专利名称：作为trpv3调节剂的稠合嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本专利申请涉及具有瞬时受体电位香草素3 (TRPV3)活性调节剂的稠合嘧啶衍生物。
背景技术：
离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族，起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。TRPV3是钙通透性通道、尤其是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子，TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道对膜去极化进行应答，并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入，从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反，非选择性的L型(long-lasting)TRP通道在离子浓度方面产生更持久的变化，并且该通道是配体门控的(如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、热和香草素(vanilloid))。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此，尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用，认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。

TRPV3 蛋白是在皮肤细胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表达的热敏通道。在角质形成细胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析，以鉴别对TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(/ 537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如，'537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此，期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。WO 2007/056124和WO 2006/017995公开了用于治疗TRPV3介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。WO 2006/065686 和 WO 2007/042906 公开了苯并吡喃衍生物。在致力于发现更好的镇痛药的过程中，仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理
发明内容
本专利申请涉及式(I)的化合物:
权利要求
1.式⑴的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式(II)表示；
3.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自于由下述化合物所组成的组: 2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮(化合物编号D ;2_ {(E) -2-(卩比卩定-3-基)乙稀基} -3- (4- 二氣甲基)苯基-4H-卩比唳并[I，2_a]喃啶-4-酮(化合物编号2)； 2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]_3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮(化合物编号3)； 2-[ (E) -2-(1, 3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号4)； 4- {2- [ (E) -2- [2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号5)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号6)； 4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号7)； 2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号8)； 2- [ (E) -2- [2_ 丁氧基-3-甲氧基苯基)乙稀基]-3- [4- ( 二氣甲氧基)苯基]-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号9)； 4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号10)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号11)； 4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号12)； 2-[ (E) _2_ [ (2_己氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3-[4_ ( 二氣甲基)苯基]-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号13)； 4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号14)； 2-[(E)-2-{2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(化合物编号15)； 2_{(E)_2_[2_(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号16)； 2-[(E)-2-[(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号17)； 2-[(E)-2-[(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号18)； 4-{2-[(E)-2-[(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号19)； 2_{(E) _2_[2_(环戍氧基)_3_甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[l,2_a]喃啶-4-酮(化合物编号20)； 2_ {(E) _2_[2_ (环戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙稀基} _3_ (3, 5- 二氣)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号21)；2-{(E)-2-[(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号22)； 2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号23)； 2- {(E) -2- [ (2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号24)； 2-{(E)-2-[2-(环戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-轻基)苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号25)； 2-{(E) -2-[ (2-环戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (3-甲氧基)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号26)； 3-(3-异丙氧基苯基)_2_[ (E) -2- (2-环戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号27)； 4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号28)； 4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苯甲酸(化合物编号29)； 2-{(E)-2-[(2-环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号30)； N-(3-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物编号31)； N-(4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物编号32)； 3-(4-乙酰基苯基)-2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号33)； 2_ {(E) _2_ [ (2_环戍氧基_3_甲氧基)苯基]乙稀基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号34)； 2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3_吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号35)； 2-{(E)-2-[2-(环戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)卩比唳-3-基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号36)； 3-(I,3-苯并间二氧杂环戍烯-5-基)-2-[ (E)-2-(2-环戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号37)； 2- [ (E) ~2~ (2-环戍氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3- (2,3- _■氧-1,4-苯并_■ tl惡英-6-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号38)； 2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号39)； 2-{(E)-2-[(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9_甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物编号40)； 4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号41)； 4-{7-氯-2- [ (E) -2- [ (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号42);和 4-{7-氯-2-[ (E) -2- (2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物编号43);或者 化合物1-43的立体异构体、对映异构体、非对映异构体或它们药学上可接受的盐也在考虑之列。
4.包含如权利要求1-3任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述化合物为游离碱或药学上可接受的盐的形式，优选所述药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。
5.在有需要的受试者体内预防、改善或治疗香草素受体介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中优选所述香草素受体介导的疾病、障碍或综合征为由TRPV3介导的疼痛或炎性疾病、障碍或综合征。
6.如权利要求5所述的方法，其中与TRPV3功能有关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下述症状所组成的组:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；伤害感受性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；牙痛； 癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；关节痛；神经病变；神经痛；三叉神经 痛；神经损伤；糖尿病神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS);痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脱毛症；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏；焦虑症；和良性前列腺增生。
7.在有需要的受试者体内治疗疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中优选所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。
8.在有需要的受试者体内治疗神经性疼痛或炎症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3任一项所述的化合物。
9.制备式(I)的化合物的方法:
10.制备式(II)的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐的方法:
全文摘要
本发明涉及用作瞬时受体电位香草素3(TRPV3)受体的稠合嘧啶衍生物，还涉及治疗由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。本发明具有式(I)及其药学上可接受的盐以及它们的制备方法，其中所有可变因素如本文所述。
文档编号A61P3/10GK103172631SQ20111043596
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者维·萨·普拉萨达奥·林加姆, 亚伯拉罕·托马斯, 达塔古鲁·阿南德拉奥·莫尔, 贾维德·优素福·卡廷, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格 申请人:格兰马克药品股份有限公司