专利名称：苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法。
背景技术：
苯磺酸氨氯地平为20世纪80年代中期由美国辉瑞制药有限公司研制成功的第 三代1，4_ 二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用机制为舒张血管平滑肌扩张冠脉，改善侧支循 环，改善心肌缺血缺氧，且作用温和而持久，服用方便，不良反应轻微，临床上主要用于治疗 高血压、心绞痛及高血压或冠心病并发的心力衰竭等。苯磺酸氨氯地平左旋体的钙拮抗活 性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平可用作抗心绞痛药，对冠脉痉 挛性心绞痛也有效。消旋体片剂通常口服起始剂量为5mg，每日一次；瘦小及体质虚弱者、 老年患者或肝功能受损者的起始剂量为2. 5mg。现有上市剂型服用时均需要水送服，如遇老人、儿童及吞咽困难、取水不便的患 者，将造成一定的服药困难，患者依从性不好。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术缺陷，提供一种新型的苯磺酸左旋 氨氯地平的组合物及其制备方法。该组合物为口腔速溶膜，使用时不需饮水，仅需将药物置 于舌面上，遇唾液迅速崩散或溶化，借助几个吞咽动作即可完成服药，提高老人、儿童及吞 咽困难、取水不便的患者的依从性。为此，本发明提供如下技术方案。苯磺酸左旋氨氯地平的组合物，含有活性成分苯磺酸左旋氨氯地平，还含有水溶 性成膜材料，还可以含有增塑剂和/或表面活性剂。苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分，常用剂量2. 5、5、10mg，呈固定剂量，在组合物中 的比重，以组合物总重计，占2_20wt%。所述水溶性成膜材料为亲水的和/或在水中可分散的聚合物，聚合物可以是天然 的，也可以是合成的，也可以天然的聚合物经人工修饰的衍生物。可选用的聚合物有但不限 于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(PVP)、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇，天然胶 如黄原胶、西黄耆胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、果胶，水分散的丙烯酸树脂如聚丙烯酸、甲基异 丁烯酸、卡波姆，麦芽糖糊精，聚合松香、壳聚糖及其衍生物，纤维素及其衍生物，淀粉及其 衍生物，以及他们的组合。壳聚糖是甲壳质经脱乙酰反应后得到的产品，化学名称为聚葡萄 糖胺(1-4) -2-氨基-B-D葡萄糖，可以对其氨基、羟基进行衍生化，可以得到不同种类的壳 聚糖衍生物，如羧甲基壳聚糖是在氨基上进行羧甲基化的水溶性壳聚糖衍生物。纤维素大 分子的基环是D-葡萄糖以β -1，4糖苷键组成的大分子多糖，对其羟基衍生化会得到甲基 纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素等衍生物。淀粉也是葡萄糖的高聚体，对其羟基衍生化 也可以得到多种衍生物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉等。优选的聚合物为壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物、以及他们的组合。尤其优选羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基淀粉、羟乙基淀 粉、以及他们的组合。以组合物总重计，水溶性成膜材料占20-95wt%，优选40-75wt%。有时候组合物需要加入一些表面活性剂，组合物中的表面活性剂可以是一种或一 种以上的离子或非离子表面活性剂。优选为十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯(商品名吐温)， 泊洛沙姆(Poloxamer)。尤其优选聚山梨醇酯80，泊洛沙姆407。表面活性剂在组合物中比 重由组合物的其余组分的性质决定，有时可以不加表面活性剂，当需要添加时，以组合物总 重计，表面活性剂常用量为0. l-5wt%。有时候组合物需要加入一些增塑剂，使组合物薄膜获得所期望的物理性质，如弹 性模量、拉伸强度，使组合物薄膜具有一定柔软度和任性，便于包装、贮藏、运输、携带和使 用。可使用的增塑剂有甘油、聚乙二醇、二甘醇、山梨醇、甘油单脂肪酸酯、其他多元醇以及 他们的组合。以组合物总重计，增塑剂常用量为0. l-5wt%。组合物中可以根据需要加入调味剂、香精和色素，这些调料没有特别要求，只是需 要符合人用要求即可，用量应在健康许可的范围之内。常用调味剂有葡萄糖、甘露醇、阿斯 帕坦、甜蜜素、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丁二酸，其中酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丁二酸还 可促进唾液分泌，加速组合物薄膜在口腔中的溶化和药物的释放。常见的香料有香兰素、各 种水果味香精、薄荷脑。组合物的制备方法可采用溶剂挥发法。将成膜材料水溶性和/或水分散性聚合物 溶解、溶胀或分散于良溶剂中成粘稠溶液，若有必要加热助溶。将主药苯磺酸左旋氨氯地 平、表面活性剂、增塑剂、调味剂、色素等其余组分溶于适量良溶剂中。良溶剂选自水、乙醇 或其组合。将两种溶液混合，搅拌均勻得药液，若有必要，真空脱气，除去气泡，或者在真空 罐中混合搅拌。将上述药液采用涂布法成膜。少量制备时可涂布在光滑的玻璃上成膜，工 业生产时优选的设备可选刮刀涂布机。膜的厚度取决于药液的固含量和刮刀头，可调范围在5-200um，为了不使有不良口 感，建议膜的厚度不超过70um。膜涂布后采用热风干燥、隧道干燥或真空干燥，其干燥方式 和温度应不破坏药物的稳定，保留组合物薄膜的香味和其他特性。干燥后的薄膜可以切成 各种形状和大小，为了便于使用，面积在5-20cm2合适。本发明有益效果在于，提供的苯磺酸左旋氨氯地平的该组合物为口腔速溶膜剂， 使用时不需饮水，仅需将药物置于舌面上，遇唾液迅速崩散或溶化，借助几个吞咽动作即可 完成服药，提高老人、儿童及吞咽困难、取水不便的患者的依从性。当本发明提供的组合物 还有其他的优点，比如说剂量准确，携带方便(比如可以装在钱包里)，避免吞咽窒息。制备 工艺也优于口腔崩解片，不需耗能费时的冷冻干燥。


附图1为崩解情况程度测定装置，1为5ml烧杯，2为自制溶出装置，3为组合物)。
具体实施例方式通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是本发明并不仅限于实施例，或者 仅表现为实施例。实施例1
处方苯磺酸左旋氨氯地平羟丙基淀粉柠檬酸阿斯帕坦甘油吐温桔子香精纯化水_800. 5g Ig400ml5g30g3g5g5g制成IOOOOcm2 切割成1000片制备方法将30g羟丙基淀粉(LYCOAT NG 73，法国罗盖特)加入300ml水中溶解，将5g 苯磺酸左旋氨氯地平、3g柠檬酸、5g阿司帕坦、5g甘油、0. 5g吐温80和Ig桔子香精加至 IOOml水中搅拌溶解，将两种溶液混合，搅拌均勻，除去气泡，涂布成膜，干燥，切成IOcm2小 片，Co60照射灭菌，用塑料薄膜包装，密封，即得。每小片含苯磺酸左旋氨氯地平5mg。崩解时限口腔快速溶解制剂的崩解时限应在Imin以内，介质首选用水，温度37°C ；采用静 态方法，另应控制崩解后的粒度。并参考相关文献自制了相应的实验装置(附图1)。测定 方法为将自制的镶有2号筛网(孔内径710μπι)的不锈钢吊篮置5ml平底小烧杯(内径 约18mm)中，加(37士0.5)°C水anl。取本品1片，放入该篮中，开始记时，至完全溶化，变成 透明时停止记时，立刻快速将吊篮提离水面，筛网上应无明显块状留存；若有泡沫状黏性物 质黏附于筛网表面，视为已崩解。连续测定组合物6片，对照制剂6片。结果显示，连续测定6片组合物崩解时限均小于30秒，表明组合物能快速溶解于 少量的溶剂中，表明临床使用时无需用水送服，靠人体自然分泌的唾液则可完全将药物吞 咽。实施例2处方苯磺酸左旋氨氯地平 2. 5g羟丙甲基纤维素(E5) 25g酒石酸3g阿斯帕坦5g聚乙二醇2004g泊洛沙姆407Ig薄荷脑Ig乙醇200ml纯化水400ml
制成IOOOOcm2 切割成1000片
制备方法将25g羟丙甲基纤维素(EQ (上海卡乐康)加入300ml热水中分散，放冷，将2. 5g 苯磺酸左旋氨氯地平、3g酒石酸、5g阿司帕坦、4g聚乙二醇、Ig泊洛沙姆407 (BASF公司的 Lutrol F127)和Ig薄荷脑加至IOOml水和200ml乙醇的混合液中搅拌溶解，将两种溶液混 合，搅拌均勻，除去气泡，涂布成膜，干燥，切成IOcm2小片，包装即得。每小片含苯磺酸左旋 氨氯地平2. 5mg。崩解时限参照实施例1所述方法测定，结果连续测定6片组合物崩解时限均小于30秒。实施例权利要求
1.苯磺酸左旋氨氯地平的组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平，还含有至少一种水溶性 或水分散性聚合物，所述组合物制备成膜剂供口服使用。
2.如权利要求1所述的组合物，还含有增塑剂、表面活性剂和调味剂中的至少一种。
3.如权利要求2所述的组合物，以组合物总重计，苯磺酸左旋氨氯地平占2-20wt%，水 溶性或水分散性聚合物占20-95Wt%，增塑剂占0. l-5wt%，表面活性剂占0. l-5wt%。
4.如权利要求3所述的组合物，以组合物总重计，水溶性或水分散性聚合物占 40-75wt%。
5.如权利要求2所述的组合物，所述的增塑剂选自甘油、聚乙二醇、二甘醇、山梨醇、甘 油单脂肪酸酯、其他多元醇以及他们的组合。
6.如权利要求2所述的组合物，所述表面活性剂为聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
7.如权利要求1所述的组合物，所述水溶性或水分散性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纤维素钠(PVP)、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、西黄耆胶、瓜尔豆胶、阿拉 伯胶、果胶、聚丙烯酸、甲基异丁烯酸、卡波姆、麦芽糖糊精、聚合松香、壳聚糖及其衍生物、 纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物以及他们的组合。
8.如权利要求7所述的组合物，所述水溶性或水分散性聚合物选自壳聚糖及其衍生 物、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、以及他们的组合。
9.如权利要求1所述的组合物的制备方法，首先将水溶性或水分散性聚合物用良溶剂 溶解、溶胀或分散，然后将包括苯磺酸左旋氨氯地平在内的其余组分在良溶剂中溶解，两种 液体混合，搅拌均勻，除去气泡，涂布，干燥即得。
10.如权利要求9所述的制备方法，所述良溶剂为水、乙醇、以及他们的组合。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法。本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平组合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平，还含有至少一种水溶性或水分散性聚合物。制备方法为首先将水溶性或水分散性聚合物用良溶剂溶解、溶胀或分散，然后将包括苯磺酸左旋氨氯地平在内的其余组分在良溶剂中溶解，两种液体混合，搅拌均匀，除去气泡，涂布，干燥即得。该组合物服用时不需用水，提高了患者的依从性。
文档编号A61K9/70GK102048730SQ20101059446
公开日2011年5月11日 申请日期2010年12月10日 优先权日2010年12月10日
发明者周军, 徐成苗, 徐爱放, 杨国栋, 马海岭, 黄伟莉 申请人:浙江昂利康制药有限公司