专利名称：注射用莫西沙星或其盐的冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本明涉及一种具有广谱抗菌作用的注射用莫西沙星或其盐的冻干粉针剂及其制备方法，解决了莫西沙星溶液剂因需加入等渗调节剂而导致不稳定，易出现亚可视微粒，且在贮存期间易形成无定形颗粒等的技术难题。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin)为第四代新型超广谱喹诺酮类抗菌药，其结构如下 1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸这种新型喹诺酮药物除保持强大的抗革兰阴性菌活性外，对革兰阳性菌和其他非典型致病菌也具较强抗菌活性。对于卡他莫拉菌，衣原体，脆弱拟杆菌，葡萄球菌，链球菌，肠杆菌和厌氧菌的抗菌活性较环丙沙星和氧氟沙星强。其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌，最突出的一种就是肺炎链球菌。本品作用机制与其他喹诺酮类药物相似，主要是抑制拓朴异构酶IV和DNA螺旋酶，但对个别基因突变的影响或耐药性的产生，却较其他喹诺酮类药物为少。
莫西沙星的溶液制剂在制备过程发现加入5％葡萄糖或其它糖或糖醇、2.5％的甘油得到的莫西沙星溶液剂均不稳定，在溶液中出现亚可视微粒，在贮存期间，形成棕色无定形颗粒。研究认为颗粒产生的原因是莫西沙星和/或其盐、离子、或糖或甘油等三重作用引起的。申请号00811427.7专利公开了莫西沙星/氯化钠制剂，采用氯化钠作为等渗调节剂，虽说使亚可视微粒减少，但还是易在不同程度上出现亚可视微粒，特别是在贮存温度较高，溶液中有一定铁含量的条件下(药物在生产过程中因接触容器、生产线等，易带入一定量的铁)，如实施例1中，溶液铁含量540ppb下，40℃贮存4周后出现粒径大于25μm的颗粒的数目为0.13粒/ml，贮存8周后出现出现粒径大于25μm的颗粒的数目为0.17粒/ml；实施例2中，溶液在25℃贮存95周后出现出现粒径大于25μm的颗粒的数目为0.16粒/ml，这就必须严格控制莫西沙星氯化钠制剂的贮存条件如低温，同时也在某种程度上限定了有效期。此外，在氯化钠存在条件下，盐酸莫西沙星的溶解性太差，必须用窄浓度的活性化合物和等渗调节剂，才能得到一定浓度的莫西沙星溶液，这为工业制备生产带来不便。
本发明采用冷冻干燥技术，制成的冻干剂质量稳定，加入溶媒后溶解迅速，溶液澄明度好，解决了莫西沙星溶液剂的上述难题，且工业生产、临床使用、携带和运输都很方便。

发明内容
本发明的目的在于提供一种对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，并便于工业生产、操作、运输和储藏，应用范围广、适合规模化生产的注射用莫西沙星或其盐冻干粉针剂，从而解决了莫西沙星或其盐溶液剂不稳定，易在溶液中出现亚可视微粒，在贮存期间，形成棕色无定形颗粒的技术性难题。
本发明的另一目的在于提供该粉针剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的本发明提出的莫西沙星或其盐的冻干粉针剂包含的原料成分和在冻干前溶液中所占含量百分比为莫西沙星或其盐，折合成莫西沙星为1～40％(g/100ml，w/v)，赋形剂 0～80％(g/100ml，w/v)。
pH调节剂适量其中，所述赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。优选乳糖、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖之中一种、任何两种或两种以上的混合物。
本发明还提出了莫西沙星或其盐的冻干粉针剂的制备方法，该方法过程如下在无菌条件下，取处方量莫西沙星或其盐和赋形剂，加入注射用水搅拌使溶解，用pH调节剂调pH至适当范围，补注射用水至足量，过0.22μm微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制西林瓶中；按一定的工艺流程与参数进行冷冻干燥，然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
其中，所述的pH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种、任何两种或两种以上的混合物。优选盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠之中一种、任何两种或两种以上的混合物。
本发明所设计莫西沙星或其盐的冻干粉针剂的质量高，稳定性好，成品含水量低，有利于长期贮存，解决了莫西沙星或其盐溶液剂不稳定，易在溶液中出现亚可视微粒，在贮存期间，形成棕色无定形颗粒的技术性难题。本发明所提出的莫西沙星或其盐的制作方法是采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器中制取药品，保证药物不易氧化发生变质，亦克服生产过程中因高温而导致药物分解等的问题。
制剂中莫西沙星或其盐的含量可根据需要而定，可以制成每瓶中含50mg、100mg、200mg、400mg的莫西沙星或其盐(折合成莫西沙星)，或根据需要超过这个范围。
本发明的制剂质量稳定，经4500Lx光照10天、60℃保温10天，外观色泽及分解产物均无变化。在将溶媒加入本发明的冻干制剂后，冻干物迅速溶解，溶解完全，值得一提的是没有微粒出现，溶液澄明度好。本发明的制剂可注射用于治疗人或动物细菌性感染，毒副作用低。
以说明而不是限制本发明的方式，提供下列实施例，进一步说明本发明所述的莫西沙星或其盐粉针剂及其制备方法。
具体实施例方式实施例1在无菌条件下，称取盐酸莫西沙星(折合成莫西沙星)20.0g、甘露醇20.0g，取所述重量的盐酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，搅拌使盐酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的甘露醇，搅拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠粉末调pH值至5.5，加入注射用水至溶液总体积为200mL，用0.45μm微孔滤膜初滤，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于5mL的管制抗生素西林瓶内，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥，工艺流程与参数如下


然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
所得莫西沙星冻干制剂为白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸莫西沙星折合成莫西沙星为200mg。
实施例2在无菌条件下，称取盐酸莫西沙星(折合成莫西沙星)为10g、葡萄糖20g，取所述重量的盐酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，搅拌使盐酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的葡萄糖，搅拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠粉末调pH值至5.0，加入注射用水至溶液总体积为200mL，用0.45μm微孔滤膜初滤，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于5mL的管制抗生素西林瓶内，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥，冻干工艺同实施例1。然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
所得莫西沙星冻干制剂为类白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸莫西沙星折合成莫西沙星为100mg。
实施例3在无菌条件下，称取盐酸莫西沙星(折合成莫西沙星)5g、乳糖10g，取所述重量的盐酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，搅拌使盐酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的乳糖，搅拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠粉末调pH值至5.3，加入注射用水至溶液总体积为200mL，用0.45μm微孔滤膜初滤，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于5mL的管制抗生素西林瓶内，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥，冻干工艺同实施例1。然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
所得莫西沙星冻干制剂为类白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸莫西沙星折合成莫西沙星为50mg。
实施例4在无菌条件下，称取盐酸莫西沙星(折合成莫西沙星)为40g、右旋糖苷15g，取所述重量的盐酸莫西沙星，向其中加入200ml的注射用水，搅拌使盐酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的右旋糖苷，搅拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠粉末调pH值至6.0，加入注射用水至溶液总体积为400mL，用0.45μm微孔滤膜初滤，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于5mL的管制抗生素西林瓶内，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥，冻干工艺同实施例1。然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
所得莫西沙星冻干制剂为类白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸莫西沙星折合成莫西沙星为400mg。
实施例5在无菌条件下，称取盐酸莫西沙星(折合成莫西沙星)20g，取所述重量的盐酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，搅拌使盐酸莫西沙星全部溶解，加入1mol/L的碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠粉末调pH值至5.5，加入注射用水至溶液总体积为200mL，用0.45μm微孔滤膜初滤，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于5mL的管制抗生素西林瓶内，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥，冻干工艺同实施例l。然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
所得莫西沙星冻干制剂为淡黄色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸莫西沙星折合成莫西沙星为200mg。
权利要求
1一种注射用莫西沙星或其盐冻干粉针剂及其制备方法，其特征是该冻干粉针剂组成包括莫西沙星或其盐、赋形剂和pH调节剂，其中各种成分在冻干前溶液中所占含量百分比为莫西沙星或其盐1～40％(g/100ml，w/v)；赋形剂0～80％(g/100ml，w/v)；pH调节剂适量。
2根据权利要求1所述的莫西沙星或其盐的冻干粉针剂，其特征是其中莫西沙星的盐包括例如酸加成盐如盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐等，以及与碱如氢氧化钠、氢氧化钾等的盐。
3根据权利要求1和2所述的莫西沙星或其盐冻干粉针剂，其特征是本发明特别优选的是莫西沙星盐酸盐(盐酸莫西沙星)。
4根据权利要求1、2、3所述的莫西沙星或其盐粉针剂，其特征在于，所述赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。
5根据权利要求1、2、3、4所述的莫西沙星或其盐粉针剂，其特征在于赋形剂优选乳糖、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖之中一种、任何两种或两种以上的混合物。
6根据权利要求1的莫西沙星或其盐冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述pH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、构椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半肤氨酸、盐酸精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种、任何两种或两种以上的混合物。
7根据权利要求1、6的莫西沙星或其盐冻干制剂的制备方法，其特征在于pH值调节剂优选盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠之中一种、任何两种或两种以上的混合物。
8根据权利要求1、6、7所述莫西沙星或其盐粉针剂及其制备方法，其特征在于在无菌条件下，取处方量莫西沙星或其盐和赋形剂，加入注射用水搅拌使溶解，用pH调节剂调pH至适当范围，补注射用水至足量，过0.22μm微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制西林瓶中，进行冷冻干燥，然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
9根据权利要求1、6、7、8所述的冻干粉针剂制备方法，其特征在于其pH值在2～8之间。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，公开了一种注射用莫西沙星或其盐冻干粉针剂及其制备方法。莫西沙星或其盐冻干粉针剂是由莫西沙星或其盐、赋形剂、pH调节剂和注射用水经冷冻干燥制作而成。莫西沙星溶液制剂因需加入等渗调节剂而导致不稳定，易出现亚可视微粒，且在贮存期间易形成无定形颗粒。本发明制成的冻干剂质量稳定，加入溶媒后溶解迅速，溶解后不出现亚可视微粒，溶液澄明度好，解决了莫西沙星溶液剂的上述难题，且工业生产、临床使用、携带和运输都很方便。
文档编号A61K9/19GK1729978SQ20051009359
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月30日 优先权日2005年8月30日
发明者吴祥根 申请人:吴祥根