专利名称：偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。
背景技术：
偏诺皂苷在植物界中分布并不十分广泛，含量较低。中国专利申请号02150907.7公开了一种“17-羟基C#-[27]甾体化合物、合成方法及其用途”，能用于偏诺皂甙元或二氢偏诺皂甙元的合成。
目前，已经有文献公开报道了偏诺皂苷类化合物在制药方面的应用。但是药动学研究表明，偏诺皂苷类化合物的生物利用度极低，90％以上以原形从粪便中排出，血液、胆汁及尿样中只检出少量原形药物，未检出代谢产物。

发明内容
本发明的目的是为了提高偏诺皂苷类化合物的生物利用度，提供一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 80-99.5％。
所述的聚乙二醇优选范围为聚乙二醇4000-10000。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 70-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性剂1-15％。
所述的表面活性剂为泊洛沙姆(Polyxamer)188、卖泽类(Myrij)中的一种或两种。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纤维素类1-20％。
所述的纤维素类为甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中一种或者几种的组合。
本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纤维素类1-20％、表面活性剂1-10％。
所述的表面活性剂为泊洛沙姆(Polyxamer)188、卖泽类(Myrij)中的一种或两种；所述的纤维素类为甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中一种或者几种的组合。
本发明所述的偏诺皂苷(pennogenin)类化合物，其结构通式为 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
上述包括4个活性较强的偏诺皂苷类化合物X＝O，R2＝H，[I]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧环，称“呋喃糖”；”py”表示六元氧环，称“吡喃糖”。
本发明所述固态分子分散制剂是选择一种水溶性的固相药剂学载体，该载体能在一定物理条件下(温度或存在中间溶媒或充分研磨)溶解偏诺皂苷类化合物，再去掉此物理条件，以得到偏诺皂苷类化合物的固态分子分散化体系，或叫“固态溶液”。本发明所述的偏诺皂苷不包括苷元，因为苷元不具备生理活性或活性不强。
本发明的优点在于使偏诺皂苷类化合物以分子化的分散状态存在于水溶性固相载体中，其分散程度比纳米化的颗粒还小10倍以上，当进入胃肠道后，迅速崩解分散而被人体吸收，可以提高生物利用度2倍以上。第二个优点是克服了PEG类固态分散体易老化导致溶出变慢的缺点，用HPC、HPMC、MC、EC来提高其耐老化特性。或用PVPK15、PVPK30、PVPK90、Polyxamer 188和Myrij进一步加强速释特性，增进吸收。
本发明所述制剂主要用于治疗妇科血症，包括止血、造血和妇科炎症。
为了更好地理解本发明的实质，下面将从偏诺皂苷类化合物固体分散体的制备、生物活性和耐老化性能三方面来说明。
偏诺皂苷类化合物主要有三种来源。这三种来源是指植物粗提物、植物中提取的总偏诺皂苷和合成的偏诺皂苷。
偏诺皂苷类化合物的来源1植物粗提物。如中国专利85108520、02133381.5、03135590.0所述。
偏诺皂苷类化合物的来源2植物中提取的总偏诺皂苷。如中国专利03135589.7所述。
偏诺皂苷类化合物的来源3合成的偏诺皂苷。如中国专利200410024930.7所述。
因为偏诺皂苷类化合物的实际日服用量很小，为1-10mg，所以以上三种来源的偏诺皂苷类化合物尽管纯度不同，但固体分散体的制备方法基本相同，最简便有效的方法为溶剂喷雾干燥法和熔融法，均为现有方法。
所述的溶剂喷雾干燥法是指将偏诺皂苷类化合物溶于C1至C4的低级醇或其混合物，优选的为乙醇，浓度为50％-100％，加热至40-80℃，加入所述水溶性载体0.2-10倍偏诺皂苷类化合物重量，溶液密度1.05-1.25，施行喷雾干燥。喷雾干燥入口温度110-135℃，出口温度50-90℃，喷嘴压缩空气压力2.0-5.0个大气压。
所述的熔融法是指将偏诺皂苷类化合物与所述水溶性载体混匀，加热至60℃以上，110℃以下，所述水溶性载体熔融为止；然后迅速让含药熔融物冷却，得到固态分散物。
体外溶出速度的测定参照中国药典有关溶出度测定法及中国药典2005版一部有关“宫血宁胶囊”含量测定项。用浆法或转篮法，溶剂为人工胃液或人工肠液或生理盐水，经脱气处理，恒温37℃，第1、5、10、20、30、45分钟精密吸取1.00ml溶液，加入10ml容量瓶中用甲醇定容，得供试液。
对照品溶液取偏诺皂苷(I-IV)的对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。偏诺皂苷(I-IV)对照品由云南白药集团研究院提供。
测定法分别精密吸取供试液与对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
色谱条件与系统适用性试验以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(45∶55)为流动相；检测波长203nm。理论塔板数按重楼皂苷VI计算应不低于5000。
50％溶出时间t50由各时间点的分布图计算得出。
生物利用度的测定高效液相法(HPLC法)或液相-质谱联用(LC-MS联用)检测血清中偏诺皂苷的含量。三种来源的偏诺皂苷，制成所述固态分散物后，喂以合适的动物，如大鼠、狗、小型猪，于0.5、1、2、4、6小时取血，分离血清，测血清中偏诺皂苷的含量，计算药-时曲线下面积AUC，与等量偏诺皂苷肌注产生的药-时曲线下面积AUC相比，计算相对生物利用度(％)。
血清、尿样、胆汁的处理各样品直接上C18固相萃取小柱，用水洗脱2-4次每次0.5-10ml，弃去杂质；然后用低级醇(优选为甲醇)洗脱2-4次每次0.5-10ml，合并低级醇洗脱液，50℃以下挥干。残渣用适量低级醇溶解，供上柱用。
液相色谱条件Waters 2690 HPLC(美国Waters公司)，含四元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱，碳-18反相色谱柱Kromasil C18(5μm，4.6×250mm)。流动相甲醇-水(80∶20)、(90∶10)、(85∶15)梯度洗脱；流速0.8ml/min，柱温30℃。二极管阵列检测器，检测波长197-207nm，优化的为203nm。
所述的液相色谱仪也可不用二极管阵列检测器，而直接与质谱仪相连。
质谱仪条件MarinerTM5410质谱仪(美国Applied Biosystem公司)，电喷雾离子化接口飞行时间质谱检测器，质谱工作站MarinerTM工作站4.0版。质谱仪参数正离子检测，喷嘴电压5500V，喷管电压340V，检测电压2200V，喷管温度140℃，采样范围(m/z)10-1000耐老化性能40-60℃下放置三个月，取出后测体外溶出速度t50。常用分散片辅料为PEG6000，它的一个主要缺点是易老化，使溶出变慢。通过优选，发现了耐老化性能较好的配方组合及其它辅料。
具体实施例方式
以下通过实施例来说明本发明所述固态分子分散制剂的体外溶出速度、相对生物利用度及耐老化特性，并与普通制剂进行比较，进一步说明本发明的创造性所在。本发明并不限于实施例。



注上表中“偏诺皂苷”即为偏诺皂苷类化合物。
结果(1)、在以上所述的17个实施例中均明显提高了偏诺皂苷类化合物的生物利用度。生物利用度的提高与溶出速度有一定相关性，偏诺皂苷类化合物在普通辅料中溶解不好，t50在45分钟以上，是吸收很差的一个原因。
(2)、PEG1000-20000成本低、制作工艺简单，能够明显提高偏诺皂苷类化合物的生物利用度和溶出速度，但当加入纤维素类成分如HPC、HPMC、MC、EC后可以更加改善其耐老化性能。HPC和HPMC还能强化PEG系列的溶出速度。MC和EC具有缓释特性。
(3)、PVP系列和泊洛沙姆、卖泽类能加强PEG分散剂材料的速溶特性，更为增加偏诺皂苷类化合物的吸收。
权利要求
1.一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 80-99.5％。
2.一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，由其特征在于以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 70-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
3.一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性剂1-15％。
4.根据权利要求3所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的表面活性剂为泊洛沙姆(Polyxamer)188、卖泽类中的一种或两种。
5.一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纤维素类1-20％。
6.根据权利要求5所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的纤维素类为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中一种或者几种的组合。
7.一种偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纤维素类1-20％、表面活性剂1-10％。
8.根据权利要求7所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的表面活性剂为泊洛沙姆188、卖泽类中的一种或两种；所述的纤维素类为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中一种或者几种的组合。
9.根据权利要求1、2、3、5、7所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物，其结构通式为 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
10.根据权利要求9所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物，其结构通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→4)-α-L-rha-py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
11.根据权利要求9所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物，其结构通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-[α-L-rha-py(1→4)]-β-D-glc0-py。
12.根据权利要求9所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物，其结构通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara-fura-(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
13.根据权利要求9所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物，其结构通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-β-D-glc-py。
全文摘要
本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。本发明所述的偏诺皂苷类化合物固态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.5－20％、聚乙二醇1000－20000 80－99.5％。本发明在于使偏诺皂苷类化合物以分子化的分散状态存在于水溶性固相载体中，其分散程度比纳米化的颗粒还小10倍以上，当进入胃肠道后，迅速崩解分散而被人体吸收，可以提高生物利用度2倍以上。本发明所述制剂主要用于治疗妇科血症，包括止血、造血和妇科炎症。
文档编号A61P7/06GK1883493SQ20051001087
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者唐书明 申请人:云南白药集团股份有限公司