专利名称：霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有霉酚酸或其类似物的软胶囊制剂及其配方。该配方包括霉酚酸或其类似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)，其中，霉酚酸或其类似物的量为10-90％，植物油或聚乙二醇的量为20-90％，表面活性剂的量为0.8-20％，水分的量约0.1-2％，助悬剂0.2-20％。
背景技术：
据不完全统计，直至2003年，全球器官移植的总数达到936万例。人们对器官移植的依赖日益加重。在美国，每16分钟就有一个人加入到等待器官移植的行列。在我国，1991年到1998年这8年间施行肝脏移植数仅为78例，但随后移植数量成倍增加1999年、2000年和2001年分别施行了118、254和486例，截至2003年，我国累计完成器官移植5.5万余例。其中，肾移植目前每年完成超过5000例；肝移植3000多例，仅2002年就完成1500例。心脏移植取得突破，还开展了胰肾联合移植、肝肾联合移植、心肺联合移植等高难度手术。
器官移植手术中成功与否的关键在是否能避免受者的排斥反应。
当某种“非己”的器官被植入受者体内时，会激活受者体内的免疫系统，使之受到体内以淋巴细胞为主的免疫活性细胞的“攻击”。这就是医学上所称的排斥反应。排斥反应主要是针对移植物中的人类主要组织相容抗原HLA(humanleucocyte antigen)的反应，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除单卵双生外，两个个体具有完全相同的HLA系统的组织配型几乎是不存在的，所以排斥反应的发生率几乎是100％。排斥反应大致可分为四种超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性排斥反应及慢性排异反应。任何一种排斥反应都会导致移植器官的死亡，使手术失败。所以人们开发出了一系列的免疫抑制剂，以抑制这种排斥反应的发生，提高移植器官的成活率，但免疫抑制不足会导致移植物急、慢性排斥，甚至失去功能；同时免疫抑制过度又会带来的感染，免疫抑制剂的毒性反应等严重并发症也影响肾移植的近、远期疗效。如何选择适当的免疫抑制剂和治疗方案，以减少排斥反应、药物不良反应及免疫抑制过度引起感染并发症发生是提高肾移植质量的关键。
霉酚酸(简称MPA)是一种从细菌发酵液中分离的化合物，已知其具有免疫抑制、抗肿瘤、抗病毒、抗牛皮癣和抗炎的作用(参见W.A.Lee等，Pharm.Res.，1990；7161-166)。由于MPA固体制剂口服吸收不理想，因此，许多MPA的类似物被合成和制成固体制剂，例如，吗替霉酚酸酯(简称MMF)和霉酚酸钠(NaMPA)，两者的生物利用度被证明显著高于MPA的固体制剂，研究表明MPA的生物利用度仅为MMF的43％。
然而MMF的胃肠道副作用大，患者的对MMF的顺应性差。诺瓦提斯公司申请了霉酚酸钠肠溶衣制剂(中国专利申请号97193760和美国专利US2005013859)。尽管霉酚酸钠肠溶衣制剂的生物利用度与MMF相当。然而，其胃肠道副作用仍然没有降低。另外MMF可以被水解，有研究表明以水为分散介质的MMF混悬液不稳定。因此，研制新的稳定的制剂，降低其胃肠道副作用是十分必要的。

发明内容
软胶囊剂作为一种内容物为液态的制剂，具有服用方便，生物利用度高的特点，本发明将霉酚酸或其类似物制成软胶囊制剂，制剂配方中包括霉酚酸或其类似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600，其中，霉酚酸或其类似物的量为8.9-90％，植物油或聚乙二醇的量为8.9-90％，优选的霉酚酸或其类似物的量为40-60％，植物油或聚乙二醇的量为40-60％。
本发明的霉酚酸或其类似物软胶囊制剂，其配方中还含有表面活性剂、水和助悬剂，其中表面活性剂的量为0.8-20％，水分的量约0.1-2％，助悬剂约0.2-20％。优选的表面活性剂的量为1-5％，水分的量约0.2-0.8％，助悬剂0.4-2％。
以上百分比均为软胶囊内容物的重量百分比。
本发明的霉酚酸或其类似物软胶囊制剂，其中植物油优选色拉油，聚乙二醇优选聚乙二醇400，表面活性剂优选卵磷脂和吐温80、增稠剂优选蜂蜡和聚乙二醇4000。
本发明的霉酚酸或其类似物软胶囊制剂，分散介质是混悬液的分散相，我们的试验表明，MPA和MMF在以色拉油为分散介质时，药物的溶出速度优于以PEG400为介质的体系，且药物在色拉油中的稳定性更高。本发明中药物占混悬液的比例从10-90％。
表面活性剂可以增加药物的润湿性，有利于药物均匀分散在分散介质中，提高药物的溶出速度，本发明中表面活性剂包括离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂，例如卵磷脂和聚山梨酯80等，表面活性剂的用量通常为0.5％-20％。
助悬剂是通过增加分散相的稠度使药物的沉降速度降低，增加混悬液物理稳定性的物质。本发明所选用的助悬剂，对于色拉油为分散相时是指蜂蜡、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯等，对于PEG400为分散相时是PEG4000、PEG6000、PEG10000等。助悬剂的用量为0.5％-4％。
霉酚酸类似物优选是吗替霉酚酸酯。
本发明的霉酚酸或其类似物软胶囊制剂，最优选的配方为霉酚酸软胶囊制剂配方霉酚酸，量为45％，卵磷脂，量为3％。
蜂蜡，量为1％，水，量为0.5％，色拉油，量为50.5％吗替霉酚酸酯软胶囊制剂配方吗替霉酚酸酯，量为53.3％，卵磷脂，量为3％。
蜂蜡，量为0.4％，水，量为0.4％，
色拉油，量为42.9％本发明的霉酚酸或其类似物软胶囊制剂可以采用制剂学常规技术，依据软胶囊制剂的常规制备方法制备，包括将配方成分混合，置软胶囊机中，制成软胶囊制剂的步骤。软胶囊的胶皮也采用常规技术制备。
本发明意外的发现，口服软胶囊后，本发明的药物在整个胃肠道中可以迅速分散均匀，避免了局部的高浓度，降低了药物的消化道副作用。同时，MPA和MMF等药物是难溶性药物，选择色拉油或聚乙二醇400(PEG400)作为分散介质，制备成混悬液，具有极好的稳定性，将这种混悬液灌装在胶皮中形成软胶囊，也不会影响到药物的质量。经试验，本发明选择的配方制得的软胶囊在0.1N盐酸溶液中45分钟溶出度均大于80％，符合中国药典的要求。我们还发现，本发明的MPA和MMF软胶囊具有性质稳定的特定。
本发明中所述的性能稳定，是指MPA或MMF软胶囊在常温下放置，可以稳定两年以上。稳定性的考察包括药物含量、有关物质和药物的溶出速度。
本发明组合物特别适用于以下疾病的治疗1)本品用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。本品可以与环孢霉素和皮质类固醇同时应用。
2)预防和治疗自身免疫疾病，例如免疫介导的疾病和炎性疾病，特别是与包括免疫学因素的病原学有关的炎性疾病，例如关节炎(类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿病。可以应用本发明组合物的具体的免疫介导疾病包括自身免疫血液学疾病，包括但不限于溶血性贫血，再生障碍性贫血、单纯红细胞贫血和自发血小板减少症、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳颗粒团形成、皮肌炎、多肌炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、牛皮癣、史蒂文斯-约翰逊综合症、天狼疮、自发性口炎性腹泻、炎性肠疾病、内分泌眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、多样性硬化病、青少年糖尿病等。
具体实施例方式下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限置本专利的权利范围。
实施例1组分软胶囊内容物组分霉酚酸175mg卵磷脂10mg蜂蜡 4mg纯水 3.6mg色拉油180mg胶皮处方明胶 100.0g山梨醇18.0g甘油 18.0g二氧化钛 10.0g羟苯乙酯 0.2g纯水 100.0g方法药液的制备称取处方量2/3的色拉油置一干净容器内，加入处方量的蜂蜡加热使蜂蜡溶化，冷却后加入处方量的卵磷脂、水和MPA，不断搅拌使其分散均匀，过胶体磨；最后加色拉油至全量，搅拌均匀，过胶体磨制成混悬均匀的乳白色混悬液，测定含量后备用。
胶皮的制备称取处方量纯水并加热至75℃，加入甘油、山梨醇搅拌混合均匀，再加入处方量明胶，搅拌使其溶化后，加入二氧化钛，加入羟苯乙酯并搅拌均匀，抽真空脱泡，胶液过100目筛后，50℃保温备用。
胶丸的制备将制得的内容物与60℃明胶溶液用旋转模压机(调节胶皮厚度90～110丝，并以液体石蜡为润滑剂)压制成胶丸在转笼中用冷风固化成型后，并用乙醇洗去表面油层，在温度24～32℃湿度30～40％热风条件下干燥，得外观光滑的橄榄形霉酚酸软胶囊。
实施例2组分软胶囊内容物组分吗替霉酚酸酯 250mg卵磷脂 15mg蜂蜡 4mg纯水 4mg色拉油 200mg胶皮处方明胶 100.0g山梨醇 18.0g甘油 18.0g二氧化钛 10.0g羟苯乙酯 0.2g纯水 100.0g方法药液的制备称取处方量2/3的色拉油置一干净容器内，加入处方量的蜂蜡加热使蜂蜡溶化，冷却后加入处方量的卵磷脂、水和MPA，不断搅拌使其分散均匀，过胶体磨；最后加色拉油至全量，搅拌均匀，过胶体磨制成混悬均匀的乳白色混悬液，测定含量后备用。
胶皮的制备称取处方量纯水并加热至75℃，加入甘油、山梨醇搅拌混合均匀，再加入处方量明胶，搅拌使其溶化后，加入二氧化钛，加入羟苯乙酯并搅拌均匀，抽真空脱泡，胶液过100目筛后，50℃保温备用。
胶丸的制备将制得的内容物与60℃明胶溶液用旋转模压机(调节胶皮厚度90～110丝，并以液体石蜡为润滑剂)压制成胶丸在转笼中用冷风固化成型后，并用乙醇洗去表面油层，在温度24～32℃湿度30～40％热风条件下干燥，即可。
实施例3组分软胶囊内容物组分霉酚酸 175mg吐温80 20mg聚乙二醇40005mg聚乙二醇400 250mg胶皮处方明胶100.0g山梨醇 25.0g甘油18.0g二氧化钛10.0g羟苯乙酯0.2g纯水100.0g方法药液的制备称取处方量2/3的聚乙二醇400置一干净容器内，加入处方量的聚乙二醇4000加热使聚乙二醇4000溶解，冷却后加入处方量的吐温80和MPA，不断搅拌使其分散均匀，过胶体磨；最后加聚乙二醇400至全量，搅拌均匀，过胶体磨制成混悬均匀的乳白色混悬液，测定含量后备用。
胶皮的制备称取处方量纯水并加热至75℃，加入甘油、山梨醇搅拌混合均匀，再加入处方量明胶，搅拌使其溶化后，加入二氧化钛，加入羟苯乙酯并搅拌均匀，抽真空脱泡，胶液过100目筛后，50℃保温备用。
胶丸的制备将制得的内容物与60℃明胶溶液用旋转模压机(调节胶皮厚度90～110丝，并以液体石蜡为润滑剂)压制成胶丸在转笼中用冷风固化成型后，并用乙醇洗去表面油层，在温度24～32℃湿度30～40％热风条件下干燥，即可。
实施例4组分软胶囊内容物组分吗替霉酚酸酯 250mg吐温8020mg聚乙二醇4000 5mg聚乙二醇400 250mg胶皮处方明胶 100.0g山梨醇25.0g甘油 18.0g二氧化钛 10.0g羟苯乙酯 0.2g纯水 100.0g方法药液的制备称取处方量2/3的聚乙二醇400置一干净容器内，加入处方量的聚乙二醇4000加热使聚乙二醇4000溶解，冷却后加入处方量的吐温80和MPA，不断搅拌使其分散均匀，过胶体磨；最后加聚乙二醇400至全量，搅拌均匀，过胶体磨制成混悬均匀的乳白色混悬液，测定含量后备用。
胶皮的制备称取处方量纯水并加热至75℃，加入甘油、山梨醇搅拌混合均匀，再加入处方量明胶，搅拌使其溶化后，加入二氧化钛，加入羟苯乙酯并搅拌均匀，抽真空脱泡，胶液过100目筛后，50℃保温备用。
胶丸的制备将制得的内容物与60℃明胶溶液用旋转模压机(调节胶皮厚度90～110丝，并以液体石蜡为润滑剂)压制成胶丸在转笼中用冷风固化成型后，并用乙醇洗去表面油层，在温度24～32℃湿度30～40％热风条件下干燥，即可。
实施例5溶出速度检查分别上述实施例中组合物，照溶出度测定法(中国药典2000年版附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂(内含0.5％十二烷基硫酸钠)，转速为每分钟40转，依法操作，经45分钟时，取溶液200ml，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版附录IV A)，在304nm的波长处测定吸收度；另精密称取霉酚酸或吗替麦考酚酯对照品适量，加0.1mol/ml盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含霉酚酸0.04mg或吗替麦考酚酯0.06mg的溶液，同法测定，计算出每片药片的溶出量。
结果如下实施例198.51±2.02实施例2100.4±1.89实施例185.23±3.11实施例183.15±2.01。
权利要求
1.一种以霉酚酸或其类似物为药物活性成分的软胶囊制剂。
2.权利要求1的软胶囊制剂，其中含有霉酚酸或其类似物和植物油或聚乙二醇。
3.权利要求2的软胶囊制剂，其中还含有表面活性剂、水和助悬剂。
4.权利要求2的软胶囊制剂，其中霉酚酸类似物是吗替霉酚酸酯，植物油选自色拉油等，聚乙二醇选自聚乙二醇400、600。
5.权利要求3的软胶囊制剂，其中表面活性剂选自卵磷脂、吐温80，助悬剂选自蜂蜡、聚乙二醇4000。
6.权利要求1的软胶囊制剂，含有霉酚酸或其类似物，植物油或聚乙二醇，表面活性剂，水和增稠剂，所述霉酚酸或其类似物的量为8.9-90％，植物油或聚乙二醇的量为8.9-90％，表面活性剂的量为0.8-20％，水分的量为0.1-2％，助悬剂的量为0.5％-4％。
7.权利要求6的软胶囊制剂，其中所述霉酚酸或其类似物的量为40-60％，植物油或聚乙二醇的量为40-60％，表面活性剂的量为1-5％，水分的量为0.2-0.8％，助悬剂的量为0.4-2％。
8.权利要求6的软胶囊制剂，其软胶囊内容物为液体混悬物。
9.权利要求6的软胶囊制剂，内容物配方为，霉酚酸，量为45％，卵磷脂，量为3％。蜂蜡，量为1％，水，量为0.5％，色拉油，量为50.5％或吗替霉酚酸酯，量为53.3％，卵磷脂，量为3％。蜂蜡，量为0.4％，水，量为0.4％，色拉油，量为42.9％。
10.权利要求6的软胶囊制剂，其中软胶囊胶皮的组成为明胶、水、甘油、山梨醇。
全文摘要
本发明涉及霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法，配方包括霉酚酸或其类似物和植物油如色拉油或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG400)，其中，霉酚酸或其类似物的量为10－90％，植物油或聚乙二醇的量为20－90％，表面活性剂的量为0.8－20％，水分的量约0.1－2％，助悬剂0.2－20％。
文档编号A61P37/06GK1785176SQ200510064710
公开日2006年6月14日 申请日期2005年4月18日 优先权日2005年4月18日
发明者吴建梅, 涂家生 申请人:吴建梅