专利名称：口服盐酸二甲双胍缓释剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品的组方及制备方法。特别是用于治疗II型糖尿病的盐酸二甲双胍缓释剂及其制备方法。
当今，在全球范围内糖尿病已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的“第三号杀手”。无论在发达国家或是发展中国家，糖尿病的发病率都在急剧上升。据世界卫生组织公布的资料，1985年全世界有3000万糖尿病人，到1997年已增加至1.35亿。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年，全球糖尿病人将达2.4亿，2050年则会增加到3亿人。糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。我国的情况也不例外。有资料显示，1979年我国成人的糖尿病发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来每年以0.1％的速度迅速增加。来自对全国11个省、市4万多人的大规模流行病学调查研究结果表明，我国目前20～74岁的人群中，糖尿病的发病率为2.2％，糖耐量减低(即糖尿病前期)的发病率更高达3.8％，这意味着我国现在20～74岁年龄段人群的糖尿病患者已超过2000万，“后备军”则多达3000万人。且90％为2型糖尿病，为此，对于业内人士而言，研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。(见1、国家药品监督管理局南方医药经济研究所信息中心市场调研部，“全国口服糖尿病用药市场调研报告”；2、糖尿病123医疗信息网，2000年2月6日“口服降糖药，谁主沉浮”)。
盐酸二甲双胍是一种可以口服并得到广泛应用的双胍类降糖药，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类抗高血糖药物，可改善二型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。盐酸二甲双胍减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。在正常人及二型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。目前临床上使用的盐酸二甲双胍为普通片剂和胶囊等，常用剂量为每日1.5克，分3次服用。因此，必须将服药时间有规律地间隔开，才能保证血药浓度维持治疗水平。存在病人服用不便，易忘服、漏服，血药浓度波动大等缺点。
本发明正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种能在体内缓慢释放，维持血药浓度平稳，半衰期延长，安全、高效、低毒、服用方便的用于治疗II型糖尿病的降糖药物盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
本发明药物组合物处方的特殊之处是其药物组合物处方按每1000片重计算1.含盐酸二甲双胍且重量为250～500g；2.缓释组方中含药用赋形剂水溶性高分子物质稀释剂且重量为5～400g、粘合剂且重量为5～400g；赋形剂水不溶性高分子物质粘合剂且重量为5～100g；有机羧酸或醇且重量为5～200g、润滑剂且重量为6.6～36.6g；3.可以制成一日服用一次的缓释片剂、也可制成缓释薄膜衣片；4.该制剂的释放速度由以水溶性高分子或水不溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放，其释放速度1～3hr的释药为标示量的10～60％，2～8hr的释药为标示量的30～80％，＞6hr的释药为标示量的70％；5.盐酸二甲双胍和脂肪酸/醇的比例可在100∶1到100∶100间变化，最好选在100∶2～100∶60之间。
上述药用赋形剂为1.水溶性高分子物质是羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或它们的混合物；水不溶性高分子物质是丙烯酸树脂、糊精或微晶纤维素、淀粉、有机酸羧酸或脂肪醇、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁或它们的混合物；2.稀释剂是淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精或微晶纤维素；3.粘合剂是淀粉、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或它们的混合物；4.助流剂或润滑剂是滑石粉、微粉硅胶、有机酸羧酸或脂肪醇和硬脂酸镁或它们的混合物。
本发明口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法是将原料及赋形剂过80-100目筛、混匀，将有机羧酸或醇在50～60℃水浴中加热至融熔状态，加入盐酸二甲双胍迅速充分混匀后，再加入粘合剂混匀制成干湿适中的软材，过16～30目筛整粒，压片前加入助剂或润化剂充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣即得。
本发明与现有技术相比具有如下优点采用独特的缓释技术，利用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成每天只需服用一次的缓释片，可延缓药物在体内的滞留时间，可使药物在体内缓慢释放，血药浓度平稳，半衰期延长，维持有效血药浓度时间长，更具长效性，从而减少了用药的次数。血药浓度比较平稳，波动小。既方便病人服用，又可降低毒副作用。二甲双胍已收载于2000版中国药典，我国已批准了原料、普通片剂、胶囊等剂型生产，缓释制剂目前国内尚未有厂家生产，本品的研制成功可向患者提供一个安全、高效、低毒、服用方便的降血糖药物。
本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有粘合剂羟丙甲纤维素250g，稀释剂微晶纤维素10g，粘合剂20％丙烯酸树脂II号40g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁36.6g。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，是将盐酸二甲双胍及羟丙甲纤维素和微晶纤维素过80目筛、混匀，而后加入20％丙烯酸树脂II号制成干湿适中的软材，过16目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣欧巴代加入40％乙醇2％混悬液，包衣即得。
实施例2.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍250g，赋型剂有粘合剂羟丙甲纤维素400g、羧甲基纤维素钠5g、微晶纤维素5g、羧甲基淀粉钠100g，粘合剂20％丙烯酸树脂II号40g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁36.6g。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法将盐酸二甲双胍及羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，过100目筛、混匀，加20％丙烯酸树脂II号成干湿适中的软材，过30目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片即得。
实施例3.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有粘合剂羟丙甲纤维素200g，稀释剂羧甲基淀粉钠40g，粘合剂乙基纤维素50g、20％乙基纤维素40g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁6.6g。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，是将盐酸二甲双胍及羟丙甲纤维素、羟甲基淀粉钠、乙基纤维素和20％乙基纤维素过80目筛、混匀，制成干湿适中的软材，过16目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣欧巴代加入60％乙醇8％混悬液，包衣即得。
实施例4.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有助流剂或润滑剂十八醇200g、硬脂酸5g，稀释剂淀粉80g，粘合剂20％丙烯酸树脂II号5g.助流剂或润滑剂硬脂酸镁6.6g。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，是将盐酸二甲双胍过100目筛，将十八醇和硬脂酸在60℃水浴中加热至融熔状态，加入盐酸二甲双胍迅速充分混匀后，再加入淀粉混匀，而后加入20％丙烯酸树脂II号制成干湿适中的软材，过24目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣欧巴代加入80％乙醇6％混悬液，包衣即得。
实施例5.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是由每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有助流剂或润滑剂十八醇130g，稀释剂微晶纤维素150g，粘合剂丙烯酸树脂II号10g、20％聚乙烯吡咯烷酮10g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁6.6。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，是将盐酸二甲双胍过80目筛，将十八醇在55℃水浴中加热至融熔状态，加入盐酸二甲双胍迅速充分混匀后，再加入微晶纤维素和丙稀酸树脂II号混匀，而后加入20％聚乙烯吡咯烷酮制成干湿适中的软材，过24目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片即得。
实施例6.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是由每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有粘合剂羟丙甲纤维素5g，助流剂或润滑剂硬脂酸200g，粘合剂丙烯酸树脂II号100g、聚乙烯吡咯烷酮5g、20％丙烯酸树脂IV号5g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁6.6g。
上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法是将盐酸二甲双胍及羟丙甲纤维素过80目筛、混匀，将硬脂酸在50℃水浴中加热至融熔状态，加入盐酸二甲双胍迅速充分混匀后，再加入丙烯酸树脂II号、聚乙烯吡咯烷酮、20％丙烯酸树脂IV号制成干湿适中的软材，过24目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣欧巴代加入60％乙醇4％混悬液，包衣即得。
实施例7.一种口服盐酸二甲双胍缓释片，其配方是由每1000片含下列物质原料药盐酸二甲双胍500g，赋形剂有粘合剂羟丙甲纤维素180g、微晶纤维素60g、羧甲基纤维素钠60g、羧甲基淀粉钠5g、20％聚乙烯吡咯烷酮100g，助流剂或润滑剂硬脂酸镁6.6g，上述口服盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，是将盐酸二甲双胍及羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠过80目筛、混匀，而后加入20％丙烯酸树脂II号制成干湿适中的软材，过16目筛整粒，压片前加入硬脂酸镁充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣欧巴代加入40％乙醇2％混悬液，包衣即得。
上述实施例1～7中的原料药及固体赋形剂在备料时均过80-100目筛待用。
权利要求
1.一种口服盐酸二甲双胍缓释剂，其药物组合物处方按每1000片重计算的特征在于1.1含盐酸二甲双胍且重量为250～500g；1.2缓释组方中含药用赋形剂水溶性高分子物质稀释剂且重量为5～400g、粘合剂且重量为5～400g；赋形剂水不溶性高分子物质∶粘合剂且重量为5～100g；有机羧酸或醇且重量为5～200g、润滑剂且重量为6.6～36.6g；1.3可以制成一日服用一次的缓释片剂、也可制成缓释薄膜衣片；1.4该制剂的释放速度由以水溶性高分子或水不溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放，其释放速度1～3hr的释药为标示量的10～60％，2～8hr的释药为标示量的30～80％，＞6hr的释药为标示量的70％；1.5盐酸二甲双胍和脂肪酸/醇的比例可在100∶1到100∶100间变化，最好选在100∶2～100∶60之间。
2.根据权利要求1所述口服盐酸二甲双胍缓释剂，其特征在于所说的药用赋形剂有2.1水溶性高分子物质是羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或它们的混合物；水不溶性高分子物质是丙烯酸树脂、糊精或微晶纤维素、淀粉、有机酸羧酸或脂肪醇、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁或它们的混合物；2.2稀释剂是淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精或微晶纤维素或它们的混合物；2.3粘合剂是淀粉、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或它们的混合物；2.4助流剂或润滑剂是滑石粉、微粉硅胶、有机酸羧酸或脂肪醇和硬脂酸镁或它们的混合物。
3.制备权利要求1一种口服盐酸二甲双胍缓释剂的方法，其特征在于将原料及赋形剂过80～100目筛、混匀，将有机羧酸或醇在50～60℃水浴中加热至融熔状态，加入盐酸二甲双胍迅速充分混匀后，再加入粘合剂混匀制成干湿适中的软材，过16～30目筛整粒，压片前加入助剂或润化剂充分混匀，颗粒含量检验合格后，压片包衣即得。
全文摘要
本发明涉及一种能在体内缓慢释放，维持血药浓度平稳，半衰期延长，安全、高效、低毒、服用方便的用于治疗II型糖尿病的降糖药物。其采用独特的缓释技术，利用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成每天只需服用一次的缓释片，可延缓药物在体内的滞留时间，更具长效性，从而减少了用药的次数，副作用和配伍禁忌较少。用作II型糖尿病病人在饮食疗法和锻炼不足以控制血糖时的一线治疗药。
文档编号A61K9/28GK1391890SQ0213357
公开日2003年1月22日 申请日期2002年8月5日 优先权日2002年8月5日
发明者曹德善, 孙飘扬 申请人:成都恒瑞制药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司