钠缓释片的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行 将原辅料分别过筛，按处方量进行称量，将称量后的原料双氯芬酸钠和辅料微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙，加入混法制粒机内充分混匀，加入释释片的骨架虫白蜡进行高速制粒，将制得的湿颗粒干燥，加入润滑剂混合均匀，按照检验结果压片，制得双氯芬酸钠缓释片。
全文摘要
本发明公开了一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法，它是由双氯芬酸钠50份，虫白蜡36.5-40份，微晶纤维素8.25-15份，聚乙烯吡咯烷酮15-20份，磷酸氢钙11-14份，硬脂酸镁0.8-1份，滑石粉1.2-2份原料组成。本发明制备的双氯芬酸钠缓释片的骨架为虫白蜡是纯天然的产品，对人体没有任何毒副作用的材料，不需用特殊工艺和粘合剂，工艺简单，成本较低，具有释药不易发生突释，并可在较长时间内保持所需的血药浓度，发生崩释的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高的特点。
文档编号A61P29/00GK102895207SQ20121046292
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者贾兆绪, 乔蕾 申请人:天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂