专利名称：包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物的制作方法
包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物与卩比格列酮(pioglitazone)(尤其为盐酸卩比格列酮)的固定剂量复方制剂(FDC)的药物组合物、其制备方法及其治疗具体疾病的用途。在更详细的方面中，本发明涉及所选的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂(具体为利格列汀(Iinagliptin))及吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)的药物组合物、尤其为固体制剂(例如，口服固体剂型)。在另一更详细的方面中，本发明涉及药物组合物、尤其为固体制剂(例如，尤其用于立即药物释放的口服固体剂型，例如片剂)，其包含第一组合物，其包含吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)及一种或多种赋形剂，及第二组合物，其包含所选的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂(具体为利格列汀)及 一种或多种赋形剂。在另一更详细的方面中，本发明涉及药物组合物、具体为固体制剂(例如，具体用于立即药物释放的口服固体剂型，例如片剂)，其包含以下的第一及第二组份或部分第一组份或部分，其包含吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)及一种或多种赋形剂，第二组份或部分，其包含所选的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂(具体为利格列汀)及一种或多种赋形剂。本发明的目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)与吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)的组合的药物组合物。本发明的另一目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)和/或盐酸吡格列酮的药物组合物，借此可克服任何组份之间不期望的相互作用或不相容性，例如，活性成份中的任一者与某些赋形剂的不相容性(其可导致活性成份中的一者或两者显著降解和/或其可产生组合物的不充足的化学和/或物理稳定性，例如活性成份的时程分解、活性降低、储存或溶出稳定性下降，例如活性成份溶出的时程变化)。本发明的另一目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)和/或盐酸吡格列酮的药物组合物，借此可克服活性成份彼此的不相容性(其可导致活性成份中的一者或两者显著降解和/或其可产生组合物的不充足的化学和/或物理稳定性，例如活性成份的时程分解、活性降低、储存或溶出稳定性下降，例如活性成份溶出的时程变化)。本发明的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物组合物，其显示没有利格列汀和/或盐酸吡格列酮变化、不相容或降解的迹象或显示仅最低迹象且因此提供足够物理和/或化学稳定性、贮存期限和/或溶出特性。本发明的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物组合物，其具有高含量均一性和/或其使得可在药物剂型的时间及成本方面进行有效制备。本发明的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物剂型(具体用于口服给予)，其具有良好的化学和/或物理稳定性，具有良好的贮存期限，具有短崩解时间，具有良好的溶出特性和/或提供活性成份在患者中的高生物利用度。本发明的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物剂型(具体用于口服给予)，其足够(化学和/或物理)稳定，其展示与自由组合相似的立即药物释放和/或体外溶出特性和/或生物等效，和/或其维持各个实体药物产品(利格列汀及吡格列酮(例如Actos)或批格列酮单一或组合市售片剂)的相应单一片剂的初始溶出特性。本领域技术人员通过上文及下文说明(包括实施例)可明了本发明的其它目的。还称为⑶26的酶DPP-4为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质从其N-末端解离二肽。由于此性质，DPP-4抑制剂会干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆含量并被视为改善血糖控制及治疗糖尿病、具体为II型糖尿病患者的有前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、具体为其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、W02006/029769 或 TO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/11105U WO 2005/058901 或 TO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 TO 2008/017670 中；或公开在 TO2007/128721、TO 2007/128724、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945 中。在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括(但不限于)上文及下文所提及的那些DPP-4抑制剂中的任一种、优选口服活性的DPP-4抑制剂。在更具体的实施方式中，在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括具有氨基、尤其游离或伯氨基的DPP-4抑制剂。在另一更具体的实施方式中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为具有伯氨基、具体为具有游离伯氨基的DPP-4抑制剂。在本发明的特别优选的实施方式中，DPP-4抑制剂为利格列汀(还称为BI1356)。为制备所选的DPP-4抑制剂的药物组合物，已观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂显示与许多常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精、聚乙二醇400)的不相容、降解问题或萃取问题。尽管这些化合物自身极其稳定，但其会与不相容组合药物(partner drug)、或其杂质产物反应、和/或与固体剂型中所使用的多种赋形剂及赋形剂的杂质反应，尤其在片剂中提供紧密接触及在高赋形剂/药物比的情况下。氨基表现为与还原糖及与其它反应性羰基及与(例如)因氧化在微晶纤维素表面上所形成的羧酸官能团反应。这些困难可能主要见于所使用的DPP-4抑制剂(其由于具有令人惊奇的效能而为人们所需)的低剂量范围和/或所使用的组合药物的高剂量范围。此外，具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂可显示与盐酸吡格列酮(其可用作氨基的质子供体)不相容，尤其在片剂中提供紧密接触和/或在水存在下和/或在施加压实力的情况下。当盐酸吡格列酮存在时，这些DPP-4抑制剂与盐酸吡格列酮的不相容性可导致化学不稳定、盐酸吡格列酮歧化作用和/或DPP-4抑制剂降解，结果为组合物的物理稳定性受损。这些组合物的一种稳定原理可以为稳定剂(例如L-精氨酸)的使用。然而，包含利格列汀、盐酸吡格列酮及作为稳定剂的L-精氨酸的原型片剂显示了对抗药物降解的确实良好的(化学)稳定性，但在较高水分条件(例如，r.h. >62%)下，这些片剂显示物理不稳定性及片剂片芯损害，推测是由于与赋形剂的相互作用导致。
此外，盐酸吡格列酮几乎不溶于水。具体地，盐酸吡格列酮在弱酸性及中性至碱性介质中显示极差的溶解性，而其在强酸性介质中显示略佳的溶解性。对于盐酸吡格列酮而言，于pH I下在水性介质中的固有溶出速率仅高于1000 μ g/cm2/分钟，而对于酸性较弱的溶液(例如，pH 2)而言，固有溶出速率低于100 μ g/cm2/分钟。因此，盐酸吡格列酮的固有溶出速率可对组合物的溶出/吸收的速率构成限制，且更难以对组合物中的盐酸吡格列酮提供与初始单一片剂(例如Actos)或组合市售片剂(例如Duetact、Competact)的相类似的溶出特性，和/或与初始单一或组合市售片剂相匹配的生物等效性。此外，另一目的在于选择(若可能)与DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)一起使用的赋形剂(可能类似于与盐酸吡格列酮一起使用那些)以使(例如)稳定性风险最小化和/或优化层或组份的粘附(若活性成份存在于不同层或组份中)。因此，本领域需要能克服及解决这些技术问题的药物组合物。现已发现，本文更详细说明的药物组合物、制剂、制品及剂型具有令人惊奇且特别 有利的性质，其使得它们尤其适用于本发明的目的。因此，本发明涉及药物组合物，其包含以下物质或由以下物质制得a)第一组合物、成份、组份或部分，其包含吡格列酮或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种赋形剂，或由上述物质制得；b)第二组合物、成份、组份或部分，其包含DPP-4抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选一种或多种赋形剂，或由上述物质制得；及任选地一种或多种赋形剂。在一个方面中，已发现通过分别制备含有盐酸吡格列酮及一种或多种赋形剂的第一部分(组合物)及含有DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)及一种或多种赋形剂的第二部分(组合物)，并形成含有所述两个部分的组合物(固体制剂)，可抑制由活性成份彼此相互作用和/或与其它部分的某些赋形剂的相互作用造成的不利影响(例如，降解、不充足的化学和/或物理稳定性，例如活性成份的初始或时程分解、活性降低、储存或溶出稳定性下降，例如活性成份溶出的时程变化)且可优化每一活性成份的溶出速率。优选地，在本发明的组合物内，将盐酸吡格列酮与DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)彼此分离(优选物理分离)和/或将两个部分的接触面积减小或最小化，例如，呈双层片剂形式(例如，其中第一层包含第一部分且第二层包含第二部分)。本发明还涉及药物组合物，其包含(I)第一部分或组合物，其包含吡格列酮或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂；(2)第二部分或组合物，其包含DPP-4抑制剂或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂。本发明还涉及尤其用于口服给予的药物组合物，其包含以下的第一及第二部分(I)第一部分，其包含吡格列酮或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂；(2)第二部分，其包含DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂。具体地，本发明涉及药物组合物(例如，尤其用于立即释放的固体制剂或固体口服剂型，例如片剂)，其包含以下的第一及第二部分
(I)第一部分，其包含盐酸吡格列酮及一种或多种赋形剂，或由上述物质制得；(2)第二部分，其包含利格列汀及一种或多种赋形剂，或由上述物质制得。一般而言，可使用的赋形剂通常可选自一种或多种稀释剂或填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂等。任选地，可使用的赋形剂可包含一种或多种常规用于医药制剂领域中的其它添加剂，例如上文所述之外的赋形剂，例如着色剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、矫味剂、助流齐U、包衣基质和/或包衣添加剂等。优选地，所用赋形剂在药学上可接受且可选自常规用于医药制剂领域中的那些。在下文中进一步详细说明本发明的药物组合物、制剂、制品、部分及剂型中的赋形剂及载体。本发明的固体组合物中的第一及第二部分是指组合物或构成组份，其各自能够以 单独组合物形式存在。因此，每一部分可为本发明的单独方面。(I)第一部分本发明中的第一部分为包含吡格列酮或其药学上可接受的盐(具体为盐酸吡格列酮)及一种或多种赋形剂的部分(组合物、具体为固体组合物，例如用于口服给予的固体药物组合物)。第一部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂。此外，第一部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂及一种或多种粘合剂。此外，第一部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂及一种或多种崩解剂。此外，第一部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂及一种或多种润滑剂。此外，第一部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂及任选的其它赋形剂。第一部分的赋形剂可尤其选自一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂及一种或多种润滑剂。第一部分的稀释剂的实例包括(但不限于)甘露醇、微晶纤维素和/或预胶化淀粉。其中，优选稀释剂为甘露醇。第一部分的粘合剂的实例包括(但不限于)共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和/或玉米淀粉。其中，优选共聚维酮。第一部分的崩解剂的实例包括(但不限于)交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和/或淀粉羟乙酸钠。其中，优选交聚维酮。第一部分的润滑剂的实例包括(但不限于)硬脂酰富马酸钠和/或硬脂酸镁。其中，优选硬脂酰富马酸钠。已令人惊奇地观察到，与利用硬脂酸镁制造的片剂相比，在第一部分中使用硬脂酰富马酸钠作为润滑剂产生更快且更具再现性的溶出速率。更详细地，第一部分通常包含一种或多种稀释剂(例如，微晶纤维素、预胶化淀粉和/或尤其为甘露醇)、粘合剂(例如共聚维酮)、崩解剂(例如交聚维酮)及润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)。
适宜地，本发明组合物的第一部分内所用的医药赋形剂为常规的物质，例如作为第一稀释剂的甘露醇(例如D-甘露醇)、作为第二稀释剂的微晶纤维素或预胶化淀粉、作为粘合剂的共聚维酮、作为崩解剂的交聚维酮、和/或作为润滑剂的硬脂酰富马酸钠。本发明中的第一部分可包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂及第二稀释剂。此外，本发明中的第一部分可包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂、第二稀释剂及粘合剂。此外，本发明中的第一部分可包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂及崩解剂。此外，本发明中的第一部分可包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合齐U、崩解剂及润滑剂。 此外，本发明中的第一部分可包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合 齐U、崩解剂、润滑剂及任选的一种或多种其它成份。例如，本发明中的第一部分包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。优选地，本发明中的第一部分为包含盐酸批格列酮、一种第一稀释剂、一种第二稀释剂、一种粘合剂、一种崩解剂及一种润滑剂的部分(组合物)或由上述物质制得的部分(组合物)。上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作为稀释剂或填充剂。此外，上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作为第一稀释剂。此外，上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含第一稀释剂甘露醇及一种第二稀释剂(例如微晶纤维素或预胶化淀粉)。此外，上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含共聚维酮(还称作共聚维酮(copolyvidone)或 Kollidon VA64)作为粘合剂。此外，上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含交聚维酮(还称作Kollidon CL-SF)作为崩解剂。此外，上文所提及的第一部分(组合物)的赋形剂通常包含硬脂酰富马酸钠作为润滑剂或抗粘着剂。本发明中的典型第一部分(组合物)含有盐酸吡格列酮、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂微晶纤维素或预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂交聚维酮，以及润滑剂硬脂酰富马酸钠，或由上述物质制得。在一个实施方式[实施方式A]中，本发明中的第一部分(组合物)包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂微晶纤维素、粘合剂共聚维酮、崩解剂交聚维酮，以及润滑剂硬脂酰富马酸钠。在另一实施方式[实施方式B]中，本发明中的第一部分(组合物)包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂交聚维酮，以及润滑剂硬脂酰富马酸钠。在上文所提及实施方式A及B中，优选实施方式A。
因此，在本发明的一个实施方式中，本发明中的第一部分(组合物)包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂(其为甘露醇)、第二稀释剂(其为微晶纤维素)、粘合剂(其为共聚维酮)、崩解剂(其为交聚维酮)及润滑剂(其为硬脂酰富马酸钠)。在本发明的另一实施方式中，本发明中的第一部分(组合物)基本上由以下组成盐酸吡格列酮、第一稀释剂(其为甘露醇)、第二稀释剂(其为微晶纤维素)、粘合剂(其为共聚维酮)、崩解剂(其为交聚维酮)及润滑剂(其为硬脂酰富马酸钠)。在本发明的另一实施方式中，本发明中的第一部分(组合物)基本上由以下组成盐酸吡格列酮、第一稀释剂(其为甘露醇)、第二稀释剂(其为预胶化淀粉)、粘合剂(其为共聚维酮)、崩解剂(其为交聚维酮)及润滑剂(其为硬脂酰富马酸钠)。相对于100重量份上文所提及的第一部分，吡格列酮或其药学上可接受的盐(具体为盐酸卩比格列酮)的含量可为O. I至60重量份、或I至50重量份、优选2至40重量份、更优选5至30重量份、或甚至更优选5至20重量份。 本发明组合物可含有在Img至lOOmg、或7. 5mg至60mg、或15mg至60mg、或7. 5mg至45mg剂量范围内的活性成份吡格列酮或其药学上可接受的盐(具体为盐酸吡格列酮)，其各自以活性部分吡格列酮(游离形式)计算。吡格列酮的优选剂量为15mg、30mg及45mg吡格列酮(分别对应于16. 53mg、33. 06mg及49. 59mg盐酸吡格列酮)。优选地，组合物中使用与游离形式的吡格列酮等效量的盐酸吡格列酮，即分别16. 53mg、33. 06mg及49. 59mg盐酸吡格列酮。相对于100重量份上文所提及的第一部分，第一稀释剂(具体为甘露醇)的含量可为5至99重量份、或10至95重量份、优选20至90重量份、更优选40至80重量份、或甚至更优选50至70重量份。相对于100重量份上文所提及的第一部分，第二稀释剂(例如微晶纤维素或预胶化淀粉)的含量可为I至70重量份、或I至50重量份、优选5至40重量份、更优选10至30重量份、或甚至更优选20至25重量份。相对于100重量份上文所提及的第一部分，粘合剂(例如共聚维酮)的含量可为O. I至30重量份、或O. 5至20重量份、优选I至10重量份、更优选I至5重量份、或甚至更优选I至3重量份。相对于100重量份上文所提及的第一部分，崩解剂(例如交聚维酮)的含量可为O. I至30重量份、或O. 5至20重量份、优选I至10重量份、更优选I至5重量份、或甚至更优选I至3重量份。相对于100重量份上文所提及的第一部分，润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)的含量可为O. 5至20重量份、或O. I至10重量份、优选O. I至4重量份、更优选O. 5至3重量份、或甚至更优选I至3重量份。在另一实施方式中，硬脂酰富马酸钠的量优选为上文所提及的第一部分的> I重量％，例如上文所提及第一部分的I重量％至3重量％或I重量％至2重量％、更优选> I. 2重量％,例如I. 2重量％至2重量％、更优选约2重量％。吡格列酮或其药学上可接受的盐(具体为盐酸吡格列酮)相对于第一稀释剂(具体为甘露醇)的重量比可为O. 001-30:1(吡格列酮或其盐第一稀释剂)、优选O. 005-10: I、更优选O. 01-1 I ;或甚至更优选盐酸吡格列酮甘露醇为O. 1-0. 5:1(例如，约 O. 14-0. 15:1 或约 O. 33:1)。吡格列酮或其药学上可接受的盐(具体为盐酸吡格列酮)相对于第一及第二稀释剂(具体为甘露醇及微晶纤维素或预胶化淀粉)的重量比可为O. 001-30:1(吡格列酮或其盐第一及第二稀释剂)、优选O. 005-10:1、更优选O. 01-1:1 ;或甚至更优选盐酸吡格列酮甘露醇与微晶纤维素或预胶化淀粉的总和为O. 05-0.5:1(例如，约O. 11:1或约O. 24:1)。第一稀释剂(具体为甘露醇)相对于第二稀释剂(具体为微晶纤维素或预胶化淀粉)的重量比可优选为2. 22:1至4. 33:1 (第一稀释剂第二稀释剂)、更优选约2. 78:1或约 3. 24:1。本发明的第一部分(组合物)可包含以下一或多种2-40% 吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)，
40-90% 一种或多种稀释剂，O. 5-20% 一种或多种粘合剂，O. 5-20% 一种或多种崩解剂，及O. 1-4% 一种或多种润滑剂，其中百分比以第一部分总重量计。优选以下范围5-30% 吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)，40-80% 稀释剂 1，5-40% 稀释剂 2，1-10% 粘合剂，1-10% 崩解剂，O. 5-3% 润滑剂，其中百分比以第一部分总重量计。更优选以下范围5-20% 吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)，50-70% 稀释剂 1，10-30% 稀释剂 2，1-3% 粘合剂，1-3% 崩解剂，1-3% 润滑剂，其中百分比以第一部分总重量计。在具体实施方式
中，第一部分(组合物)可包含粒内部分，其含有盐酸吡格列酮、第一稀释剂(具体为甘露醇)、部分第二稀释剂(具体为微晶纤维素)，以及粘合剂(具体为共聚维酮)'及粒外部分，其包含崩解剂(具体为交聚维酮)、润滑剂(具体为硬脂酰富马酸钠)及部分第二稀释剂(具体为微晶纤维素)。在本发明的另一实施方式中，本发明的第一部分(组合物)基本由以下组成粒内部分，其含有盐酸吡格列酮、第一稀释剂(其为甘露醇)、部分第二稀释剂(其为微晶纤维素)，以及粘合剂(其为共聚维酮)；及粒外部分，其包含崩解剂(其为交聚维酮)、剩余部分第二稀释剂(其为微晶纤维素)及润滑剂(其为硬脂酰富马酸钠)。为制备本发明的含有吡格列酮的第一部分(组合物)，可通过(例如)湿法制粒方法制备颗粒。用制粒液体将活性成份及赋形剂制粒的另一方法为流化床制粒或一罐式制粒。在湿法制粒方法中，制粒液体为例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合物、优选纯净水等溶剂，且含有例如共聚维酮等粘合剂。溶剂为挥发性组份，其并不保留于最终产物中。预混合活性成份吡格列酮HCl及除润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如交聚维酮)以外的其它赋形剂(例如甘露醇及微晶纤维素)，并用水性制粒液体 使用(例如)高剪切制粒机制粒。湿法制粒步骤之后进行颗粒的任选湿筛分步骤、干燥及干筛分。例如，随后可使用流化床干燥器进行干燥。经合适的筛筛分干燥颗粒，得到吡格列酮颗粒。在干筛分后，任选于合适的混合器中混合颗粒。于合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中混合润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如交聚维酮)，得到预混合物，筛分该预混合物，且最终在合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中与吡格列酮颗粒混合，从而得到吡格列酮最终混合物。或者但较不优选地，在湿法制粒方法中，制粒液体为例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合物、优选纯净水等溶剂，且含有例如共聚维酮等粘合剂及部分第二稀释剂(例如微晶纤维素)。溶剂为挥发性组份，其并不保留于最终产物中。预混合活性成份吡格列酮HCl及除润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如交聚维酮)以外的其它赋形剂(例如甘露醇、微晶纤维素的剩余部分)，并用水性制粒液体使用(例如)高剪切制粒机制粒。湿法制粒步骤之后进行颗粒的任选湿筛分步骤、干燥及干筛分。例如，随后可使用流化床干燥器进行干燥。经合适的筛筛分干燥颗粒，得到吡格列酮颗粒。在干筛分后，任选于合适的混合器中混合颗粒。于合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中混合润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如交聚维酮)，得到预混合物，筛分该预混合物，且最终在合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中与吡格列酮颗粒混合，从而得到吡格列酮最终混合物。在一个实施方式中，可任选在粒内、粒外或以二者的组合使用第二稀释剂(例如微晶纤维素)。在具体的实施方式中，部分第二稀释剂(例如微晶纤维素)可存在于吡格列酮颗粒中且其剩余部分可存在于吡格列酮最终混合物的粒外部分中。例如，可在最终混合之前在粒外添加部分第二稀释剂(例如微晶纤维素)。存在于第一部分的粒内部分中的第二稀释剂(例如微晶纤维素)的量可占第一部分中的第二稀释剂总量的0%至100%、优选10%至80%、更优选20%至50%、最优选30%至40% (例如，约 34%)。存在于第一部分的粒外部分中的第二稀释剂(例如微晶纤维素)的量可占第一部分中的第二稀释剂总量的0%至100%、优选20%至90%、更优选50%至80%、最优选60%至70% (例如，约 66%)。在一个实施方式中，粒内第二稀释剂(例如部分微晶纤维素)与粒外第二稀释剂(例如微晶纤维素的剩余部分)的比例可为约1:9至约9:1、或约1:4至约1:1、优选约1:3至约I: I、更优选约1:2. 5至约I. 15、甚至更优选约3:7至约4:6、最优选约1:2。优选地，如下所述制备吡格列酮最终混合物在湿法制粒方法中，制粒液体为例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合物、优选纯净水等溶剂，且含有例如共聚维酮等粘合齐U。溶剂为挥发性组份，其并不留在最终产物中。预混合活性成份吡格列酮HCl及除润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如交聚维酮)以外的其它赋形剂(例如，甘露醇、部分第二稀释剂(例如，微晶纤维素，例如占第一部分的总微晶纤维素的约20%至50%、优选30%至40%、更优选约三分之一)，并用水性制粒液体使用(例如)高剪切制粒机制粒。湿法制粒步骤之后进行颗粒的任选湿筛分步骤、干燥及干筛分。例如，随后可使用流化床干燥器进行干燥。经合适的筛筛分干燥颗粒，得到吡格列酮颗粒。在干筛分后，任选于合适的混合器中混合颗粒。混合第二稀释剂的剩余部分(例如，经预过筛或未经过筛的微晶纤维素，例如，占第一部分的总微晶纤维素的约50%至80%、优选60%至70%、更优选约三分之二)、润滑剂(例如经预过筛或未经过筛的硬脂酰富马酸钠)及崩解剂(例如经预过筛或未经过筛的 交聚维酮)与吡格列酮颗粒(经过筛且任选经混合)，以进行混合(例如，于合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中)。过筛该混合物，得到吡格列酮最终混合物。(2)第二部分本发明中的第二部分为包含利格列汀或其药学上可接受的盐(尤其为利格列汀)及一种或多种赋形剂的部分(组合物、具体为固体组合物，例如用于口服给予的固体药物组合物)。第二部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂。此外，第二部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂及一种或多种粘合剂。此外，第二部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂及一种或多种崩解剂。此外，第二部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂及一种或多种润滑剂。此外，第二部分的赋形剂可包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂及任选的其它赋形剂。第二部分的赋形剂可尤其选自一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂及一种或多种润滑剂。第二部分的稀释剂的实例包括(但不限于)纤维素粉末、磷酸氢钙(具体为无水磷酸氢钙或磷酸氢钙二水合物)、赤藓醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉及木糖醇。稀释剂预胶化淀粉及低取代的羟丙基纤维素显示额外的粘合剂性质。其中，优选稀释剂甘露醇和/或预胶化淀粉。在本发明的第二部分(组合物)包含一种稀释剂的情况下，则该稀释剂优选为甘露醇或预胶化淀粉、更优选甘露醇。优选地，在本发明的第二部分(组合物)包含两种或更多种稀释剂的情况下，则第一稀释剂优选为甘露醇且第二稀释剂选自上述稀释剂，更优选为预胶化淀粉，其显示额外的粘合剂性质。第二部分的粘合剂的实例包括(但不限于)共聚维酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉及低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。其中，优选共聚维酮和/或预胶化淀粉。上文所提及的粘合剂预胶化淀粉及L-HPC显示额外的稀释剂及崩解剂性质且还可用作第二稀释剂或崩解剂。第二部分的崩解剂的实例包括(但不限于)交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)及淀粉，例如天然淀粉，具体为玉米淀粉及预胶化淀粉。其中，优选玉米淀粉。第二部分的润滑剂的实例包括(但不限于)滑石粉、聚乙二醇(具体为分子量在约4400至约9000范围内的聚乙二醇)、氢化蓖麻油、脂肪酸及脂肪酸的盐，具体为其钙盐、镁盐、钠盐或钾盐，例如山嵛酸钙、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。其中，优选硬脂酸镁。更详细地，第二部分通常包含一种或多种稀释剂(例如甘露醇和/或预胶化淀粉)、粘合剂(例如共聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉)及润滑剂(例如硬脂酸镁)。 适宜地，本发明组合物的第二部分内所用的医药赋形剂为常规的物质，例如作为第一稀释剂的甘露醇(例如D-甘露醇)、作为第二稀释剂的预胶化淀粉、作为粘合剂的共聚维酮、作为崩解剂的玉米淀粉、和/或作为润滑剂的硬脂酸镁。本发明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀释剂及第二稀释剂。此外，本发明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂及粘合剂。此外，本发明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂及崩解剂。此外，本发明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。此外，本发明中的第二部分可包含利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及任选的一种或多种其它成份。例如，本发明中的第二部分包含利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。优选地，本发明中的第二部分为包含利格列汀、一种第一稀释剂、一种第二稀释齐U、一种粘合剂、一种崩解剂及一种润滑剂的部分(组合物)或由上述物质制得的部分(组合物)。上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作为稀释剂或填充剂。此外，上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含甘露醇(例如D-甘露醇)作为第一稀释剂。此外，上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含第一稀释剂甘露醇及一种第二稀释剂(例如预胶化淀粉)。此外，上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含共聚维酮(还称作共聚维酮(copolyvidone)或 Kollidon VA64)作为粘合剂。此外，上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含玉米淀粉(cornstarch)(例如玉米淀粉(maize starch))作为崩解剂。此外，上文所提及的第二部分(组合物)的赋形剂通常包含硬脂酸镁作为润滑剂或抗粘着剂。本发明中的典型第二部分(组合物)含有利格列汀、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及润滑剂硬脂酸镁，或由上述物质制得。因此，在本发明的一个实施方式中，第二部分(组合物)包含利格列汀、第一稀释剂(其为甘露醇)、第二稀释剂(其为预胶化淀粉)、粘合剂(其为共聚维酮)、崩解剂(其为玉米淀粉)及润滑剂(其为硬脂酸镁)。在本发明的另一实施方式中，第二部分(组合物)基本上由以下组成利格列汀、第一稀释剂(其为甘露醇)、第二稀释剂(其为预胶化淀粉)、粘合剂(其为共聚维酮)、崩解剂(其为玉米淀粉)及润滑剂(其为硬脂酸镁)。
本发明组合物可含有O. Img至IOOmg剂量范围内的活性成份利格列汀。利格列汀的具体口服剂量规格为O. 5mg、lmg、2. 5mg、5mg及10mg。本发明内的利格列汀的更具体的剂量规格为2. 5mg及5mg。利格列汀的优选口服剂量规格为5mg。本发明的第二部分(组合物)可包含以下一或多种O. 5-20% 活性医药成份(具体为利格列汀)，40-90% 一种或多种稀释剂，O. 5-20% 一种或多种粘合剂，O. 5-20% 一种或多种崩解剂，及O. 1-4% 一种或多种润滑剂，其中百分比以第二部分总重量计。优选以下范围O. 5-10% 活性医药成份(具体为利格列汀)，50-75% 稀释剂 1，0-15% 稀释剂 2，1-15% 粘合剂，1-15% 崩解剂，O. 5-3% 润滑剂，其中百分比以第二部分总重量计。更优选以下范围O. 5-7% 活性医药成份(具体为利格列汀)，50-75% 稀释剂 1，5-15% 稀释剂 2，2-4% 粘合剂，8-12% 崩解剂，O. 5-2% 润滑剂，其中百分比以第二部分总重量计。为制备本发明的含有利格列汀的第二部分(组合物)，可通过(例如)湿法制粒方法制备颗粒。用制粒液体将活性成份及赋形剂制粒的另一方法为流化床制粒或一罐式制粒。
在湿法制粒方法中，制粒液体为例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合物、优选纯净水等溶剂，且含有例如共聚维酮等粘合剂。溶剂为挥发性组份，其并不保留于最终产物中。预混合活性成份利格列汀及除润滑剂(例如硬脂酸镁)以外的其它赋形剂(例如甘露醇、预胶化淀粉及玉米淀粉)，并用水性制粒液体使用(例如)高剪切制粒机制粒。湿法制粒步骤之后进行颗粒的任选湿筛分步骤、干燥及干筛分。例如，随后可使用流化床干燥器进行干燥。经合适的筛筛分干燥颗粒，得到利格列汀颗粒。在干筛分后，任选于合适的混合器中混合颗粒。将润滑剂(例如硬脂酸镁)与利格列汀颗粒在合适的常规混合器(例如自由降落混合器)中最终混合，得到利格列汀最终混合物。为制备片剂或片剂片芯，将最终混合物压制成片剂。为制备胶囊，将最终混合物填充于胶囊中。优选地，使用(例如)标准双层旋转压片机将吡格列酮最终混合物及利格列汀最终混合物一起压制成双层片剂片芯。因此，制备本发明的药物组合物的方法还包括混合最终混合物，并压制成双层片 剂片芯。取决于双层片剂片芯的每一层分别的重量，优选地选择具有较大重量的层为第一层且选择具有较小重量的层为第二层。较不优选地，层的方向是相对的。在第一及第二层具有相同片剂层重量的情况下，优选较蓬松层为第一层且优选较不蓬松层为第二层。为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标准薄膜包衣机(例如，多孔式盘包衣机)用该包衣悬浮液包衣经压制的片剂片芯至重量增加约2%至4%、优选约3%。薄膜衣溶剂为挥发性组份，其并不保留于最终产物中。典型薄膜衣包含薄膜包衣剂、增塑剂、助流剂，以及任选的一种或多种颜料及染料。例如，薄膜衣可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙二醇、滑石粉、二氧化钛及任选的氧化铁(例如氧化铁黄和/或氧化铁红)。或者，为制备本发明的薄膜包衣片剂，通过使用市售薄膜衣预混合物(例如Opadry )(其在定性及定量组成上可能等同于使用单一膜赋形剂)制备薄膜衣悬浮液。于室温将薄膜衣或市售预混合物(例如Opadry )的单一成份悬浮或溶解于薄膜衣溶剂(优选纯净水)中，用于制备薄膜衣悬浮液。为获得最优选物理及化学稳定性，实施薄膜包衣方法，以使最终利格列汀/吡格列酮薄膜包衣片剂的残余水分在O. 5重量％至2. 5重量％范围内、优选在O. 7重量％至2. O重量％范围内、更优选在O. 8重量％至I. 5重量％范围内、且最优选在O. 9重量％至I. 4重量％范围内。本文所用术语“利格列汀”是指利格列汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物或其多晶型。结晶形式公开于WO 2007/128721中。优选的结晶形式为其中所公开的多晶形A及B。具体为，利格列汀为游离碱1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤。就利格列汀或其药学上可接受的盐而言，优选利格列汀。例如，制备利格列汀的方法公开于专利申请WO 2004/018468及 W 2006/048427 中。利格列汀不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因其兼有优越效能及长效作用以及有利的药理学性质、受体选择性及有利的副作用特性或当与本发明的吡格列酮组合使用时，可带来意想不到的治疗优势或改善。
I-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨
基-哌啶-I-基)_黄嘌呤(利格列汀)具有以下结构
权利要求
1.药物组合物，其包含 第一部分、组合物或层，其包含吡格列酮，尤其为盐酸吡格列酮，以及一种或多种赋形齐U，及 第二部分、组合物或层，其包含利格列汀及一种或多种赋形剂。
2.权利要求I的组合物，其中该第一部分、组合物或层包含盐酸吡格列酮、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂微晶纤维素、粘合剂共聚维酮、崩解剂交聚维酮，以及润滑剂硬脂酰富马酸钠。
3.权利要求I或2的组合物，其中该第二部分、组合物或层包含利格列汀、第一稀释剂甘露醇、第二稀释剂预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及润滑剂硬脂酸镁。
4.权利要求1、2或3的组合物，其呈固体口服剂型，例如呈胶囊、片剂或薄膜包衣片剂形式。
5.权利要求1、2、3或4的组合物，其呈双层片剂形式。
6.权利要求5的组合物，其为薄膜包衣的双层片剂。
7.权利要求6的组合物，其中该薄膜衣包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚丙二醇、滑石粉 >、二氧化钛及氧化铁。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中吡格列酮，任选地呈其盐酸盐的形式，以15mg、30mg或45mg的量存在，基于吡格列酮的重量计。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中利格列汀以5mg的量存在。
10.权利要求1-8中任一项的组合物，其中利格列汀以2.5mg的量存在。
11.权利要求ι- ο中任一项的组合物，其中该第一部分、组合物或层包含 粒内部分，其含有盐酸吡格列酮、第一稀释剂甘露醇、部分量的第二稀释剂微晶纤维素，以及粘合剂共聚维酮 '及 粒外部分，其含有崩解剂交聚维酮、润滑剂硬脂酰富马酸钠及剩余部分量的第二稀释剂微晶纤维素。
12.权利要求11的组合物，其中该粒内部分中所含有的微晶纤维素的量占该第一部分、组合物或层中所包含的微晶纤维素的总量的10%至80%、更优选20%至50%、最优选30%至 40% ο
13.权利要求11或12的组合物，其中该粒外部分中所含有的微晶纤维素的量占该第一部分、组合物或层中所包含的微晶纤维素的总量的20%至90%、更优选50%至80%、最优选60% 至 70%。
14.如权利要求11、12或13的组合物，其中微晶纤维素总量的30%至40%存在于粒内，且其中微晶纤维素总量的60%至70%存在于粒外。
15.如权利要求11、12、13或14的组合物，其中粒内微晶纤维素与粒外微晶纤维素的比例约为1:2。
16.—种制备权利要求1-15中任一项的药物组合物的第一部分、组合物或层的方法，该方法包括 a.将粘合剂溶解于溶剂中，产生制粒液体， b.混合盐酸吡格列酮、第一稀释剂及部分第二稀释剂，产生预混合物， c.用所述制粒液体润湿该预混合物并对其进行制粒，d.任选湿筛分、干燥及干筛分所获得的含有吡格列酮的颗粒， e.将该含有吡格列酮的颗粒与润滑剂、崩解剂，以及剩余部分的所述第二稀释剂混合，进行最终混合。
17.一种制备权利要求1-15中任一项的药物组合物的第二部分、组合物或层的方法，该方法包括 a.将粘合剂溶解于溶剂中，产生制粒液体， b.混合利格列汀、第一稀释剂、第二稀释剂，以及崩解剂，产生预混合物， c.用所述制粒液体润湿该预混合物并对其进行制粒， d.任选湿筛分、干燥及干筛分所获得的含有利格列汀的颗粒， e.向该含有利格列汀的颗粒中添加润滑剂，进行最终混合。
18.—种制备权利要求1-15中任一项的药物组合物的方法，该方法包括权利要求16的方法和/或权利要求17的方法，且进一步包括 混合权利要求16的步骤e获得的吡格列酮最终混合物以及权利要求17的步骤e获得的利格列汀最终混合物，并将这些混合物压制成双层片剂片芯，及任选地， 制备包衣悬浮液，及 用该包衣悬浮液包衣这些片剂片芯，产生薄膜包衣的双层片剂。
19.权利要求1-18中任一项的组合物，其用于治疗II型糖尿病或肥胖。
20.权利要求1-19中任一项的组合物，其用于治疗II型糖尿病的方法中，该方法包括每日一次或两次向患者口服给予该组合物。
全文摘要
本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物与吡格列酮的固定剂量复方制剂的药物组合物、其制备方法及其治疗具体疾病的用途。
文档编号A61K9/20GK102883711SQ201180022242
公开日2013年1月16日 申请日期2011年5月4日 优先权日2010年5月5日
发明者P.施奈德, T.纽豪斯 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司