专利名称：用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及具有酶抑制剂功能的新化合物，本发明尤其涉及新型的非肽类蛋白水解酶抑制剂。
背景技术：
蛋白酶是可以在单一的特异性肽键上裂解蛋白质的酶。蛋白酶可分为四类丝氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸或门冬氨酰蛋白酶以及金属蛋白酶(Cuypers等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)257:7086(1982))。蛋白酶是各种生物活性所必需的，例如消化、血液凝块的形成和溶解、生殖以及对外来细胞和生物的免疫反应。异常的蛋白水解与人和其它哺乳动物的多种疾病状态有关。据推测，人嗜中性白细胞蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G与以组织破坏为特征的疾病有关。所述疾病状态包括肺气肿、类风温性关节炎、角膜溃疡和肾小球性肾炎。(Barret，用作药物的酶抑制剂(EnzymeInhibitors as Drugs),Sandler编，University Park Press,Baltimore,(1980))。其它蛋白酶如纤溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白和血管舒缓素在哺乳动物的正常生物学功能中起重要作用。在许多情况下，在对哺乳动物进行治疗的过程中破坏一种或多种蛋白水解酶的功能是有益的。
丝氨酸蛋白酶包括弹性蛋白酶(人白细胞)、组织蛋白酶G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶和Xa因子和血管舒缓素。
人白细胞弹性蛋白酶由多形核白细胞在炎症部位释放，因此是多种疾病的病因。组织蛋白酶G是另一种人中性白细胞丝氨酸蛋白酶。能够抑制这些酶活性的化合物预期具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎症性疾病，并可用于治疗肺气肿。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。这些酶的抑制剂可用于治疗胰腺炎。尿激酶的抑制剂和纤溶酶原激活物可用于治疗过度细胞生长性疾病，例如良性的前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣。
丝氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中起重要作用，并且作为一种多因子蛋白，在血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元上诱导多种作用(Tapparelli等，药物科学的趋势(Trendsin Pharmacological Sciences)14:366-367(1993)；Lefkovits和Topol，循环(Circulation)90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解(Blood Coagulation and Fibrinolysis)5(Suppl 1):S47-S58(1994))。通过内源性途径(接触激活)或外源性途径(通过血浆暴露于非内皮的表面、细胞壁破损或组织因子释放而激活)引起的凝血级联的激活可以导致一系列集中于凝血酶的生物化学事件。凝血酶裂解纤维蛋白原最终形成止血的血栓(凝块形成)，通过独特的蛋白水解作用裂解细胞表面的凝血酶受体而强有力地激活血小板(Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994))，并通过反馈机制自身放大其自身的生产。因此，凝血酶功能的抑制剂在心血管和非心血管疾病的患者中具有治疗潜力，所述疾病包括心肌梗塞；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；早老性痴呆；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。其它用途包括将所述凝血酶抑制剂作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液线导管和支架。
Ⅹa因子是凝血途径中的另一种丝氨酸蛋白酶。Ⅹa因子可与磷脂膜上的Ⅴa因子和钙缔合，从而形成凝血酶原酶复合物。然后，该凝血酶原酶复合物将凝血酶原转变成凝血酶(Claeson，血液凝固和纤维蛋白溶解，5:411-436(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。Xa因子抑制剂被认为优于直接抑制凝血酶的试剂，因为直接的凝血酶抑制剂仍然允许大量新的凝血酶生成(Lefkovits和Topol，循环90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。
仍然需要作为强而有选择性的蛋白酶抑制剂的非肽类化合物，该化合物应比现有的蛋白酶抑制剂具有更高的生物利用度和更少的副作用。因此，其特征在于强的抑制能力和低的哺乳动物毒性的新型强效蛋白酶抑制剂是治疗各种病症、包括多种哺乳动物蛋白水解性疾病的潜在的有价值治疗剂。
Ozawa等，Yakugaku Zasshi,95(8):966-74(1975)描述了多种苄基和亚苄基氨基胍和脒基腙化合物。例如，描述了如下的盐

和

在大鼠中测试了这些化合物对血压的影响。
Augstein,J.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.),10(3):391-400(1967)公开了一系列如下结构式的芳氧基烷基氨基胍化合物

在某些化合物中，R1是甲氧基，R2是氢、R3和R4是氢或甲基。多种在芳环上带有氯和甲基取代基的所述氨基胍化合物显示出具有肾上腺素能神经元阻断特性并可在体外抑制多巴胺β-氧化酶。还公开了在芳环上带有一个或多个甲氧基取代基的氨基胍化合物的合成和试验。
发明概述本发明涉及下式Ⅰ的新化合物。本发明还提供制备式Ⅰ化合物的方法。本发明的新化合物是蛋白酶、特别是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子的强抑制剂。某些化合物通过直接的、选择性地抑制凝血酶显示出抗血栓形成活性，或者是可用于形成具有抗血栓形成活性化合物的中间体。
本发明还包括用于在哺乳动物中抑制血小板减少、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物，该组合物含有本发明的化合物和可药用载体。这些组合物任选性地含有抗凝剂、抗血小板剂和血栓溶解剂。还可将该组合物加入到血液、血液制品或哺乳动物器官中以产生所需的抑制作用。
本发明还提供在哺乳动物中抑制或治疗异常蛋白水解的方法，以及治疗如下疾病的方法心肌梗塞；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；早老性痴呆；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。本发明化合物其它用途是作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液导管和支架。
本发明还包括在哺乳动物中减少表面血栓形成的方法，该方法包括将本发明的化合物共价或非共价连接在表面上。
发明详述本发明包括式Ⅰ的化合物

Ⅰ或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中R1是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、任选性取代的芳基、任选性取代的芳烷基、任选性取代的杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R2和R3还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；各Rx彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共价键之一；X是氧或NR9；R9是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R6是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；或者R6和R12合在一起形成-(CH2)w-，其中w是1-5；R7是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或单或二烷基氨基之一，条件是当R7是羟基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或单或二烷基氨基时，n不能是零；R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化学键)、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1-8，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定义；各R10彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基(C2-10)烷基、氨基(C2-10)烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw；Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、

或

其中Rd和Re彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0-8；m是0-4。
本发明范围内的优选化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氢喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单和二C1-4烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6链炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羟基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、单-和二-烷基氨基(C2-10)烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成3-7元环，其中还可以任选性地含有一个或多个除所述氮以外的杂原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述环优选是饱和的，并且所述环带有一个或两个任选性的取代基，其中所述任选性取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、氨基、单和二烷基氨基、酰氨基、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羟基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、单和二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基，其中R15选自氢、烷基、
环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羟基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、单和二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基，Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-C(RyRz)O-或-OC(RyRz)-之一，其中Ry和Rz是氢；R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、卤素、羟基(C1-4)烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基甲基或C1-4烷氧基之一；或者，当R2和R3位于两个相邻的碳原子上时，还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；Y是-O-、-S-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、氰基、

或

之一，其中Rh是苄基、甲基、乙基、异丙基、仲丁基或叔丁基，其中Rf是氢或C1-6烷基；R6是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-10烷基，所述烷基可以任选性地氨基、单(C1-4)烷基氨基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、苯基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳(C1-4)烷氧羰基、C1-6酰基氨基、氰基或三氟甲基取代；各R10彼此独立地是氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基、C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；n是0-8；m是0-4。
在该优选实施方案中，R1可以是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氢喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6链炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
特别优选的化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基取代；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；
Ra、Rb和Rc是氢、羟基、

或

其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
另一组特别优选的化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是被烷基磺酰基、芳基磺酰基和R13R14NSO2-之一取代的苯基，其中R13和R14彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷氧羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自羟基、C1-8链烷酰氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、单和二C1-6烷基氨基、C1-8链烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、

或

其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羟基烷基或C2-10羧基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；
R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
式Ⅰ中，-Z-R1连接在苯环中Y的邻、间或对位上，优选间位。
优选的本发明化合物是如下式Ⅰ化合物，其中Y是二价氧(-O-)、-NR10-或共价键之一，首选-O-,Z是-SO2NR10-、-SO2O-或-CH2O-之一，首选-SO2O-。
优选的本发明化合物是如下式Ⅰ化合物，其中R1是C1-12烷基、特别是C3-8烷基、C4-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基或C6-14芳基、特别是C6-10芳基之一，这些基团可以任选性地被取代。可以任选性存在于R1部分上的取代基包括一个或多个、优选一个或两个如下取代基，所述取代基为羟基、硝基、三氟甲基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、单和二烷基氨基烷氧基、氰基、芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基烷氧基、单(羟基烷基)氨基、二(羟基烷基)氨基、单(羧基烷基)氨基、二(羧基烷基)氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、链烯基羰基、链炔基羰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、脒基、胍基、烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或氨基磺酰基R13R14NSO2-，其中R13和R14如上所定义。R1的芳基、环烷基、链烯基、链炔基和芳烷基部分上的其它取代基包括一个或多个、优选一个或两个烷基。
R1上优选的任选性取代基包括羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、联苯基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羟基烷基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6链炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
其它优选的R1上的任选性取代基包括C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-吗啉代磺酰基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自羟基、C1-8链烷酰氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、单和二C1-6烷基氨基、C1-8链烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基。
其它优选的化合物是其中R1是杂芳基或取代的杂芳基的式Ⅰ化合物。优选的R1杂芳基包括吡啶基、吡唑基、噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基或四氢喹啉基，更优选噻吩基、喹唑啉基、喹啉基和四氢喹啉基，特别优选噻吩基、异喹啉基和喹啉基。当R1是取代的杂芳基时，优选的化合物包括含有上述优选的杂芳基之一并且所述杂芳基带有一个或多个、优选一个或两个前一段中所列取代基的化合物。当R1是取代的杂芳基时，优选的取代基包括一个或多个、优选1-3个彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、脒基、胍基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、氨基、单(C1-6)烷基氨基和/或二(C1-6)烷基氨基的取代基。
优选的R1包括苯基、氯苯基、碘苯基、二氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲磺酰基苯基、二(三氟甲基)苯基、甲基苯基、叔丁基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、氨基苯基、甲氨基苯基、正丁基氨基苯基、脒基苯基、胍基苯基、甲酰基亚氨基氨基苯基、乙酰亚氨基氨基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、羧基甲氧基苯基、萘基、羟基萘基、环己基、环戊基、2-丙基丁基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(N-羟基)氨基苯基、2-(4-联苯基甲氧基)苯基、2-(3-联苯基甲氧基)苯基、苄基、3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯基、2-(苯基磺酰基)苯基、2,4-二(甲基磺酰基)苯基和2-氯-4-甲基磺酰基苯基。其它优选的R1包括8-喹啉基、5-甲基-8-喹啉基、4-苯并-2,1,3-噻二唑基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-1,3-二甲基-4-吡唑基、吡啶基、异喹啉基和四氢喹啉基。
当R1是被R13R14NSO2-取代的苯基时，优选的R1包括2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯基、二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯基、2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯基、N-甲基-(N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯基、2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N,N-二-(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯基、2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N,N-二-(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N,N-二-(羧甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-(2-羧基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯基、2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯基、2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基、N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯基、2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯基和2-(4-吡啶基甲基-氨基磺酰基)苯基。
当R1是被R13R14NSO2-取代的苯基时，优选的R1还包括2-吗啉基磺酰基苯基、2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基、2-(4-羧基)哌啶基磺酰基苯基、(3-乙氧羰基-1-哌啶基磺酰基)苯基、3-羧基哌啶基磺酰基)苯基、2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯基、2-羧基-1-吡咯烷基磺酰基)苯基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯基、2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基、2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基、2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯基、2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基、2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基、2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-1-基磺酰基)苯基和2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯基。
式Ⅰ中的基团R2、R3和R4取代连接了-Z-R1部分后苯环上所剩余的任何氢原子。优选的化合物是，其中R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、C6-14芳基、特别是C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧基甲基、烷氧羰基甲基或环烷氧羰基。
或者，当R2和R3连接在苯环上两个相邻的碳原子上时，可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6，由此形成稠合的环。R2和R3合在一起所形成的基团优选为-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-。当R2和R3合在一起形成稠合环时，R4优选是氢。
优选的R2、R3和R4包括氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、羧酰氨基、硝基、苯基、环丙基、羟基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基和苄基。优选的R2、R3和R4还包括R2和R3合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-CH2并且R4是氢。
优选的化合物是其中R6是氢或C1-6烷基的式Ⅰ化合物。
优选的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基或C2-7羧基烷基。优选的R7、R8、R11和R12包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、苄基、苯乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羧甲基、3-羧乙基和4-羧丙基。其它优选的化合物是，其中R7和R8合在一起形成-(CH2)y-,y首选是2。其它优选的化合物是，其中R8和R11合在一起形成-(CH2)r-,r首选是2。
优选的式Ⅰ化合物是如下化合物，其中R9是氢或C1-6烷基，所述烷基可以任选性地被一个、两个或三个、优选一个氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧甲酰基、苯基、氰基、三氟甲基、乙酰氨基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或咪唑基取代。
优选的R9包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、苄基、苯乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、羧甲基和羧乙基。
式Ⅰ中的R10优选包括氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-4)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C1-8)烷基和二(C1-4)烷基氨基(C1-8)烷基。适宜的R10包括甲基、乙基、丙基、正丁基、苄基、苯乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-氨基乙基、2-羧甲基、3-羧乙基、4-羧丙基和2-(二甲氨基)乙基。
式Ⅰ中的Ra、Rb和Rc优选为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或-CO2Rw，其中Rw优选为C1-4烷基、C4-7环烷基或苄氧羰基。适宜的Ra、Rb和Rc包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在首选的实施方案中，Ra、Rb和Rc均是氢。
其它优选的Ra、Rb和Rc是基团-CO2Rw，其中Rw是如下基团之一，

或

其中Rd-Rh如上的定义。当Ra、Rb和Rc是-CO2Rw，其中Rw是这些基团之一时，形成的化合物是具有所需制剂和生物利用度特性的前药。Rd、Re和Rg优选是氢，Rf是甲基，优选的Rh包括苄基和叔丁基。
式Ⅰ中的n优选为0-6，更优选从0-4，首选0、1或2。m的优选值包括0-4，优选0、1、2或3。
还发现如下结构式(式ⅡA和式ⅡB)的化合物具有非常高的丝氨酸蛋白酶抑制剂的效力

或其溶剂化物、水合物、可药用盐或前药，其中
R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且当R21是苯基时，所述苯基可以任选性地被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-吗啉代磺酰基或R22R23NSO2-在邻位取代，其中R22和R23彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，或R22和R23可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自羟基、C1-8链烷酰氧基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、单和二-C1-6烷基氨基、C1-8链烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羟基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；R24是氢或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共价键之一，其中R10如上所定义；a和b是0、1或2；优选1；X’是O或NR29；
R29是氢或C1-4烷基。
优选的R21与以上所定义的R1的相同；Y’优选是O；a优选是1；X’优选是O或NH。
本发明范围内的具体化合物包括3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸盐；3-[5-羟甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸盐；1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基胍盐酸盐；1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基胍乙酸盐；1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基胍乙酸盐；3-[5-甲基-3-(2-吗啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲氧基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-乙基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍；2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(3-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-((2-氯-4-甲磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基丙氧基]胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸盐；3-[5-甲基-3-[2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-[2-氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基胍；3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-((3-羧基哌啶基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-((2-羧基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(羧基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-羧乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐；3-[3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯磺酰氨基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]-丙基氨基胍二乙酸盐；[3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基]胍盐酸盐；[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸盐；[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨]胍二乙酸盐；[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨]胍乙酸盐；及其可药用盐，例如盐酸盐和乙酸盐。在权利要求之前给出了这些化合物的结构。
本发明的另一个实施方案包括如下式Ⅰ化合物，其中，两个“R”基团合在一起形成饱和或不饱和烃桥，从而在形成的化合物中形成另一个环部分。另一个优选的实施方案包括如下式Ⅰ化合物，其中Z、R1-R4、Y、m和n如上所定义；并且A. R7和R12合在一起形成-(CH2)o-，其中o是1、2或3；R11是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基；R8是氢；R6、Ra、Rb和Rc如上所定义；或者B. R11是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基；R7是氢；R8和R12合在一起形成-CH2-CH2-(CH2)p-，其中p是1、2或3；R6、Ra、Rb和Rc如上所定义；或者C. R6和Rb合在一起形成=CH-N=CH-NH-或-CH2-(CH2)r-，其中r是1、2或3；Ra是氢或羟基；Rc是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基氨基甲酰氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定义；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；或者D. Ra和Rc合在一起形成-CH2-(CH2)s-，其中s是1或2；R6是氢、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定义；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2。因此，构成了式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的化合物

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

Ⅵ其中，R1-R4、Z、Y、R6-R12、Ra-Rc、n、m、o、p、r和s如上所定义。这些变量的优选值与以上式Ⅰ中的描述相同。这些结构式范围内的具体化合物包括

还应当理解，本发明还包括由于在选定的本系列化合物中存在结构上的不对称而产生的立体异构体以及光学异构体，例如对映体混合物以及单独的对映体和非对映体。
式Ⅰ化合物还可以被溶剂化，特别是被水合。水合作用可以发生在生产化合物或含有所述化合物的组合物的过程中，或者水合作用可以由于化合物的吸湿特性随着时间而发生。
式Ⅰ范围内的某些化合物是被称为前药的衍生物。术语“前药”是指已知的活性药物的衍生物，与药物相比，该衍生物具有改善的释放特性和治疗价值，并可以通过酶或化学过程转变成活性药物；参见Notari,R.E.,“前药动力学的理论与实践”，酶学方法(Methodsin Enzymology),112:309-323(1985)；Bodor,N.,“前药设计的新途径”，未来药物(Durgs of the Future),6(3):165-182(1981)；和Bundgaard,H.“前药的设计各种功能基和化学物质的生物可逆转衍生物”，前药的设计(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard编)，Elsevier,New York(1985)。有用的前药是，其中Ra、Rb和/或Rc是-CO2Rw并且Rw如上所定义的那些，参见美国专利5466811和Saulnier等，生物有机药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4:1985-1990(1994)。
本文所用的术语“烷基”本身或作为其它基团的一部分，是指最多12个碳原子的直链和支链的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
如果没有链长的限定，本文所用术语“链烯基”是指2-20个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选链烯基的链长为2-10个碳原子，更优选链长为2-8个碳原子，首选链长为2-4个碳原子。
如果没有链长的限定，本文所用术语“链炔基”是指2-20个碳原子的直链或支链基团，其中，在链中的两个碳原子之间至少有一个叁键，其包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选链炔基的链长为2-10个碳原子，更优选链长为2-8个碳原子，首选链长为2-4个碳原子。
在所有带有链烯基或链炔基部分作为取代基的情况下，不饱和键即烯碱或炔键优选不直接连接在氮、氧或硫上。
如果没有链长的限定，本文所用术语“烷氧基”是指连接在氧上的1-20个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选烷氧基的链长为1-10个碳原子，更优选链长为1-8个碳原子。
本文所用术语“芳基”本身或作为其它基团的一部分，是指在环部分含有6-12个碳的单环或二环芳族基团，优选在环部分含有6-10个碳原子，例如苯基、萘基或四氢萘基。
本文所用术语“杂芳基”是指含有5-14个环原子；在环排列中共享6、10或14个π电子；含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子的基团，杂芳基的例子是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁硫基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、二氮杂萘基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。
本文所用术语“芳烷基”或“芳基烷基”本身或其作为其它基团的一部分，是指带有芳基取代基的以上讨论的C1-6烷基，例如苄基、苯乙基或2-萘甲基。
本文所用术语“环烷基”本身或其作为其它基团的一部分，是指含有3-9个碳原子的环烷基。典型的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
术语“烷氧基”是指连接在氧原子上的任何上述烷基。
本文所用术语“卤素”本身或其作为其它基团的一部分，是指氯、溴、氟或碘，优选氯。
本文所用术语“单烷基氨基”本身或其作为其它基团的一部分，是指被一个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
本文所用术语“二烷基氨基”本身或其作为其它基团的一部分，是指被二个分别含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
本文所用术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的任何上述烷基。
本文所用术语“羧基烷基”是指被一个或多个羧基取代的任何上述烷基。
本文所用术语“杂环”是指饱和的或完全或部分不饱和的3-7元单环或7-10元二环环系，该环系有碳原子和1-4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可以被任选性地氧化，氮可以被任选性地季铵化，并且包括其中任意以上定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团，只要得到的化合物是稳定的，其中的杂环还可以在碳或氮原子上被取代。特别优选含有一个氧或硫、1-3个氮原子的环或含有一个氧或硫和1或2个氮原子组合的环。所述杂环基团的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
本文所用术语“杂原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。应当理解，当杂原子是氮时，可以形成NRyRz部分，其中的Ry和Rz彼此独立地是氢或C1-8烷基，或与它们所连接的氮合在一起形成饱和或不饱和的5、6或7元环。
另一方面，本发明涉及制备式Ⅰ的氨基胍化合物的方法，该方法包括将下式的氨基胍化合物

Ⅶ其中R6、Ra、Rb和Rc如上所定义，与下式的含羰基化合物反应生成脒基腙，

Ⅷ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如上所定义，然后选择性地还原脒基腙的腙碳-氮双键。
氨基胍通常以盐的形式提供，优选硝酸盐。第一步用醇作为溶剂在室温下进行。向反应混合物中加入酸，例如4N氯化氢的二氧六环溶液。以下将对反应进行更详细的描述。
另一方面，本发明涉及制备式Ⅰ的烷氧基胍化合物的方法，所述方法包括，将下式的烷氧基胺化合物与胍基化试剂反应

Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如上所定义。优选的胍基化试剂包括任选性地被1H-吡唑-1-甲脒取代的氨基亚氨基磺酸，或N,N’-二(叔丁氧羰基)S-甲基异硫脲。
本发明还涉及用于制备式Ⅰ的蛋白酶抑制性化合物的烷氧基胺中间体。这些中间体由式Ⅸ表示

Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如式Ⅰ下所定义。
反应路线Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc概述了生产其中R1-Z是R1-C(RyRz)2O-或R1-SO2O-的本发明化合物的合成步骤。反应路线Ⅰa说明了实施例1-8、10-18、21-22、28-33和82-86的化合物的制备。
反应路线Ⅰa

通过用适宜的磺酰氯处理将苯酚1(其中Pa=H)转变成单磺酸酯2。优选的条件包括，将苯酚1用磺酰氯在由有机溶剂如醚和用碳酸氢钠饱和的水相组成的两相系统中处理。或者，可以首先将1用1当量的强碱、首选氢化钠在极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中脱质子化，然后将脱质子的苯酚用磺酰氯进行处理。或者，可以将苯酚1在一般的有机溶剂如二氯甲烷中通过用磺酰氯在胺类碱如4-甲基吗啉的存在下处理转变成2。
可以将苯酚1用本领域已知的各种保护基单保护(Pa是保护基)，例如酯和苄基醚(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,有机合成中的保护基，第2版，John Wiely & Sons,Inc.New York(1991))。羟基的脱保护通常用本领域熟知的反应条件来完成。例如，苄基醚的脱保护可以通过用钯炭作为催化剂在溶剂如乙醇或四氢呋喃中催化氢化来完成。乙酸酯的脱保护可以通过碱水解、首选用氢氧化钠在含水四氢呋喃中水解来完成。
将苯酚2用Mitsunobu偶联方法(Mitsunobu,O.,合成(Synthesis)1(1981))与3(L=OH)偶联，其中3的Pb可以是适宜的醇保护基。或者，可将适宜的二醇(Pb=H)用于Mitsunobu反应。优选的偶联条件包括使用三烷基膦或三芳基膦，例如三苯膦或三正丁基膦，溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷，以及偶氮二羰基试剂如偶氮二羧酸二乙酯或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。典型的Pb(Pb为醇保护基时)是本领域已知的，例如酯和苄基醚(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文献出处同上)。或者，当L是活泼的离去基如卤化物或磺酸酯时，可将苯酚2用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理，然后用3处理。Pb的脱除通常用本领域熟知的反应条件来完成。例如，苄基醚的脱保护可以通过用钯炭作为催化剂在溶剂如乙醇或四氢呋喃中催化氢化来完成。乙酸酯的脱保护可以通过碱水解、首选用氢氧化钠在含水四氢呋喃中水解来完成。
或者，可以通过将适宜的醛或酮7(按照以下的描述从2得到)用适宜的还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂还原得到醇4(Wallbridge,J.Prog.Inorg.Chem.11:99-231(1970))。
用Mitsunobu反应利用N-羟基环亚酰胺衍生物如N-羟基琥珀酰亚氨基将醇4转变成9。邻苯二甲酰亚胺保护基的脱除用本领域已知的标准条件(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文献出处同上)来完成，例如，用硼氢化钠在适宜的醇(例如乙醇或2-丙醇)/水的混合物中并随后酸化。或者，可以用肼或甲胺脱除保护基。
将所得到的烷氧基胺胍基化生成10的反应可用常规试剂来完成，例如氨基亚氨基磺酸(Miller.A.E.和Bischoff,J.J.,合成777(1986))或1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(Bernatowicz,M.S.等，有机化学杂志57(8):2497(1992))，或使用取代的胍基化试剂，例如N,N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(Bergeron,R.J.和McManis,J.S.有机化学杂志，52:1700(1987))或N-Ra、N-Rb或N’-Rc-1H-吡唑-1-甲脒，其中Ra、Rb和Rc如以上式I所定义。优选的1H-吡唑-1-甲脒包括N,N’-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N,N’-二(苄氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(所有这些化合物均可以根据Bernatowicz,M.S.等，四面体通讯(Tetrahedron Letters)34:3389(1993)的方法制备)。
醇4向相应的醛或酮7的转变可以通过常规的氧化醇的方法来完成(参见，例如Carey,FA.,Sundberg,R.J.高等有机化学，B部分反应与合成(Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions andSynthesis)，第3版，Plenum Press,New York(1990))，例如Swern氧化(Mancuso,A.J.等，有机化学杂志3329(1976))、吡啶氯铬酸盐(Corey,E.J.和Suggs,J.W.四面体通讯2647(1975))、吡啶重铬酸盐(Corey,E.J.和Schmidt,G.四面体通讯399(1979))或三氧化硫吡啶配合物/二甲亚砜(四面体通讯28:1603(1987))。
或者，可将2直接与其中L=OH或其它活泼离去基如卤化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的5偶联。当L=OH时，可以使用Mitsunobu偶联方法。当L是活泼离去基如卤化物或磺酸酯时，可将苯酚2用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理，然后用5处理。
或者，可将苯酚2通过Mitsunobu反应用6转变成7，其中L=OH,Pc是本领域已知的醛或酮保护基(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文献出处同上)如二甲缩酮或缩醛、1,3-二氧戊环或1,3-二氧六环基团。或者，当6的L是活泼离去基如卤化物或磺酸酯时，可将苯酚2用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中处理，然后用6处理。然后可用本领域熟知的常规条件，例如用对甲苯磺酸在丙酮中(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文献出处同上)脱除Pc得到7。
然后用常规条件将化合物7转变成氨基腙8，例如用氨基胍如氨基胍或2-肼基咪唑啉在任选性地存在酸如硝酸、氯化氢、溴化氢的条件下、在适宜的溶剂如乙醇或甲醇中处理，所述溶剂中还可含有其它溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃。8向11的转变在本领域熟知的还原条件下完成，例如，用硼氢化锂在适宜的溶剂如四氢呋喃或甲醇中、在直至回流的各种温度下进行。另一种方法可以采用使用钯炭作为催化剂的催化氢化反应。
当Ra、Rb和Rc是保护基如叔丁氧羰基(Boc)时，可以通过用酸、通常是三氟乙酸在适宜的溶剂如二氯甲烷或水中处理，或通过溶于适宜溶剂如1,4-二氧六环的氯化氢气体处理任选性地脱除保护基。
反应路线Ⅰb


反应路线Ⅰa的变化方案(Ⅰb)涉及在实施例19-20、23-26和80的合成过程中采用单保护苯酚。苯酚1用各种本领域公知的保护基团如酯和苄基醚进行单保护(Pa为保护基团)(Greene.T.W.& Wuts,P.G.M.，如前述)。单保护的苯酚1如反应路线Ⅰa偶合得到3。如反应路线Ⅰa，脱保护和用N-羟基酰亚胺衍生物如N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu偶合，得到烷氧基邻苯二甲酰亚胺16。如反应路线Ⅰa所述，除去邻苯二甲酰亚胺基团，得到烷氧基胺。随后，采用下述标准胍基化试剂或下述取代的胍基化试剂转化成任选性保护的烷氧基胍，所述胍基化试剂为如氨基亚氨基磺酸(Miller,A.E.& Bischoff,J.J.，如前述)或1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(Bernatowicz,M.S.等，如前所述)，所述取代的胍基化试剂如为N,N′-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异脲(Bergeron,R.J.&J.S.，如前所述)或N-Ra,N-Rb,N′-Rc-1H-吡唑-1-甲脒，包括N,N-二(叔丁氧羰基)-1H-、吡唑-1-甲脒和N,N′-二(苄氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(均可按照Bernatowicz,M.S.等(如前所述)制备，其中，Ra、Rb和Rc如前定义)。可除去酚保护基团Ra得到17，形成的酚基团再与磺酰氯反应。任选性地，保护的烷氧基胍可在胍未保护的氮上采用Mitsunobu偶合反应用醇R6OH偶合(如甲醇得到N-甲基烷氧基胍衍生物)。最后，胍保护基Ra、Rb和Rc可如反应路线Ⅰa所述除去。
反应路线Ⅰc

反应路线Ⅰc描述了实施例34-79所述1,2-苯二磺基衍生物的合成过程。具体地说，实施例34-68的化合物是在一种碱如叔胺存在下，通过1,2-苯二磺酸酐18(Koeberg-Telder等，J.Chem.Soc.PerkinⅡ98(1973))与仲胺R13R14NH反应而合成的，其中，R13和R14均如前定义，只是它们均不为氢。形成的单磺酸盐再与1当量的草酰氯反应就地转化成磺酰氯。形成的磺酰氯再与酚17反应。如反应路线Ⅰa所述可除去任选性胍保护基团Ra、Rb和Rc，得到19。
实施例68-79的化合物也可以通过苯二磺酸酐18与邻苯二甲酰亚胺16(Pa=H)的反应来制备。生成的单磺酸盐用1当量草酰氯就地转变为磺酰氯。生成的磺酰氯与胺(尤其是伯胺和二胺)反应，生成磺酰胺。该O-胺然后如反应路线Ⅰa所示脱保护和胍基化。最后，如反应路线Ⅰa所示可除去任选性的胍保护基Ra、Rb和Rc，得到19。
反应路线Ⅱa

反应路线Ⅱa和Ⅱb描述了合成伯和仲磺酰氨基苯氧基衍生物和羧酰氨基衍生物的过程，其中，R1-Z-为R1-SO2NR10-或R1-CONR10-。
反应路线Ⅱa描述了合成中间体1,3-氨基苯酚，将其进一步转化成磺酰氨基苯氧基衍生物，其中R1-Z-为R1-SO2NR10-,R10优选为烷基，如实施例81所例举的那样，或者转化成羧酰氨基苯氧基衍生物，R1-Z-为R1-CONR10-。酚1与2-溴-2-甲基丙酰胺在碱如氢化钠存在下反应得到芳氧基酰胺20，将其用氢化钠在升高温度(如100℃)及高沸点溶剂(如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮)中处理(如3小时)，进行Smiles重排，得到酰苯胺21(Cotts & Southcott,J.Chem.Soc.PT I767(1990))。用强碱并在升高的温度下一段时间(如，10N氢氧化钠回流约2天)使酰苯胺21水解，得到相应的苯胺22。再在适宜的碱如叔胺存在下，苯胺22与磺酰氯反应而转化成磺酰胺23。磺酰胺23再与碱(例如，碳酸铯)和R10L反应，其中，L为反应性离去基团，如卤离子或磺酸根。或者，在适宜的碱如叔胺存在下苯胺22与酰氯(R1COCl)反应转化成羧酰胺。或者，通过任一种公知的肽偶合试剂如，3-二环己基碳化二亚胺或Castro氏试剂(BOP)(Castro B.,等，Tetrahedron Lett.1219(1975))使苯胺22与羧酸(R1COOH)反应得到羧酰胺。然后，除去酚保护基团Pa，形成的酚24如反应路线Ⅰa所述与3偶合。在除去醇保护基团Pb后，醇与N-羟基酰亚胺如N-羟基邻苯二甲酰亚胺偶合，如反应路线Ⅰa所述。如反应路线Ⅰa所述除去邻苯二甲酰亚胺基团后，产生烷氧基胺。随后，采用反应路线Ⅰa所述的标准胍基化试剂将烷氧基胺转化成任选性保护的烷氧基胍。最后，如反应路线Ⅰa所述，可任选性地除去胍保护基团Ra、Rb和Rc，得到目的产物27。
反应路线Ⅱb


反应路线Ⅱb显示了另一种合成磺酰胺的方法，特别是未烷基化的磺酰胺(其中，R10=H)的方法。通过标准技术使硝基苯酚28与3偶合。优选该反应通过Misunobu反应完成(其中，L为OH)。或者，在适宜的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下用碱如氢化钠处理硝基苯酚，再加入3(其中，L为反应性基团，如氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子)。在除去Pb基团后，醇29与N-羟基酰亚胺如N-羟基邻苯二甲酰亚胺按照反应路线Ⅰa所述进行Mitsunobu偶合反应。然后，30的硝基被还原，例如通过钯/炭催化剂在适宜的溶剂如乙醇或四氢呋喃中进行催化还原。形成的产物用适宜的磺酰氯(R1SO2Cl)处理，得到磺酰胺31。此时，磺酰胺基团可任选性地进行烷基化，如反应路线Ⅱa所述。通过硝基还原形成的产物用适宜的酰氯(R1COCl)处理，得到相应的羧酰胺31。或者，来自硝基还原反应的产物与羧酸(R1COOH)通过公知的肽偶合试剂如1,3-二环己基碳化二亚胺或Castro氏试剂(BOP)进行反应生产出羧酰胺31。按照反应路线Ⅰa所述的方法完成O-胺保护基团的脱除及O-胺的胍基化反应。最后，可按照反应路线Ⅰa所述除去O-胍保护基团Ra、Rb和Rc，得到目的产物32。

本发明的化合物(其中，R1-Z为R1-CH(RyRz)NR10-)可通过反应路线Ⅱc所述步骤合成。通过用适宜的羰基组分R1-CORy可将苯胺22转化成33，其中，Rx为H。优选的还原剂为三乙酰氧基硼氢化[四甲基]铵。或者，可使用三乙酰氧基硼氢化铵或氰基氢化钠。或者，可采用催化量的酸如对甲苯磺酸，在胺和羰基组分间形成亚胺(Schiff碱)，再用氢硼化钠还原，而实现还原胺化。或者，在标准溶剂如乙醇存在下，采用一种催化剂如钯/炭，采用催化氢化反应将亚胺还原。作为另一种还原胺化反应，苯胺22可与R1(RyRx)L反应，其中，L为反应性离去基团，如卤离子或磺酸根。33到37的其余转化过程类似于反应路线Ⅱa的23到27的转化步骤，包括除去Pa、与3偶合、除去Pb及与N-羟基酰亚胺偶合、使O-胺脱保护、胍基化及任选性使胍基脱保护。
反应路线Ⅲ

此外，本发明的化合物(其中，Y为NR10和R1-Z为R1-SO2NR10或-R1-CONR10-)可通过反应路线Ⅲ制备。在弱碱如叔胺存在下，用适宜的磺酰氯R1SO2Cl处理，将硝基苯胺38转化成磺酰胺。形成的磺酰胺或羧酰胺可用适宜的烷基化试剂R10L如反应路线Ⅱa所述进行烷基化，得到中间体39。或者，38用适宜的酰氯(R1COCl)处理，得到相应的羧酰胺39。或者，可通过任一种公知的肽偶合剂，如1,3-二环己基碳化二亚胺或Castro氏试剂(BOP)使38与羧酸(R1COOH)反应生产羧酰胺39。在如反应路线Ⅱb所述使硝基还原后，形成的苯胺优选在还原胺化条件下与醛40偶合得到41。优选的还原剂为三乙酰氧基氢硼化[四甲基]铵。或者，也可使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基氢化钠。或者，可采用催化量的酸如对甲苯磺酸，在胺和羰基组分间形成亚胺(Schiff碱)，再用硼氢化钠还原，而实现还原胺化。或者，在标准溶剂如乙醇存在下，采用一种催化剂如钯/炭，采用催化氢化反应将亚胺还原。最后，可按照反应路线Ⅰa所述除去O-胍保护基团Ra、Rb和Rc，得到目的产物42。
反应路线Ⅳ

作为另一种生产含有O-邻苯二甲酰亚胺的中间体9、16、26、31和36的反应路线，可将各苯酚2、1、24、28和34在碱性条件下与含有离去基L的试剂43反应。该反应路线限于生产其中R12是氢的化合物。试剂43通过将带有两个离去基L和L’的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件反应制得(Khadilkar和Samant，印度化学会志(Indian J.Chem.Sec.)B1137(1993))。
其中Ra和Rb合在一起形成环状基团如咪唑啉的化合物可以通过在以上反应路线中用咪唑啉代替氨基胍进行合成。
其中R7和R12或R8和R12合在一起形成亚甲基的化合物可以通过取代带有直接或间接连接在碳环上的活泼离去基L的环状酮进行合成。适宜试剂的例子包括2-羟基环戊酮、3-羟基环戊酮、2-羟基环己酮和3-羟基环己酮。
其中R6和Rb与它们所连接的氮合在一起形成环结构的化合物Ⅵ可以通过在以上反应路线中用下式的杂环胺12代替氨基胍进行制备。

其中R9和Rb与它们所连接的氮合在一起形成咪唑啉部分的化合物Ⅴ可以通过在以上反应路线中用上式的2-肼基咪唑啉13代替氨基胍进行制备。
对于医药应用，优选可药用酸加成盐，这些盐中的阴离子不会对有机阳离子的毒性或药理学活性产生明显影响。酸加成盐可以通过将式Ⅰ的有机碱与有机酸或无机酸反应、优选在溶液中接触制得，也可以通过本领域技术人员可以得到的文献中所详细描述的任何常规方法制得。可以使用的有机酸是羧酸如马来酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富马酸、羟乙磺酸、琥珀酸、环己氨磺酸、新戊酸等；可以使用的无机酸是氢卤酸如HCl、HBr、HI；硫酸、磷酸等。优选的酸包括HCl和乙酸。
本发明的化合物代表了一类新型的金属、酸、硫醇和丝氨酸蛋白酶的强效抑制剂。可以被本发明化合物抑制的丝氨酸蛋白酶包括嗜中性白细胞弹性蛋白酶(涉及肺气肿发病机理的蛋白水解酶)；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶(消化酶)；胰弹性蛋白酶和组织蛋白酶G(与白细胞有关的胰凝乳蛋白酶样的蛋白酶)；凝血酶和Ⅹa因子(血液凝集过程中的蛋白水解酶)。本发明的化合物还可用于抑制嗜热菌蛋白酶、金属蛋白酶、胃蛋白酶和酸蛋白酶。本发明的化合物优选用于抑制胰蛋白酶样的蛋白酶。
可以抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的化合物的最终用途是治疗胰腺炎。对于其最终用途，本发明化合物酶抑制特性的效力和其它生化参数很容易通过本领域技术人员已知的标准生化技术进行确定。当然，其具体的最终应用的实际剂量范围取决于待治疗患者或动物的疾病状态的性质和严重程度并由诊断医师决定。预期对于有效的治疗作用，有用的剂量范围是约0.01-10mg/kg/天。
本发明化合物的特征在于其抑制Ⅹa因子或凝血酶的能力，可用于多种治疗目的。作为Ⅹa因子或凝血酶的抑制剂，本发明化合物可以抑制凝血酶的产生。因此，这些化合物可用于治疗或预防其特征在于涉及凝血酶的产生或作用的异常静脉或动脉血栓形成的疾病。这些疾病包括但不仅限于，深静脉血栓形成；脓毒性休克、病毒感染和癌症过程中的弥散性血管内凝血；心肌梗塞；中风；冠状动脉搭桥术；眼内纤维蛋白形成；髋关节复位；以及由于血栓溶解治疗或经皮穿透冠状血管成形术(PTCA)所引起的血栓形成。
其它用途包括将所述凝血酶抑制剂用作抗凝剂包埋在或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液导管和支架。本发明的化合物还可在体外血液循环中用作抗凝剂。
已证实金属支架可减少再狭窄，但却可以引起血栓形成。一种减少支架血栓形成的策略是在支架表面涂覆、包埋、吸附或共价连接凝血酶抑制剂。本发明的化合物可用于该目的。可将本发明的化合物连接在或包埋在可溶性和/或可生物降解性聚合物上，然后将该聚合物涂覆在支架材料上。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰基取代的聚氧乙烯化聚赖氨酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-癸内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。参见欧洲申请761251、欧洲申请604022、加拿大专利2164684和PCT申请公开WO96/11668、WO96/32143和WO96/38136。
鉴于对细胞类型如平滑肌细胞、内皮细胞和噬中性白细胞上Ⅹa因子和凝血酶的作用，本发明的化合物还可用于治疗或预防成人呼吸窘迫综合征；炎症反应；伤口愈合；再灌注损伤；动脉粥样硬化；以及损伤如气囊血管成形术、动脉粥样切除术(atherectomy)和动脉支架植入术后的再狭窄。本发明的化合物还可用于治疗瘤形成和瘤转移，以及神经变性疾病，例如早老性痴呆和帕金森氏病。
当用作凝血酶和Ⅹa因子抑制剂时，本发明的化合物的有效给药量是约0.1-约500mg/kg，优选0.1-10mg/kg体重，每日给药一次或分成2-4次给药。
当用作凝血酶抑制剂时，可将本发明化合物与血栓溶解剂如组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶联用。此外，本发明的化合物还可与其它抗血栓形成或抗凝药物例如(但不仅限于)纤维蛋白原拮抗剂和血栓烷受体拮抗剂联用。
人白细胞弹性蛋白酶由多形核白细胞在炎症部位释放，因此是多种疾病的病因。预期本发明的化合物具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风温性关节炎和其它炎症性疾病，并可用于治疗肺气肿。本发明化合物的白细胞弹性蛋白酶抑制特性可以通过下述方法测定。组织蛋白酶G也与关节炎、痛风和肺气肿的疾病状态以及肾小球性肾炎和由肺部感染引起的肺侵染有关。在其最终应用中，式Ⅰ化合物的酶抑制特性很容易通过本领域熟知的标准生化技术确定。
本发明化合物的组织蛋白酶G抑制特性通过如下方法测定。部分纯化的人组织蛋白酶G制剂通过Baugh等，生物化学15836(1979)的方法得到。白细胞粒是制备白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶样活性)的主要原料。将白细胞溶解并分离细胞颗粒。将白细胞粒用0.20M乙酸钠(pH4.0)萃取，将萃取液用含有0.05M NaCl的0.05M Tris缓冲液(pH8.0)于0℃透析过夜。蛋白质成分在透析过程中沉淀出来并通过离心分离。该部分含有大部分白细胞粒的胰凝乳蛋白酶样活性。制备各酶的特定底物，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺和Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺。后者不会被白细胞弹性蛋白酶水解。在2.00mL 0.10M Hepes缓冲液(pH7.5)中测试酶制剂，所述缓冲液中含有0.50M NaCl、10％二甲亚砜和0.0020M底物Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺。于25℃、405nm下监测对硝基苯胺底物的水解。
作为噬中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂和组织蛋白酶G抑制剂的本发明化合物的应用剂量取决于各种疾病状态的性质和严重程度并由诊断医师决定，用于治疗上述疾病状态的剂量范围为0.01-10mg/kg体重。
可以抑制尿激酶或纤溶酶原激活物的本发明化合物可用于治疗过度细胞生长性疾病。本发明化合物还可用于治疗良性的前列腺肥大和前列腺癌、牛皮癣和用作堕胎药。对于其最终用途，本发明化合物酶抑制特性的效力和其它生化参数很容易通过本领域技术人员已知的标准生化技术进行确定。当然，其具体的最终应用的实际剂量范围取决于待治疗患者或动物的疾病状态的性质和严重程度并由诊断医师决定。预期对于有效的治疗作用，有用的剂量范围是约0.01-10mg/kg/天。
本发明化合物的其它用途包括分析商购试剂酶的活性位点浓度。例如，胰凝乳蛋白酶以用于临床定量胰液和粪便中的胰凝乳蛋白酶活性的标准试剂形式提供。所述检测是对于胃肠和胰腺疾病的诊断。胰弹性蛋白酶还以用于定量血浆中α1-抗胰蛋白酶的试剂形式提供。在多种炎症疾病过程中，血浆α1-抗胰蛋白酶的浓度增加，血浆α1-抗胰蛋白酶的缺乏与肺病发生率的增加有关。通过对以试剂形式提供的商购弹性蛋白酶滴定标准化，本发明的化合物可用于提高这些检测的精确性和重现性，参见美国专利4499082。
在纯化特定蛋白质的过程中，某些蛋白提取物的蛋白酶活性是一种经常发生的问题，它会使蛋白分离过程的结果复杂化。在所述提取物中存在的某些蛋白酶可以通过本发明的化合物在纯化步骤中进行抑制，本发明的化合物可以与各种蛋白水解酶紧密结合。
本发明的药物组合物可以对能够获得本发明化合物之有益效果的任何动物给药。其中，最重要的是人，但本发明并不仅限于此。
本发明的药物组合物可以通过能够达到其目的的任何方式进行给药。例如，可以通过胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、颊内或经眼给药。或者(或同时)，还可以通过口服给药。给药剂量取决于患者的年龄、健康情况和体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率、所需效果的性质。
除药理学活性化合物外，新的药物制剂还可以含有适宜的可药用载体，包括有助于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅剂。
本发明的药物制剂以已知的方式生产，例如，通过常规的混合、造粒、制造糖衣丸、溶解和冷冻干燥过程生产。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，并根据需要，在加入适宜的辅剂后，任选性地研磨所得混合物并加工颗粒混合物以得到片剂或糖衣丸的芯。
具体地讲，适宜的赋形剂是填料如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可加入崩解剂，例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅剂是流动调节剂和润滑剂，例如硅胶、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如需要，糖衣丸芯带有抗胃液的适宜包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其中可任选性地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，清漆溶液以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产抗胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制品如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可向片剂或糖衣丸的包衣中加入染料或色素，例如，用于识别或为了表明活性化合物剂量的组合。
可用于口服的其它药物制剂包括由明胶制备的推合胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的软的密封胶囊。推合胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，可将该活性化合物与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选性成分稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油或液体石蜡中。此外，还可以加入稳定剂。
用于胃肠外给药的适宜制剂包括水溶形式的活性化合物如水溶性盐的水溶液、碱性溶液和环糊精包含配合物。特别优选的盐是盐酸盐和乙酸盐。可用一种或多种修饰的或未修饰的环糊精来稳定和增加本发明化合物的水溶性。可用于该目的的环糊精公开于美国专利4727064、4764604和5024998。
此外，适宜的油性注射混悬液形式的活性化合物的混悬液也可用于给药。适宜的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油，例如蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(该化合物溶于PEG-400)。含水注射混悬液可以含有可增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。该混悬液还可任选性地含有稳定剂。
以下实施例说明了本发明的方法和组合物，但并不对其范围构成限定。可以对条件和参数进行适宜的修饰和改变，这些修饰和改变对于本领域技术人员是显而易见的并且在本发明的实质和范围内。
实施例13-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚将苔黑酚一水合物(1.42g,10mmol)和2-氯苯磺酰氯(2.43g,11mmol)在饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和乙醚(30mL)中混合。将该两相混合物在室温下剧烈搅拌2天。将反应混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，将残余物通过快速柱层析纯化(2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到灰黄色液体状标题化合物(2.12g,71％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.2(s,3H),5.24(s,1H),6.43(s,1H),6.52(s,2H),7.38(m,1H),7.60(m,2H),和7.96(dd,1H,J=3.9.0.6Hz).b)1-(2-氯苯磺酰氧基)-3-(3-苄氧基)丙氧基-5-甲基苯0℃下，向前述步骤制备的3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(253mg,0.866mmol)、3-苄氧基丙醇(363mg,1.24mmol)和三苯膦(385mg,1.47mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(230μL,1.46mmol)。移走冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并将产物通过快速层析(2∶1至100∶0二氯甲烷/石油醚)纯化得到无色油状标题化合物(382.5mg,85％收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H23ClO5S的计算值469.1(M+Na)，实测值469.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.52-7.62(m,2H),7.28-7.38(m,6H),6.58(br s,1H),6.54(br s,1H),6.48(t,1H,J=1.1Hz),4.51(s,2H),3.95(t,3H,J=6.2Hz),3.62(t,2H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),和2.01(五重峰，2H,J=6.2Hz).c)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇将前述步骤制备的1-(2-氯苯磺酰氧基)-3-(3-苄氧基)丙氧基-5-甲基苯(328.5mg,0.736mmol)、66mg 10％钯炭和180μL(0.72mmol)4N HCl/二氧六环在5mL四氢呋喃中的混合物室温(常压)下氢化1小时。将反应混合物用硅藻土545过滤，然后浓缩。通过快速层析纯化，用2-10％乙醚/二氯甲烷洗脱得到217mg(83％收率)油状标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.56-7.65(m,2H),7.36-7.41(m,1H),6.60(br s,1H),6.54(br s,1H),6.50(t,1H,J=2Hz),4.03(t,2H,J=4.7Hz),3.92(s,1H),3.82(q,2H,J=6.7Hz),2.24(s,3H),和3.99(五重峰,2H,J=6Hz).d)N-[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺将偶氮二甲酸二乙酯(4.0mL,0.024mol)滴加至前述步骤制备的3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(8.5g,0.024mol)、三苯膦(6.26g,0.024mol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.01g,0.024mol)的无水四氢呋喃(240mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸出四氢呋喃。将残余物通过硅胶层析纯化。用50％二氯甲烷的己烷溶液至100％二氯甲烷进行梯度洗脱。合并适宜的馏份，蒸发至干并置于高真空下，得到6.5g(54％收率)油。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H20ClNO7S的计算值524.1(M+Na)，实测值524.2。e)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺将前述步骤制备的N-[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(6.5g,0.013mol)在2-丙醇/水(6∶1,690mL)中的悬浮液用硼氢化钠(2.46g,0.065mol)处理。将反应混合物室温下搅拌2天。用2N盐酸使反应混合物停止反应，将混合物升温至50℃2小时。于冰∶水浴中使反应混合物冷却，并用2N氢氧化钠调节pH值至8.0。在旋转蒸发仪上蒸出2-丙醇，将残余的水溶液用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并后的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。将产物用硅胶层析纯化，用50％二氯甲烷/己烷至100％二氯甲烷进行梯度洗脱，然后用90％二氯甲烷/10％乙腈洗脱。合并适宜馏分并蒸发得到油，使其在高真空下结晶得到4.1g(收率85％)的标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C16H18ClNO5S的计算值372.1(M+H)，实测值371.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.55-7.65(m,2H),7.37(td,J=7.8,1.6Hz,1H),6.59(brs,1H),6.53(m,1H),6.49(t,J=2.2Hz,1H),5.39(brd,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),2.24(s,3H),和2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H).f)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍将前述步骤制备的3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(0.43g,0.0012mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.34g,0.0034mol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入100mg1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐并将反应混合物室温搅拌过夜。再在高真空下，将反应混合物蒸发至干。将残余物用乙腈处理，过滤收集形成的结晶物质，并弃之。将滤液蒸发至干并在乙醚和水之间进行分配。将水相用乙醚(4×25mL)洗涤。分出水层并用2N氢氧化钠碱化，然后将得到的水层用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发得到0.46g油状的标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H20ClN3O5S的计算值414.1(M+H)，实测值414.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.34-7.40(m,1H),6.57(br s.1H),6.48(m,2H),5.75(br m,2H),3.96(t,J=6.2Hz,4H),2.21(s,3H),and2.05(五重峰，J=6.2Hz,2H)实施例23-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚向5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(3.83g,15.9mmol)和苔黑酚一水合物(3.39g,23.9mmol)的二叔丁基醚(53mL)和四氢呋喃(17mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)。将该两相混合物于50℃剧烈搅拌7小时，然后在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物与前一次反应(使用4.53g、18.8mmol 5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯)的反应混合物混合，分层，将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸除溶剂得到18.25g透明的棕色油。将产物通过快速柱层析纯化(1％至4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到淡黄色油状标题化合物(9.86g,86％)，该油状物在放置时结晶。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C14H13ClO5S的计算值351.0(M+Na),实测值351.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.81(d,1H,J=2.6Hz),7.55(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.02(d,1H,J=8.9Hz),6.53(m,2H),6.41(t,1H,J=2.2Hz),3.99(s,3H),2.24(s,3H).b)3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚向前述步骤制备的3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(8.82g,26.8mmol)和10％钯炭(2.23g)在脱氧甲醇(15mL)中的混合物中加入4-甲基吗啉(3.2mL,29.1mmol)。将该混合物在氢气氛(气囊)下室温搅拌3小时，然后用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。真空蒸除溶剂并将粗产物通过快速柱层析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色糖浆状标题化合物(4.97g,63％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C14H14O5S的计算值317.0(M+Na),实测值316.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(9.71(s,1H),7.76(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.7Hz),7.69(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.38(d,1H,J=8.4Hz),7.09(dt,1H,J=7.9,1.0Hz),6.48(br s,1H),6.33(br s,1H),6.26(t,1H,J=2.2Hz),4.00(s,3H),2.15(s,3H).c)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮气氛下，将三-正丁基膦(8.4mL,34mmol)于5分钟内滴加到前述步骤制备的3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(4.97g,16.9mmol)、1,2-丙二醇(12mL,170mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(8.54g,33.8mmol)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中。在加入三-正丁基膦的过程当中，于搅拌下加入二氯甲烷(75mL)。将浆液室温搅拌1小时，然后将混合物冷却至0℃并再次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.27g,16.9mmol)和三-正丁基膦(4.2mL,16.9mmol)。将反应液室温搅拌过夜。加入乙醚(200mL)并将混合物过夜。将滤液真空浓缩，将残余物通过快速柱层析(25％乙酸乙酯的己烷溶液至60％乙酸乙酯的己烷溶液，然后是2％丙酮的二氯甲烷溶液至7％丙酮的二氯甲烷溶液，分两次单独的层析分离)纯化得到金色油状的标题化合物(3.79g,64％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H20O6S的计算值375.1(M+Na)，实测值375.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.8Hz),7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.01(ddd,1H,J=7.9,7.5,1Hz),6.58(br s,1H),6.51(br s,1H),6.46(t,1H,J=2.1Hz),4.02(s,3H),4.00(t,2H,J=6.0Hz),3.81(dt,2H,J=5.7,5.3Hz),2.24(s,3H),1.98(五重峰，2H,J=6.0Hz),1.72(t,1H,J=5.0Hz).d)N-[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃及氮气氛围下，将偶氮二甲酸二乙酯(67mL,0.40mmol)于5.5分钟内滴加至前述步骤制备的3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(118mg,0.33mol)、三苯膦(106mg,0.40mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(55mg,0.33mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中。将溶液于0℃继续搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过快速柱层析(二氯甲烷)纯化得到无色树脂状标题化合物(116mg,69％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H23NO8S的计算值520.1(M+Na)，实测值520.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.88-7.73(m,5H),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.7Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.01(dt,1H,J=7.7,0.9Hz),6.60(br s,1H),6.56,(br s,1H),6.42(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.09(t,2H,J=6.2Hz),4.04(s,3H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺将硼氢化钠(45mg,1.1mmol)和前述步骤制备的N-[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(113mg,0.23mmol)在2-丙醇(12mL)和水(2mL)中的混合物室温搅拌过夜。用盐酸(3.5mL,2N)将反应混合物调至pH1，然后将溶液于50℃搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，用2N氢氧化钠调节pH值至12。将溶液室温搅拌2小时，然后通过旋转蒸发蒸除2-丙醇。将得到的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并后的有机萃取液用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到无色油状标题化合物(79mg,95％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H21NO6S的计算值390.1(M+Na)，实测值390.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.8Hz),7.08(dd,1H,J=8.4,0.8Hz),7.00(ddd,1H,J=8,7.5,1Hz),6.58(br s,1H),6.50(brs,1H),6.45(t,1H,J=2.1Hz),5.38(br s,2H),4.02(s,3H),3.92(t,2H,J=6.3Hz),3.79(t,2H,J=6.2Hz),2.23(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.2Hz).f)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍将前述步骤制备的3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(74mg,0.20mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(60mg,0.41mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液室温下搅拌过夜。再次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(30mg,0.20mmol)并将反应混合物室温搅拌3天。真空蒸除二甲基甲酰胺，然后将残余物用乙腈处理。将混合物过滤以除去过量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐，然后将滤液真空浓缩。将残余的油在乙醚(10mL)和水(10mL)之间进行分配。将水层用乙醚(2×10mL)洗涤，用2N氢氧化钠调至pH8，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液用pH7的缓冲液(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到无色油状标题化合物(64mg,78％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H23N3O6S的计算值410.1(M+H),432.1(M+Na)。实测值410.1,432.6。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.8Hz),7.69(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.37(d,1H,J=7.7Hz),7.09(dt,1H,J=7.9,1.0Hz),6.69(s,1H),6.47(s,1H),6.33(t,1H,J=2.1Hz),4.00(s,3H),3.92(t,2H,J=6.5Hz),3.70(t,2H,J=6.1Hz),2.20(s,3H),1.88(五重峰，2H,J=6.3Hz).
实施例33-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚在室温下，将在乙醚(120mL)和饱和碳酸氢钠(120mL)中的苔黑酚一水合物(4.0g,28mmol)和8-喹啉磺酰氯(6.1g,26.7mmol)的混合物剧烈搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙醚/乙酸乙酯/己烷结晶得到4.48g(50％)褐色粉末状标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C16H13NO4S的计算值316.1(M+H),338.0(M+Na)。实测值316.0,338.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),9.23(dd,1H,J=4,2Hz),8.63(dd,1H,J=8,2Hz),8.45(dd,1H,J=8,2Hz),8.36(1H,J=8,2Hz),7.74-7.83(m,2H),6.44(br s,1H),6.29(br s,1H),6.10(t,1H,J=2Hz),2.09(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇0℃下，向前述步骤制备的5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(3.0g,9.0mmol)、1,3-丙二醇(4mL,55.2mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.42g,13.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中缓慢加入三正丁基膦(3.36mL,13.5mmol)。移走冷却浴，将反应混合物室温搅拌过夜。TLC分析表明有原料存在。向反应混合物中依次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)和三正丁基膦(1.7mL)。将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物用乙醚稀释并将形成的悬浮液过滤。将滤液浓缩并直接通过快速层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1，然后是2∶3)洗脱得到3.19g(95％收率)油状标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H19NO5S的计算值374.1(M+H),396.1(M+Na)。实测值374.0,396.2。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J=4,2Hz),8.41(dd,1H,J=7,2Hz),8.31(dd,1H,J=8,2Hz),8.14(dd,1H,J=7,2Hz),7.61-7.65(m,2H),6.54(br s,1H),6.49(br s,1H),6.42(t,1H,J=2Hz),3.92(t,2H,J=6Hz),3.77(t,2H),2.17(s,3H).c)N-[3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃及氮气氛下，将偶氮二甲酸二乙酯(136μL,0.81mmol)于7分钟内滴加至前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(252mg,0.68mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(111mg,0.68mmol)和三苯膦(213mg,0.81mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中。将溶液于0℃搅拌1小时，然后室温下搅拌3天。真空蒸除溶剂，将粗产物通过快速柱层析(100％二氯甲烷至1％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化得到无色泡沫状标题化合物(332mg,92％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H22N2O7S的计算值519.1(M+H),541.1(M+Na)。实测值518.7,540.8。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.30(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),8.14(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),7.85-7.75(m,4H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.61(dd,1H,J=8.2,3.2Hz),6.56(br s,1H),6.53(br s,1H),6.36(br s,1H),4.31(t,2H,J=6.2Hz),3.98(t,2H,J=6.2Hz),2.19(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz).d)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺将硼氢化钠(107mg,2.8mmol)加入到前述步骤制备的N-[3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(292mg,0.56mmol)在2-丙醇(10mL)、四氢呋喃(1.7mL)和水(1.7mL)中的溶液中。将混合物室温下搅拌过夜。滴加盐酸(8.4mL,2N)(有氢气溢出)，然后将溶液加热至50℃2小时。将溶液冷却至0℃，用2N氢氧化钠调节pH值至10。真空蒸除有机溶剂，将残余的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到淡金色油。将粗产物通过快速柱层析(60∶40至80∶20乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H20N2O5S的计算值398.1(M+H),411.1(M+Na)。实测值388.7,410.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(9.27(dd,1H,J=4.3,1.8Hz),8.42(dd,1H,J=7.4,1.5Hz),8.30(dd,1H,J=8.3,1.8Hz),8.14(dd,1H,J=8.2,1.5Hz).7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.61(dd,1H,J=8.3,3.5Hz),6.53(br s,1H),6.47(br s,1H),6.41(t,1H,J=2Hz),5.37(br s,2H),3.83(t,2H,J=6.3Hz),3.75(t,2H,J=6.2Hz),2.17(s,3H),1.94(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐氮气氛下，将前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(162mg,0.42mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(184mg,1.25mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液室温搅拌18小时。再次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(61.4mg,0.42mol)并继续搅拌过夜。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入乙腈(5mL)并将溶液冷却至0℃以使过量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐结晶。将混合物过滤并将滤液真空浓缩得到淡金棕色油。将粗产物溶于水(15mL)并用乙醚(2×15mL)萃取。将水层用2N氢氧化钠中和(pH7)并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用pH7的缓冲液(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到无色油状标题化合物的游离碱(147mg,82％)。
将以上制备的游离碱3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(143mg,0.33mmol)的乙醇(1mL)溶液加入到氯化氢乙醇溶液(1.06ml,1.1M,1.2mmol)的无水乙醚(100mL)溶液中制备标题化合物。氮气下过滤得到吸湿性黄色固体状标题化合物(120mg,77％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H22N4O5S的计算值431.1(M+H)，实测值430.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.64(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),8.47(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),8.38(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),7.81(dd,1H,J=8,4.2Hz),7.80(d,1H,J=8Hz),6.66(br s,1H),6.40(br s,1H),6.34(t,1H,J=2.2Hz),3.87(q,4H,J=6Hz),2.14(s,3H),1.95(五重峰，2H,J=6Hz).
实施例43-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮气氛下，将三正丁基膦(7.6mL,30.4mmol)于20分钟内滴加到实施例2步骤a)中制备的3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(5.00g,15.2mmol)、1,3-丙二醇(3.3mL,45.6mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(7.68g,30.4mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中。加入三正丁基膦的过程当中，于搅拌下加入二氯甲烷(150mL)。将浆液于0℃下搅拌5分钟，然后室温搅拌3小时。加入乙醚(400mL)，将混合物搅拌10分钟然后过滤。将滤液浓缩并将产物通过通过快速柱层析(25％至60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到金色油状的标题化合物(4.07g,69％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H19ClO6S的计算值409.0(M+Na)，实测值409.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(d,1H,J=2.8Hz),7.56(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.03(d,1H,J=8.9Hz),6.62(br s,1H),6.52(br s,1H),6.47(t,1H,J=2.3Hz),4.03(t,2H,J=6Hz),4.01(s,3H),3.85-3.80(m,2H),2.26(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6Hz),1.64(t,1H,J=5Hz).b)N-[3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃及氮气氛围下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.16mL,0.95mmol)于6分钟内滴加至前述步骤制备的3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(0.31g,0.79mmol)、三苯膦(0.25g,0.93mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.13g,0.80mmol)的无水四氢呋喃(7.9mL)溶液中。将溶液于0℃继续搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物通过快速柱层析(1％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化得到无色泡沫状标题化合物(0.417g,99％)。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C25H22ClNO8S的计算值554.1(M+Na)，实测值553.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88-7.75(m,5H),7.56(dd,1H,J=8.9,2.7Hz),7.05(d,1H,J=8.9Hz),6.64(br s,1H),6.57(brs,1H),6.43(t,1H,J=2Hz),4.37(t,2H,J=6.1Hz),4.12(t,2H,J=6.2Hz),4.03(s,3H),2.28(s,3H),2.19(五重峰，2H,J=6.1Hz).c)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺将硼氢化钠(145mg,3.84mmol)加入到前述步骤制备的N-[3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(407mg,0.76mmol)在2-丙醇(25mL)、四氢呋喃(5mL)和水(4mL)中的溶液中。氢气溢出20分钟。将反应混合物室温搅拌过夜。滴加盐酸(11.4mL,2N,22.8mmol)；有氢气溢出。将溶液于50℃搅拌2小时，冷却至0℃，用2N氢氧化钠调节pH值至10。通过旋转蒸发于室温下蒸除有机溶剂，将得到的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并后的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到365mg无色油。将粗产物通过快速柱层析(50％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯)纯化得到无色油状标题化合物(265mg,86％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H20ClNO6S的计算值402.1(M+H),424.1(M+Na)，实测值401.6,423.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(d,1H,J=2.6Hz),7.56(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.03(d,1H,J=8.9Hz),6.60(br s,1H),6.51(brs,1H),6.46(t,1H,J=2.2Hz),5.39(br s,2H),4.01(s,3H),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.80(t,2H,J=6.2Hz),2.26(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6.2).d)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐将无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的前述步骤制备的3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(265mg,0.66mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(196mg,1.33mmol)的混合物室温下搅拌2.5小时。再次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(97mg,0.66mmol)并将反应液室温搅拌3天。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后加入乙腈(1mL)以沉淀过量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余的油在乙醚(20mL)和水(20mL)之间进行分配。将水层用乙醚(2×20mL)洗涤。水层用2N氢氧化钠中和(pH7)，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液用pH7的缓冲液(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到无色油状标题化合物的游离碱(281mg,96％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H22ClN3O6S的计算值444.1(M+H),466.1(M+Na)。实测值444.6,466.7。
将游离碱3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍(261mg,0.59mmol)的2-丙醇(6mL)溶液加入到含有氯化氢乙醇溶液(1.1ml 1.1M的溶液，1.2mmoD的无水乙醚(100mL)中制备盐酸盐。真空蒸除溶剂得到无色油状标题化合物(285mg)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H22ClN3O6S的计算值444.1(M+H)，实测值443.5。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(7.86(dd,1H,J=9.0,2.7Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.44(d,1H,J=9.0Hz),6.74(br s,1H),6.49(br s,1H),6.43(br s,1H),4.01(s,3H),4.00(t,2H,J=6.4Hz),3.91(t,2H,J=6.3Hz),2.23(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6.3Hz).
实施例53-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯酚60℃下，将在50mL饱和碳酸氢钠、50mL乙醚和15mL四氢呋喃中的苔黑酚(5.0g,35.2mmol)和5-氯噻吩基-2-磺酰氯(7.64g,35.2mmol)的混合物搅拌2小时，然后于40℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，然后通过一厚的硅胶垫(约500mL)，依次用二氯甲烷和3％乙醚/二氯甲烷洗脱得到5.49g(51％)淡橙色油状标题化合物。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C11H9ClO4S2的计算值327.0(M+Na)，实测值327.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H,J=4Hz),6.94(d,1H,J=4Hz),6.59(br s,1H),6.49(br s,1H),6.40(t,1H,J=2Hz),5.38(s,1H),2.26(s,3H).b)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮气氛下，将三正丁基膦(6.1mL,24mmol)于5分钟内滴加到前述步骤制备的3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯酚(3.49g,11.5mmol)、1,3-丙二醇(2.2mL,30mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(6.16g,24mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液中。加入三正丁基膦的过程当中，于搅拌下加入二氯甲烷(70mL)和另外10mL四氢呋喃。将浆液室温搅拌2.5小时，然后加入乙醚(300mL)并将混合物过滤。将滤液浓缩并将残余物通过通过快速柱层析(25％至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到金色油状的标题化合物(3.11g,75％)。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C14H15ClO5S2的计算值385.0(M+Na)，实测值385.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.41(d,1H,J=4.1Hz),6.95(d,1H,J=4.1Hz),6.66(br s,1H),6.50(br s,1H),6.45(t,1H,J=2.2Hz),4.04(t,1H,J=6.0Hz),3.83(t,2H,J=6.0Hz),2.28(s,3H),2.01(五重峰，2H,J=6.0Hz).c)N-[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃及氮气氛围下，将偶氮二甲酸二乙酯(115μL,0.68mmol)于8.5分钟内滴加至前述步骤制备的3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(207mg,0.57mmol)、三苯膦(180mg,0.68mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(93mg,0.57mmol)的无水四氢呋喃(5.1mL)溶液中。将溶液于0℃继续搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，残余物通过快速柱层析(二氯甲烷)纯化得到无色树脂状标题化合物(272mg,94％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H18ClNO7S2的计算值530.0(M+Na)，实测值529.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.75(m,4H),7.42(d,1H,J=4.1Hz),6.96(d,1H,J=4.1Hz),6.69(br s,1H),6.52(br s,1H),6.44(br s,1H),4.39(t,2H,J=6.1Hz),4.16(t,2H,J=6.1Hz),2.29(s,3H),2.21(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺将硼氢化钠(85mg,2.2mmol)加入到前述步骤制备的N-[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(227mg,0.45mmol)在2-丙醇(23.2mL)、四氢呋喃(5.8mL)和水(3.9mL)中的溶液中。有氢气溢出。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物小心地用盐酸(6.6mL,2N)酸化并将溶液于50℃搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，用2N氢氧化钠中和(pH7)。通过旋转蒸发蒸除有机溶剂，将得到的混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并后的有机萃取液用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱层析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到无色油状标题化合物(141mg,84％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C14H16ClNO5S2的计算值378.0(M+H),400.0(M+Na)，实测值377.6,399.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H,J=4.0Hz),6.95(d,1H,J=4.0Hz),6.65(br s,1H),6.48(br s,1H),6.43(t,1H,J=2.2Hz),5.39(br s,2H),3.96(t,2H,J=6.3Hz),3.81(t,2H,J=6.1Hz),2.28(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐将前述步骤制备的3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(129mg,0.34mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(103mg,0.70mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)于溶液室温下搅拌过夜。再次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(103mg,0.70mmol)并将反应液继续在室温下搅拌过夜。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，将残余物用乙腈(3mL)处理。将混合物过滤除去过量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐，然后将滤液浓缩。将残余的油在乙醚(15mL)和水(15mL)之间进行分配。将水层用乙醚(2×15mL)洗涤，用2N氢氧化钠碱化(pH8)，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液用pH7的缓冲液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到无色油状标题化合物的游离碱(129mg,90％)。
将以上制备的游离碱3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍(114mg,0.27mmol)溶于最少量的四氢呋喃中，然后将该溶液加入到含有氯化氢乙醇溶液(O.75mL,1.1M,0.82mmol)的无水乙醚(100mL)中制备标题化合物的盐酸盐。真空蒸除溶剂得到淡黄色油状标题化合物(130mg)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C15H18ClN3O5S2的计算值420.0(M+H)，实测值419.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,2H,J=4.2Hz),7.41(d,2H,J=4.2Hz),6.80(br s,1H),6.55(br s,1H),6.49(t,1H,J=2.2Hz),4.02(t,2H,J=6.3Hz),3.92(t,2H,J=6.3Hz),2.26(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.3Hz).
实施例63-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚将苔黑酚一水合物(1.42g,10.0mmol)和2-氰基苯磺酰氯(2.02g,10.0mmol)在饱和碳酸氢钠(30mL)和乙醚(30mL)中混合。将该两相混合物于室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用盐水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂后，将残余物通过快速柱层析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化得到白色固体状标题化合物(1.65g,57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(m,1H),7.94(m,1H),7.75-7.80(m,2H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),5.69(br s,1H),2.22(s,3H).b)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇向前述步骤制备的3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(580mg,2.0mmol)、三-正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。将混合物室温搅拌过夜。将己烷(30mL)加入混合物中，滤出沉淀。将滤液真空蒸发，残余物通过快速柱层析(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化得到无色油状标题化合物(560mg,80％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(m,1H),7.94(m,1H),7.77-7.82(m,2H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.00(m,2H),1.76(br s,1H).c)N-[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃下，向前述步骤制备的3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.04g,3.0mmol)、三苯膦(1.05g,4.0mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(490mg,3.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(700mg,4.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水(50mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过快速柱层析(2∶1二氯甲烷/己烷至二氯甲烷)纯化得到无色泡沫状标题化合物(1.12g,76％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3δ8.09(m,1H),7.97(m,1H),7.84(m,2H),7.78(m,4H),6.67(s,1H),6.60(s,1H),6.50(s,1H),4.37(t,J=6.1Hz,2H),4.13(t,J=6.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.19(m,2H).d)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺向前述步骤制备的N-[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(600mg,1.2mmol)在40mL乙醇/四氢呋喃/水(2∶1∶1)中的溶液中加入硼氢化钠(230mg,6.0mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。将混合物酸化(pH1-2)并加热至50℃2小时。冷却至室温后，用2N氢氧化钠调节pH值至8-9。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到无色油状标题化合物(370mg,85％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(m,1H),7.93(m,1H),7.76(m,2H),6.61(s,1H),6.53(s,2H),5.36(br s,2H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.99(m,2H).e)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐向前述步骤制备的3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(362mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(590mg,4.0mmol)。将反应混合物室温搅拌2天。高真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(10mL)，滤出固体，将滤液真空浓缩并将残余物高真空下干燥。将残余物在水(30mL，加2mL盐水)和乙醚(20mL)之间进行分配。将水溶液用乙醚(20mL)萃取，合并的乙醚萃取液用酸性的水(pH5)萃取。将合并的水溶液用2N氢氧化钠调至pH8-9，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将乙酸乙酯溶液用pH7的缓冲液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，加入0.6N氯化氢甲醇溶液(10mL)，浓缩溶液得到无色油状标题化合物(340mg,77％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H20N4O5S的计算值405.1(M+H),427.1(M+Na)。实测值405.1,427.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.09(t,J=7.5Hz,1H),8.04(m,2H),7.72(br s,5H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),6.47(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.01(m,2H).
实施例73-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)5-异喹啉磺酰氯将在三氯氧磷(20mL)中的5-异喹啉磺酸(4.18g,20mmol)和五氯化磷(6.24g,30mmol)的混合物于120℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并用无水氯仿(60mL)稀释。收集白色沉淀，用无水氯仿洗涤，高真空干燥得到白色固体状标题化合物(4.40g,83％)，该产物不经纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.74(d,J=6.8Hz,1H),8.52(t,J=7.0Hz,2H),7.99(t,J=7.3Hz,1H).b)3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯酚将苔黑酚一水合物(1.42g,10.0mmol)和前述步骤制备的5-异喹啉磺酰氯(2.64g,10.0mmol)在饱和碳酸氢钠(30mL)和乙醚(30mL)中混合。将该两相混合物于室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用盐水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂后，将残余物用乙醚/己烷研制得到淡黄色固体状标题化合物(1.15g,37％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),9.60(s,1H),8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.63(d,J=8.2Hz,1H),8.37(t,J=6.1Hz,2H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.23(s,1H),5.97(3,1H),2.08(s,3H).c)3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇向前述步骤制备的3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯酚(630mg,2.0mmol)、三-正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。将混合物室温搅拌过夜。将己烷(30mL)加入混合物中，滤出沉淀。将滤液真空蒸发，残余物通过快速柱层析(4∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到无色油状标题化合物(620mg,82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.80(d,J=6.1Hz,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.29(s,1H),6.24(s,1H),3.89(t,J=6.1Hz,2H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),2.16(s,3H),2.05(m,2H),1.90(br s,1H).d)N-[3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺0℃下，向前述步骤制备的3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(560mg,1.5mmol)、三苯膦(520mg,2.0mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(245mg,1.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(350mg,2.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水(50mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过快速柱层析(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化得到无色泡沫状标题化合物(580mg,75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.81(d,J=6.1Hz,1H),8.56(d,J=6.1Hz,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.84(m,2H),7.77(m,2H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),6.21(s,1H),4.31(t,J=6.1Hz,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.11(m,2H).e)3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺向前述步骤制备的N-[3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(570mg,1.1mmol)在乙醇(20mL)、四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(230mg,6.0mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。将混合物用2N盐酸酸化(pH1-2)并加热至50℃2小时。冷却至室温后，用2N氢氧化钠调节pH值至8-9。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯)得到无色油状标题化合物(110mg,26％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H20N2O5S的计算值389.1(M+H),411.1(M+Na)。实测值389.3,411.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.81(d,J=6.1Hz,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.28(s,1H),6.23(s,1H),3.81(t,J=6.3Hz,2H),3.74(t,J=6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.94(m,2H).f)3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐向前述步骤制备的3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(100mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(150mg,1.0mmol)。将反应混合物室温搅拌2天。高真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(5mL)，滤出固体，将滤液真空浓缩并将残余物高真空下干燥。将残余物在水(20mL，加2mL盐水)和乙醚(10mL)之间进行分配。将水溶液用乙醚(10mL)萃取，合并的乙醚萃取液用pH5的水萃取。将合并的水溶液用2N氢氧化钠调至pH8-9，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将乙酸乙酯溶液用pH7的缓冲液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，加入0.6N氯化氢甲醇溶液(3mL)，浓缩溶液得到无色泡沫状标题化合物(95mg,81％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H22N4O5S的计算值431.1(M+H),453.1(M+Na)。实测值431.2,453.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.75(s,1H),8.89(d,J=6.3Hz,1H),8.73(d,J=8.3Hz,1H),8.46(m,4H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.72(br s,4H),6.71(s,1H),6.33(s,1H),6.27(s,1H),3.88(m,4H),2.13(s,3H),1.94(m,2H).实施例83-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚在室温下，将在饱和碳酸氢钠(25mL)和二氯甲烷(25mL)中的苔黑酚(1.68g,12mmol)和2-甲基磺酰基苯磺酰氯(3.0g,11.8mmol)的混合物剧烈搅拌1周。反应混合物用50mL的水稀释，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机相用盐水洗涤(2×50mL)，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，将残余物用二氯甲烷和乙醚处理开始结晶。将混合物过滤，得到1.05g(收率26％)的白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22(s,3H),3.45(s,3H),5.20(s,1H),6.51(t,1H),6.54(s,H),6.61(s,1H),7.74(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.87(td,1H,J=7.7,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,0.7Hz),和8.44(dd,1H,J=7.8,0.5Hz).b)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙醇向前述步骤制备的1.0g(2.9mmol)5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚、0.21g(2.9mmol)的1,3-丙二醇和760mg(2.9mmol)的三苯膦的四氢呋喃(25mL)溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(0.46mL,2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。将残余物用己烷在超声下研制，并滗析(4次)。再将残余物溶解于二氯甲烷中，用己烷稀释，得到一种结晶物质，将之弃去。滤液用己烷稀释，得到一种油，滗析出溶剂。将油溶解于少量甲醇中，用水稀释，开始结晶。通过过滤收集固体，得到标题化合物1.16g(定量收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H20O7S2的计算值423.1(M+Na)，实测值423.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.74(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.61-6.56(m,3H),4.00(t,2H,J=6Hz),3.81(t,3H,J=5.9Hz),3.45(s,3H),2.24(s,3H)，和1.97(五重峰，2H,J=6.2Hz).c)N-3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺将偶氮二甲酸二乙酯(3.5mL,0.022mol)滴加至前述步骤制备的3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙醇(7.4g,0.018mol)、三苯膦(5.82g,0.018mol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.11g,0.018mol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌一周。蒸出四氢呋喃。将残余物溶解于乙腈(少量)中，并用己烷稀释，得到一种结晶产物，通过过滤收集该产物，并弃之。将滤液蒸发至干，用硅胶层析纯化，以二氯甲烷作为洗脱溶剂。合并适宜的馏分，蒸发至干，将其置于高真空下，得到7.3g(收率74％)的无色泡沫物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H23NO9S2的计算值568.1(M+Na)，实测值568.O。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.82-7.91(m,3H),7.73-7.79(m,3H),6.61-6.63(m,2H),6.55(t,1H,J=2.1Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(m,2H),3.45(s,3H),2.24(s,3H),2.13-2.23(五重峰，2H,J=6.2Hz).d)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺将前述步骤制备的N-3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]邻苯二甲酰亚胺(7.22g,0.013mol)在异丙醇∶四氢呋喃∶水(5∶1∶1,700mL)中的溶液用硼氢化钠(2.5g,0.066mol)处理。将反应混合物在室温下过夜搅拌。用2N盐酸使反应混合物停止反应，将混合物升温至50℃计2.5小时。再于冰∶水浴中使反应混合物冷却，并用2N氢氧化钠调节pH值至8.0。在旋转蒸发仪上蒸出异丙醇，将残余物的水溶液用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并后的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。将产物用硅胶层析纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，再用75％乙酸乙酯/己烷洗脱。将适宜的馏分合并，蒸发，得到2.8g(收率52％)的白色固体。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H21NO7S2的计算值438.1(M+Na)，实测值438.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.87(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.74(td,J=7.8,1.3Hz,1H),6.56-6.60(m,3H),5.39(m,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).e)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐将前述步骤制备的3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺(2.75g,0.0066mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(2.93g,0.02mol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再在高真空下，将反应混合物蒸发至干。将残余物用乙腈处理，过滤收集形成的结晶物质，并弃之。将滤液蒸发至干，并施加至硅胶柱上。该柱用5％甲醇的乙腈溶液洗脱，得到混合产物馏分。将这些馏分合并，蒸发至干。再将残余物溶解于水中，用氯化氢甲醇溶液调节pH至3-4。用乙醚和乙酸乙酯洗涤该溶液。水溶液再用固体氯化钠处理，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将乙酸乙酯与二氯甲烷萃取液分别用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。合并有机萃取液并蒸发至于。将残余物与己烷及醚在超声下研制，并滗析。再将残余物置于高真空下，采用超声波处理2小时，得到2.67g(收率82％)的白色固体。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H23N3O7S2的计算值458.1(M+H)，实测值457.9。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分钟内从5至100％；A=0.1％TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱时间为15min，检测215mm，流速1mL/min)98％@8.74min。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.90(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.77(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.27(br),6.57(m,2H),6.52(brt,1H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),3.43(s,3H),2.21(s,3H)，和2.06(五重峰，J=5.6Hz,2H).
实施例93-[5-甲基-3-[1,2,3,4-四氢喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸盐将实施例3制备的3-[5-甲基-3-(喹啉其-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐(0.317g,0.68mmol)的甲醇(32mL)溶液抽空，并用氮气吹扫，然后，用10％钯/炭(115mg)处理。然后，反应物被放置在充满氢气的气囊下。8小时后，加入52mg的10％钯/炭，再将反应物置于充满氢气的气囊下。过夜搅拌后，将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。用己烷对残余物进行两次研制。再将残余物吸收入少量乙腈中，再用PTFE过滤器(0.45μ)过滤，蒸发至干。将残余物在Waters Sep-Pak硅胶柱(5g硅胶)上进行纯化，用40％二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(400/100/10)在二氯甲烷中的混合物洗脱。收集适宜的馏分，蒸发至干。将残余物用己烷研制两次，然后置于高真空下。再将残余物用50％乙腈水溶液处理，冷冻干燥过夜，得到标题化合物，为一种吸温性固体(0.248g，收率74％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H26N4O5S的计算值435.2(M+H)，实测值434.9。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分钟内从5至100％；A=0.1％ TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱时间为15min，检测215nm，流速1mL/min)98％@10.0min。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.36-6.45(m,3H),6.01(br s,1H),4.04(m,2H),3.91(m,2H),3.67(m,2H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),2.18(s,3H),2.03(m,2H),1.87(五重峰，J=5.4Hz,2H).
实施例103-[5-羟甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸盐a)5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚在室温下，将于二氯甲烷(100mL)中的1,3-二羟基苯甲酸甲酯(2.56g,0.015mol)和8-喹啉磺酰氯(3.46g,0.015mol)与饱和碳酸氢钠(100mL)的混合物搅拌5天。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离出二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取(2×25mL)。将二氯甲烷萃取液合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。将残余物用甲醇处理，过滤除去不溶性物质。将滤液蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色泡沫物(4.34g,80％收率)，其可不经纯化而直接使用。b)3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇将前述步骤中制备的5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(4.34g,0.012mol)、3-溴-1-丙醇及碳酸铯(3.91g,0.012mol)于乙腈(40mL)中的混合物在50℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离出水层，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。将乙酸乙酯层合并，用盐水洗涤，干燥，蒸发至干。残余物用硅胶柱(80g)纯化，用10-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。收集合适的馏分，蒸发至于，将其置于高真空下，得到标题化合物，为白色固体(2.83g,57％收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H19NO7S的计算值418.1(M+H)，实测值417.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.31(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),8.16(dd,1H,J=8.2,1.4Hz),7.60-7.66(m,2H),7.41(m,1H),7.30(m,1H),6.91(t,1H,J=2.3Hz),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.83(s,3H),3.80(t,2H,J=6.0Hz),1.98(五重峰，2H,J=6.0Hz).c)N-[3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺将前述步骤制备的3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(2.83g,0.0068mol)、三苯膦(2.1g,0.008mol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.11g,0.00068mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液用偶氮二甲酸二乙酯(1.26mL,0.008mol)滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸出四氢呋喃，残余物用乙腈/己烷处理，产生结晶状产物，滤出，并弃之。滤液产生颗粒状结晶物，通过过滤收集这种结晶物，并弃之。再将滤液蒸发至干，残余物用乙酸乙酯/己烷处理，分两批生产出标题化合物，为一种结晶状物质(3.53g,92％收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H22N2O9S的计算值563.1(M+H)，实测值563.1。1HNMR(300MHz,CDCl3)显示88％的标题化合物和21％的三苯膦氧化物 δ9.28(dd,1H,J=4.2,1.7Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.31(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),8.16(dd,1H,J=8.2,1.4Hz),7.75-7.88(m,4H),7.60-7.71(m,2H),7.43(m,1H),7.33(m,1H),6.88(t,1H,J=2.3Hz),4.35(t,2H,J=6.1Hz),4.13(t,2H,J=6.1),3.84(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[-5-羟甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺用硼氢化钠(1.2g)处理前述步骤制备的N-[3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(3.52g,0.0063mol)在乙醇/四氢呋喃/水(分别为48∶48∶24mL)中的混悬液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N盐酸使反应混合物停止反应，在50℃加热2.5小时，并保持pH值为2.0。蒸发出溶剂，并在冰浴中冷却，用2N氢氧化钠调节pH值至10，用乙酸乙酯萃取(4×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，干燥，蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10％柠檬酸(3×25mL)萃取。合并柠檬酸萃取液，用乙酸乙酯萃取(1×20mL)。柠檬酸层用2N氢氧化钠调节pH值至10，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤、干燥，蒸发至干。将残余物置于高真空下过夜，得到标题化合物(1.2g,54％收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H20N2O6S的计算值405.1(M+H)，实测值405.0；还有278.9峰处的三苯膦氧化物。e)3-[-5-羟甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸盐用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.3g,0.009mol)处理前述步骤制备的3-[-5-羟甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(1.2g,0.003mol)的N,N--甲基甲酰胺(25mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在高真空下蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺。将残余物用热乙腈研制并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物溶解于水中，用氯化氢甲醇溶液酸化至pH为3-4，并用乙醚洗涤。水层用2N氢氧化钠调节至pH9-10，再用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用pH值为7的缓冲液及盐水洗涤，干燥，蒸发。再将残余物在硅胶柱(10g)上纯化，用1∶1二氯甲烷与二氯甲烷/甲醇/乙酸(400/100/10)的混合物洗脱，再用1∶3的上述组成的混合物洗脱。合并合适的馏分并蒸发。将残余物用乙腈处理，过夜真空冷冻干燥，得到标题化合物(0.8g,60％收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H22N4O5S的计算值447.1(M+H)，实测值447.0。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分钟内从5至100％；A=0.1％TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱时间为15min，检测215nm，流速1mL/min)95.8％@11.5min。
1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ9.25(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.38(td,2H,J=7.5,1.4Hz),8.20(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),7.62-7.68(m,2H),6.79(s,1H),6.64(s,1H),6.41(t,1H,J=2.3Hz),4.45(s,2H),3.88(m,4H),1.93-2.02(m,5H).
实施例11(1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍盐酸盐a)1,1-二羟甲基环丙烷在室温下，向BH3,THF(1.0M,100mL,100mmol)的溶液中滴加1,1-环丙烷二甲酸乙酯(9.3mL,50mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜，在0℃下，小心地用甲醇(100mL)使反应停止，并在室温下再搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物与甲醇共蒸发几次(4×50mL)，得到标题化合物，为无色油状物(5.3g)，其可直接使用而无需再进行纯化。b)[1-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇∶向实施例8步骤a制备的3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(6.85g,20.0mmol)、三-正丁基膦(6.1g,30mmol)和前述步骤制备的1,1-二羟基甲基环丙烷(5.1g,50mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(7.6g,30mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中加入己烷(300mL)，过滤除去沉淀。滤液进行真空蒸发，残余物用快速柱层析(1∶1至2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，再用乙酸乙酯/己烷(1∶5)结晶，得到白色固体状标题化合物(4.9g,57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.77(brs,3H),3.82(s,2H),3.59(d,J=5.5Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),0.61(s,4H).c)N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}邻苯二甲酰亚胺在0℃下，向前述步骤制备的[1-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇(4.7g,11.0mmol)、三苯膦(3.4g,13.0mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.1g,13.0mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.3g,13.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)。收集固体，用乙酸乙酯洗涤，在高真空中干燥，得到白色固体状标题化合物(5.5g,87％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.10(t,J=7.7Hz,1H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.86(s,4H).6.77(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.11(s,2H),3.97(s,2H),3.48(s,3H),2.22(s,3H),0.61-0.66(m,4H).d)N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺向前述步骤制备的N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}邻苯二甲酰亚胺(5.4g,9.5mmol)的乙醇(100mL)/四氢呋喃(100mL)/水(50mL)溶液中加入硼氢化钠(1.15g,30.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入2N盐酸调节pH值至1-2，再将混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物浓缩至约100mL，加入水(50mL)，用2N氢氧化钠将混合物中和至pH值为8-9。混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相用盐水洗涤(2×100mL)，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物用快速柱层析(4∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(3.6g,86％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),5.44(br s,2H),3.76(s,2H),3.63(s,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),0.57-0.65(m,4H).e){1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍盐酸盐向前述步骤制备的N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺(3.5g,8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入1H-吡唑-甲脒盐酸盐(3.7g,25.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。高真空除去N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(50mL)，过滤除去沉淀。将滤液进行真空浓缩，残余物在高真空下干燥。残余物在水(100mL+5mL盐水)与乙醚(50mL)间分层。水溶液用乙醚(30mL)萃取。合并后的乙醚溶液再用pH5的水萃取(30mL)。合并后的水溶液用2N氢氧化钠调节pH值至8-9，再萃取进入乙酸乙酯中(3×100mL)。乙酸乙酯溶液用pH7的缓冲液洗涤(5×60mL)，再用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，加入0.6N氯化氢的甲醇溶液(50mL)，将溶液浓缩。残余的油用甲醇/乙酸乙酯(1∶50)进行结晶，得到白色固体状的标题化合物(3.6g,86％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H25N3O7S2的计算值484.1(M+H),506.1(M+Na)，实测值484.0,506.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H).8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.09-8.14(m,2H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.65(br s,4H),6.76(s,1H),6.52(s,1H),6.51(s,1H),3.86(s,2H),3.78(s,2H),3.48(s,3H),2.21(s,3H),0.69(m,2H),0.62(m,2H).
实施例12{1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍乙酸盐a)1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇以与实施例11步骤b类似的方式，由实施例6制备的3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制备标题化合物，收率为62％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(m,1H),7.93(m,1H),7.80(m,2H),6.66(s,1H),6.60(s,1H),6.56(s,1H),3.86(s,2H),3.60(s,2H),2.26(s,3H),1.85(br s,1H),0.62(s,4H).b){1-[[3-[2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基]环丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例11步骤c类似的方式，由前述步骤制备的1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇制备标题化合物，收率为94％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.10(m,1H),7.95(m,1H),7.78(m,6H),6.70(s,1H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),4.18(s,2H),4.01(s,2H),2.28(s,3H),0.70(m,4H).c){1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺以与实施例11步骤d类似的方式，由前述步骤制备的{1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]环丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为60％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.11(m,1H),7.97(m,1H),7.79(m,2H),6.66(s,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),5.30(br s,2H),3.80(s,2H),3.64(s,2H),2.26(s,3H),0.63(m,4H).d){1-[[5-甲基3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍乙酸盐以与实施例11步骤e类似的方式，由前述步骤制备的{1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺制备标题化合物，收率为79％。快速柱层析(100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)给出作为乙酸盐的标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H22N4O5S的计算值431.1(M+H),453.1(M+Na)，实测值430.9,452.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.0Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.98(m,2H),6.77(s,1H),6.47(s,1H),6.42(s,1H),5.02(br s,4H),3.80(s,2H),3.56(s,2H),2.21(s,3H),1.89(s,3H),0.55(s,2H),0.52(s,2H).
实施例13{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍乙酸盐a)1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇以与实施例11步骤b类似的方式，由实施例3制备的5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚制备标题化合物，收率为73％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(9.26(d,J=4.2Hz,1H),8.42(d,J=7.4Hz,1H),8.30(d,J=7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(t,J=4.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(s,2H),3.73(s,2H),3.55(s,2H),2.16(s,3H),1.66(br s,1H),0.58(m,4H).b)N-{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例11步骤c类似的方式，由前述步骤制备的1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲醇制备标题化合物，收率为89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(d,J=4.3Hz,1H),8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.30(d,J=7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.82(m,2H),7.75(m,2H),7.62(m,2H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),6.42(s,1H),4.13(s,2H),3.88(s,2H),2.18(s,3H),0.64(s,4H).c){1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺以与实施例11步骤d类似的方式，由前述步骤制备的N-{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为79％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J=4.2Hz,1H),8.63(d,J=7.4Hz,1H),8.46(d,J=7.3Hz,1H),8.38(d,J=7.3Hz,1H),7.78(m,2H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.27(s,1H),5.93(brs,2H),3.59(s,2H),3.42(s,2H),2.12(s,3H),0.47(m,4H).d){1-[[5-甲基3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍乙酸盐以与实施例11步骤e类似的方式，由前述步骤制备的{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胺制备标题化合物，收率为83％。快速柱层析(100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)给出作为乙酸盐的标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H24N4O5S的计算值457.2(M+H),479.1(M+Na)，实测值457.2,479.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J=4.3Hz,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),7.78(m,2H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.27(s,1H),5.25(br s.4H),3.65(s,2H),3.53(s,2H),2.12(s,3H),1.89(s,3H),0.55(br s,2H),0.44(br s,2H).
实施例14{3-[5-甲基-3-[2-吗啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)1-(吗啉基磺酰基)-2-硝基苯在0℃下，向吗啉(1.91g,22mmol)和三乙胺(2.2g,22mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(4.42g,20mmol)。将混合物搅拌4小时，然后再加入二氯甲烷(100mL)。将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、10％盐酸(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂后得到黄色固体状的标题化合物(5.3g,97％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=7.3Hz,1H),7.62-7.77(m,3H),3.75(t,J=4.7Hz,4H),3.30(t,J=4.8Hz,4H).b)2-(吗啉基磺酰基)苯胺在氢气氛下(气囊)，将前述步骤制备的1-(吗啉基磺酰基)-2-硝基苯(5.18g,19mmol)和10％钯/炭(520mg)在乙醇(80mL)和四氢呋喃(80mL)中的混合物搅拌5小时。通过硅藻土进行过滤除去催化剂。将滤液浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(4.50g,98％)，其可不经纯化直接用于下一步反应。c)2-(吗啉基磺酰基)苯基磺酰氯以与实施例19步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(吗啉基磺酰基)苯胺制备标题化合物，收率为47％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.24(d,J=7.4Hz,1H),7.88(m,2H),3.74(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H).d)5-甲基-3-[2-(吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基苯酚以与实施例1步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(吗啉基磺酰基)苯基磺酰氯制备标题化合物，收率为60％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.80(t,J=6.3Hz,1H),7.70(t,J=6.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),3.73(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.24(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以与实施例10步骤b类似的方式，由前述步骤制备的5-甲基-3-[2-(吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基苯酚制备标题化合物，收率为83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),6.60(s,2H),6.56(s,1H),4.36(t,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.75(t,J=4.7Hz,4H),3.35(t,J=4.7Hz,4H),2.24(s,3H)2.05(t,J=7.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例1步骤d类似的方式，由前述步骤制备的3-{5-甲基-3-[(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.86(m,6H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),6.51(s,1H),4.36(t,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.72(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.25(s,3H),2.18(t,J=6.4Hz,2H).g)3-[5-甲基-[3-(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-[3-(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为95％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.26(d,J=7.9Hz,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.54(s,1H),3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),3.73(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.25(s,3H),2.00(t,J=6.3Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-(2-吗啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由前述步骤制备的3-[5-甲基-[3-(2-吗啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为95％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C21H28N4O8S2的计算值529.1(M+H),551.1(M+Na)，实测值528.9,550.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J=8.0Hz,2H),8.04(t,J=7.8Hz,1H),7.92(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),3.62(t,J=4.7Hz,4H),3.25(t,J=4.7Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(t,J=6.3Hz,2H).
实施例15{3-[5-甲基-3-(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)1-(乙酰基哌嗪基磺酰基)-2-硝基苯以与实施例14步骤a类似的方式，由乙酰基哌嗪制备标题化合物，收率为87％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=6.8Hz,1H),7.74(m,2H),7.64(d,J=6.8Hz,1H),3.70(t,J=5.1Hz,2H),3.57(t,J=5.0Hz,2H),3.35(t,J=5.0Hz,2H),3.27(t,J=5.1Hz,2H),2.10(s,3H).b)2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯胺以与实施例14步骤b类似的方式，由前述步骤制备的1-(乙酰基哌嗪基磺酰基)-2-硝基苯制备标题化合物，收率为80％。该化合物可不经纯化直接用于下一步骤。c)2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯基磺酰氯以与实施例19步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯胺制备标题化合物，收率为46％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.89(m,2H),3.27-3.68(m,8H),2.10(s,3H).d)5-甲基-3-[2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚以与实施例1步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯基磺酰氯制备标题化合物，收率为44％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),6.45(s,1H),3.68(t,J=4.8Hz,2H),3.55(m,2H),3.46(m,2H),3.29(t,J=4.9Hz,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以与实施例10步骤b类似的方式，由前述步骤制备的5-甲基-3-[2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚制备标题化合物，收率为76％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.7Hz,1H),7.71(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.78(m,2H),3.65(m,2H),3.62(m,2H),3.54(m,2H),3.30(m,2H),2.24(s,3H),2.08(s,3H),1.97(t,J=6.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例1步骤d类似的方式，由前述步骤制备的3-{5-甲基-3-[(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为89％。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.86(m,6H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.54(m,2H),3.48(m,2H),3.28(m,2H),2.25(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,2H),2.08(s,3H).g)3-[5-甲基-[3-(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-[3-(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为73％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),3.67(t,J=5.5Hz,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.08(s,3H),2.00(t,J=6.2Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-[2-(乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由前述步骤制备的3-[5-甲基-[3-(2-乙酰基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为84％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H31N5O8S2的计算值570.2(M+H),592.2(M+Na)，实测值570.2,592.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(brs,1H),8.19(t,J=7.9Hz,2H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.50(m,4H),3.32(m,2H),3.24(m,2H),2.22(s,3H),2.04(t,J=6.2Hz,2H),1.99(s,3H).
实施例16{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)1-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)-2-硝基苯以与实施例14步骤a类似的方式，由N-甲基苯乙基胺制备标题化合物，收率为94％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.68(m,3H),7.18-7.31(m,5H),3.47(t,J=7.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H).b)2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯胺以与实施例14步骤b类似的方式，由前述步骤制备的1-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)-2-硝基苯制备标题化合物，收率为95％。该化合物可不经纯化直接用于下一步骤。c)2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯基磺酰氯以与实施例19步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯胺制备标题化合物，收率为40％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=7.7Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,2H),7.18-7.31(m,5H),3.50(t,J=7.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H).d)5-甲基-3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚以与实施例1步骤a类似的方式，由前述步骤制备的2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯基磺酰氯制备标题化合物，收率为24％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.59(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.56(t,J=7.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.22(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基)丙醇以与实施例10步骤b类似的方式，由前述步骤制备的5-甲基-3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚制备标题化合物，收率为73％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H),3.55(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H).2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.22(s,3H),1.96(t,J=6.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例1步骤d类似的方式，由前述步骤制备的3-{5-甲基-3-[(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为63％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.83(m,2H),7.74(m,3H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.62(s,1H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),4.35(t,J=6.0Hz,2H),4.08(t,J=6.1Hz,2H),3.57(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.24(s,3H),2.17(t,J=6.0Hz,2H).g)3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为90％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,2H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.58(s,2H),6.55(s,1H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),3.80(t,J=6.1Hz,2H),3.57(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.23(s,3H),1.99(t,J=6.2Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由前述步骤制备的3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为84％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H31N5O8S2的计算值577.2(M+H),599.2(M+Na),实测值577.1,599.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(br s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,2H),7.86(t,J=7.7Hz,1H),7.63(br s,4H),7.17-7.29(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.1Hz,2H),3.53(t,J=7.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.21(s,3H),2.01(t,J=6.2Hz,2H).
实施例17{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚以与实施例1步骤a类似的方式，由2-甲基磺酰基苯磺酸氯和5-甲氧基间苯二酚制备标题化合物，收率为80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.31(s,1H),6.28(s,1H),3.68(s,3H),3.45(s,3H).b)3-{5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以与实施例10步骤b类似的方式，由前述步骤制备的5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚制备标题化合物，收率为72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.38(s,1H),6.33(s,1H),4.13(t,J=6.3Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),1.97(t,J=6.0Hz,2H),1.67(br s,1H).c)N-{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例10步骤d类似的方式，由前述步骤制备的3-{5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.89(m,6H),6.37(s,3H),4.46(t,J=6.2Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,2H).d)3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由前述步骤制备的N-{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为79％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.38(s,1H),6.36(s,1H),6.32(s,1H),5.40(br s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),1.99(t,J=6.2Hz,2H).e){3-[5-甲氧基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由例如前述步骤制备的3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为71％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H23N3O8S2的计算值474.1(M+H),496.1(M+Na)，实测值474.0,496.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.13(m,2H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.71(br s,4H),6.48(s,1H),6.31(s,1H),6.26(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.47(s,3H),2.01(t,J=6.2Hz,2H).
实施例17{3-[5-乙基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚以与实施例1步骤a类似的方式，由2-甲基磺酰基苯磺酸氯和5-乙基间苯二酚制备标题化合物，收率为89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),6.56(s,2H),6.52(s,1H),5.59(br s,1H),3.45(s,3H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).b)3-{5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基)丙醇以与实施例10步骤b类似的方式，由前述步骤制备的5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚制备标题化合物，收率为82％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.61(s,1H),6.57(s,1H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=6.0Hz,2H),3.45(s,3H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).c)N-{3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例1步骤d类似的方式，由前述步骤制备的3-{5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为97％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.90(m,6H),6.65(s,1H),6.57(s,2H),4.37(t,J=6.2Hz,2H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),3.46(s,3H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),1.10(t,J=7.6Hz,3H).g)3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由例如前述步骤制备的N-{3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为78％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=7.7Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.59(s,1H),6.56(s,1H),3.93(t,J=6.2Hz,2H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).h){3-[5-乙基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由例如前述步骤制备的3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为82％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H25N3O7S2的计算值472.1(M+H),494.1(M+Na),510.1(M+K)，实测值472.0,493.9,509.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.08(m,2H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.73(br s,4H),6.77(s,1H),6.54(s,1H), 6.48(s,1H),4.00(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.47(s,3H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)实施例19{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)2-(苯基磺酰基)苯磺酰氯在0-5℃下，向2-(苯基磺酰基)苯胺(2.33g,10mmol)在30％盐酸(4mL)中的溶液中，加入40％亚硝酸钠水溶液(4mL)。15分钟后，在0-5℃下，向该重氮溶液中加入30％盐酸(10mL)、硫酸铜(50mg)和40％亚硫酸钠水溶液(10mL)。将混合物搅拌30分钟，再加入水(30mL)。将混合物萃取进入二氯甲烷(3×40mL)中，用盐水(40mL)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到白色固体状的标题化合物(2.1g,66％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),7.85-7.98(m,4H),7.48-7.63(m,3H).b)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向实施例20步骤f制备的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(3-羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(88mg,0.2mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入前述步骤制备的2-(苯基磺酰基)苯磺酰氯(64mg,0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。再加入二氯甲烷(50ml)。用10％柠檬酸(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，聚合物在Waters Sep-Pak(10g硅胶，二氯甲烷)上纯化，得到无色泡沫状标题化合物(109mg,75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.64(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,2H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=7.1Hz,2H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),3.19(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.23(s,3H),2.11(t,J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).c){3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐向前述步骤制备的N,N1-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(108mg,0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发出溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸钠洗涤(2×30mL)，用硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂后，用氯化氢的甲醇溶液转化成盐酸盐，并在Waters Sep-Pak(5g硅胶，二氯甲烷)上纯化，得到无色泡沫状标题化合物(78mg,93％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H25N3O7S2的计算值520.1(M+H),542.1(M+Na)，实测值520.3,542.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H),8.62(d,J=7.9Hz,1H),8.13(m,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.93(m,2H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,2H),7.20(br s,4H),6.74(s,1H),6.47(s,1H),6.45(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),2.91(s,3H),2.21(s,3H),2.00(t,J=6.3Hz,2H).
实施例20{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}
胍盐酸盐a)3-苄氧基-5-甲基苯酚将在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的苔黑酚一水合物(7.10g,50mmol)滴加至氢化钠(95％,2.4g,100mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中，将混合物在室温下搅拌20分钟。向混合物加再滴加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的苄基溴(8.55g,50mmol),将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物缓慢地加入水(100mL)。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后，用盐水洗涤有机相(2×50mL)，用硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂后，残余物用快速柱层析(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状标题化合物(5.20g,48％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(m,5H),6.40(s,1H),6.29(t,J=5.3Hz,1H),),6.26(s,1H),5.25(s,1H),4.99(s,2H),2.26(s,3H).b)3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙醇将前述步骤制备的3-苄氧基-5-甲基苯酚(5.20g,24mmol)与乙腈(80mL)中的3-溴丙醇(3.6g,26mmol)和碳酸铯(8.2g,25mmol)一起在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，过滤除去固体。滤液进行真空浓缩，残余物用快速柱层析(1∶2至1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到黄色油状标题化合物(4.3g,66％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H),6.41(s,1H),6.36(s,2H),5.01(s,2H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.05(m,2H).c)N-{3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺在0℃下，向前述步骤制备的3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙醇(4.2g,15.0mmol)、三苯膦(4.5g,17.0mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.8g,17.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0g,17.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)。过滤除去固体，将滤液进行真空浓缩。残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(5.0g,89％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.38(m,5H),6.41(s,1H),6.39(s,1H),6.38(s,1H),5.02(s,2H),4.40(t,J=6.3Hz,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.23(t,J=6.2Hz,2H).d){3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胺将前述步骤制备的N-{3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺(2.25g,6.0mmol)与乙醇(60mL)和四氢呋喃(20mL)中的40％甲胺水溶液(4.8mL,60mmol)搅拌1小时。将反应混合物进行真空浓缩得到一种白色固体。通过快速柱层析(20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)处理，得到无色油状标题化合物(1.40g,82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),6.41(s,1H),6.36(s,2H),5.35(br s,2H),5.00(s,2H),4.00(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=6.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.04(t,J=6.3Hz,2H).e)(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍向前述步骤制备的{3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胺(1.75g,6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入(N,N′-二叔丁氧羰基)-1-1H-吡唑甲脒(2.2g,7.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。高真空下除去溶剂，残余物(3.8g)不经纯化可直接用于下一步骤。f)(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(3-羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍向前述步骤制备的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(3.8g)和10％钯/炭(400mg)在乙醇(30mL)和THF(30mL)中的混合物在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液进行真空浓缩。残余物用快速柱层析(3∶1乙醚∶己烷)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(2.45g,93％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.74(br s,1H),6.33(s,1H),6.29(s,1H),6.27(s,1H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(五重峰，J=5.9Hz,2H),1.49(s,18H).g)1,2-苯二磺酸酐在70-75℃下，将发烟硫酸(100mL)中的1,2-苯二磺酸二钾盐(20g,0.064mol)的混合物加热过夜。再将反应混合物缓慢地倒入冰中，通过过滤快速收集沉淀物。固体用苯(500mL)处理，用无水硫酸钠干燥。对溶液过滤并蒸发，得到结晶固体状的标题化合物(7.0g，收率50％),mp182-3℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02-8.09(m,4H)。h)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向前述步骤制备的1,2-苯二磺酸酐(440mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入异哌啶甲酸乙酯(315mg,2.0mmol)。在将混合物于室温下搅拌4小时后，加入草酰氯(160μL,2.0mmol)和5滴N,N-二甲基甲酰胺。再将混合物搅拌4小时。再向混合物中加入前述步骤f制备的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(700mg,1.6mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，再加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用10％柠檬酸(3×50mL)洗涤，再用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷至10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.04g,81％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),3.84(m,2H),2.97(t,J=10.3Hz,2H),2.41(m,1H),2.23(s,3H),2.10(t,J=6.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.49(s,18H),1.23(t,J=7.1Hz,3H).i){3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐向前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(270mg,0.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸钾(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发除去溶剂后，将残余物用快速柱层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，转化成其盐酸盐(1当量浓度的氯化氢的甲醇溶液)，得到无色泡沫状标题化合物(175mg,85％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H34N4O9S2的计算值599.2(M+H),621.2(M+Na)，实测值599.2,621.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.51(s,1H),6.41(s,1H),6.25(br s,4H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.76(m,2H),3.71(t,J=6.1Hz,2H),2.93(t,J=10.2Hz,2H),2.50(m,1H),2.21(s,3H),1.88(m,4H),1.55(m,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
实施例212-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍a)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基甲苯在氮气氛下，将实施例8步骤a制备的5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚(505mg,1.47mmol)、2-苄氧基乙醇(209μL,1.47mmol)、1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(444mg,1.76mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的溶液冷却至0℃。在3.5分钟内，加入纯三正丁基膦(0.44mL,1.77mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后，在室温下过夜搅拌。加入乙醚，将混合物过滤。将固体弃去，滤液进行真空浓缩。产物经快速柱层析(40g硅胶，采用0％-0.5％乙醚的二氯甲烷溶液)得到无色固体状标题化合物(495mg,71％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H24O7S2的计算值499.1(M+Na)，实测值498.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.10(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),7.85(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.71(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.28-7.37(m,5H),6.58-6.63(m,3H),4.60(s,2H),4.02(m,1H),3.76(m,1H),3.45(s,3H),2.23(s,3H).b)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙醇将前述步骤制备的2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基甲苯(480mg,1.01mmol)、10％钯/炭(48.2mg)和乙醇(2mL)及四氢呋喃(9mL)的混合物在氢气氛(气囊)中搅拌45分钟。经硅藻土对混合物过滤，将滤液浓缩，得到无色胶状标题化合物(404mg，定量收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C16H18O7S2的计算值409.0(M+Na)，实测值408.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.13(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.75(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.60-6.66(m,3H),3.77-3.98(m,4H),2.25(s,3H),1.95(t,1H,J=6Hz).c)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍以与实施例10步骤c、d和e类似的方式，由前述步骤制备的2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙醇制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H21N3O7S2的计算值444.1(M+H),466.1(M+Na)，实测值444.5,466.3。
实施例222-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍a)2-苄氧基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙醇0℃下，向实施例8步骤a制备的5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯酚(2.00g,5.85mmol)、2-苄氧基-1,3-丙二醇(2.0g,11.0mmol)和三正丁基膦(2.38g,9.44mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加入四氢呋喃(20mL)中的1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.38g,9.44mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，过滤。将滤液浓缩，用快速柱层析纯化，采用5-10％乙醚/二氯甲烷洗脱，得到无色油状标题化合物(1.11g,38％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H26O8S2的计算值529.1(M+Na)，实测值529.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7,1Hz),8.12(d,1H,J=7,1Hz),7.85(td,1H,J=7,1Hz),7.72(td,1H,J=7,1Hz),7.28-7.39(m,5H),6.60-6.63(m,3H),4.74(d,1H,J=12Hz),4.64(d,1H,J=12Hz),3.99(m,2H),3.67-3.86(m,3H),3.45(s,3H),2.24(s,3H).b)2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙醇向前述步骤制备的2-苄氧基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙醇(627mg,1.24mmol)、10％钯/炭(97.9mg)和脱氧乙醇(20mL)的混合物在室温及氢气氛(气囊)下搅拌2小时。用硅藻土545过滤混合物，将滤液蒸发。产物用快速柱层析(50g硅胶，10％己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到无色树脂状标题化合物(342mg,66％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H20O8S的计算值439.0(M+Na)，实测值438.8。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.13(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.75(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.26(br s,2H),6.65(br s,1H),4.03(complex m,1H),3.89-3.97(m,2H),3.80(dd,1H,J=11.4,3.9Hz),3.70(dd,1H,J=11.4,5.5Hz),3.45(s,3H),2.25(s,3H).c)N-[2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺将前述步骤制备的2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙醇(461mg,1.11mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(186mg,1.14mmol)、1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(425mg,1.68mmol)和无水四氢呋喃(14.7mL)的溶液冷却至0℃，并在3分钟内滴加入纯三正丁基膦(419μL,1.68mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后，在室温下搅拌3天。产物用快速柱层析(75g硅胶，60∶40乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(209mg,33％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H23NO10S的计算值584.1(M+Na),600.0(M+K)，实测值583.9,599.8。d)2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍以与实施例68步骤d和e类似的方式，由前述步骤制备的N-[2-羟基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H23N3O8S2的计算值474.1(M+H),496.1(M+Na)，实测值473.9,496.1。
实施例233-[3-(2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氯以与实施例26步骤a类似的方式，由2,4-二(甲基磺酰基)苯胺制备标题化合物，收率为24％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,1H,J=1.9Hz),8.60(d,1H,J=8.2Hz),8.47(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),3.46(s,3H),3.21(s,3H).b)3-[3-(2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例26步骤b以及实施例29步骤g类似的方式，由前述步骤制备的2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氯制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H25N3O9S3的计算值536.1(M+H),558.1(M+Na)，实测值536.2,558.2。
实施例243-[5-甲基-3-(3-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-甲基磺酰基苯磺酰氯以与实施例26步骤a类似的方式，由3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐制备标题化合物，收率为64％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(t,1H,J=2Hz),8.35(m,1H),8.32(m,1H),7.90(t,1H,J=8Hz),3.16(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(3-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例26步骤b以及实施例29步骤g类似的方式，由前述步骤制备的3-甲基磺酰基苯磺酰氯制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H23N3O7S2的计算值458.1(M+H)，实测值458.7。
实施例253-[3-((2-氯-4-甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)2-氯-4-甲基磺酰基苯磺酰氯以与实施例26步骤a类似的方式，由2-氯-4-甲基磺酰基苯胺盐酸盐制备标题化合物，收率为51％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H,J=8.4Hz),8.22(d,1H,J=1.8Hz),8.06(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),3.15(s,3H).b)3-[3-((2-氯-4-甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例26步骤b以及实施例29步骤g类似的方式，由前述步骤制备的2-氯-4-甲基磺酰基苯磺酰氯制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H22ClN3O7S2的计算值492.1(M+H)，实测值492.2。
实施例26(3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍三氟乙酸盐a)1,1-二氧代苯并[b]噻吩-6-磺酰氯在开口烧瓶中将6-氨基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩(253mg,1.39mmol)和30％盐酸(1.53mL)冷却至0℃，然后在2.25分钟内，滴加入40％的亚硝酸钠水溶液(754μL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，再加入30％盐酸(768μL)和固体硫酸铜(20.4mg,0.128mmol)。再于6分钟内，向混合物中加入40％亚硫酸氢钠水溶液(2.39mL)，将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并后的有机层用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。产物用快速柱层析(20g硅胶，二氯甲烷)纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(171mg,46％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),8.26(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.34(dd,1H,J=7.0,1.0Hz),7.02(d,1H,J=7.0Hz).b)N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍将(N,N′-二叔丁氧羰基)-[3-((3-羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(60.0mg,0.137mmol，实施例20步骤f制备)、二氯甲烷(660μL)、N,N-二异丙基乙基胺(36μL,0.207mmol)和1,1-二氧代苯并[b]噻吩-6-磺酰氯(36.1mg,0.136mmol，如前述步骤制备)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，使残余的金色油在稀盐酸(10mL,pH2)与乙醚(10mL)间进行分配。有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。产物用柱层析(4.6g硅胶，60∶40乙醚/己烷)纯化，得到白色半固体状标题化合物(78.7mg,86％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C29H37N3O11S2的计算值468.1(M-2t-BOC+3H)，实测值468.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.05(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.57(d,1H,J=7.9Hz),7.34(dd,1H,J=7.0,0.7Hz),6.95(d,1H,J=7.0Hz),6.64(s,1H),6.46(s,1H),6.30(t,1H,J=2.2Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.96(t,2H,J=6.2Hz),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.50(s,9H),1.49(s,9H).c)N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍将N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍(8.0mg,0.012mmol，如前述步骤制备)、脱氧乙醇(600μL)和10％钯/炭(1.6mg)的混合物在室温及氢气氛(气囊)下搅拌1.5小时。通过Celite545对混合物进行过滤，将滤液浓缩得到无色油状标题化合物(6.9mg,86％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.21(d,1H,J=1.8Hz),8.04(dd,1H,J=8.1,1.8Hz),7.71(s,1H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),6.63(br s,1H),6.46(br s,1H),6.30(t,1H,J=2.2Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.96(t,2H,J=6.2Hz),3.48-3.69(m,4H),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.50(s,9H),1.49(s,9H).d)(3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍三氟乙酸盐将N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(2,3-二氢-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍(6.8mg,0.010mmol，如前述步骤制备)、二氯甲烷(150μL)、水(10μL)和三氟乙酸(150μL)的溶液在室温下搅拌1.5小时。将溶液进行真空浓缩，得到浅金黄色油状标题化合物(8.0mg，定量收率)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H23N3O7S2的计算值470.1(M+H)，292.1(M+Na)，实测值470.1,492.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),8.08(br s,1H),7.65(d,1H,J=8.1Hz),6.65(br s,1H),6.60(br s,1H),6.24(br s,1H),4.11(t,2H,J=5.5Hz),4.04(t,2H,J=5.5Hz),3.50-3.66(m,4H),2.30(s,3H),2.09(五重峰，2H,J=5.5Hz).
实施例27{3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐(90mg,0.15mmol，如实施例20步骤h制备)的甲醇(4.0mL)溶液中加入2N氢氧化钠(0.2mL,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用水(20mL)稀释混合物，用2N盐酸酸化至pH7，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。乙酸乙酯溶液用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发出溶剂后，残余物用Waters Sep-Pak硅胶柱(10g硅胶，15％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(50mg,58％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H30N4O9S2的计算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，实测值571.2,593.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(m,2H),8.01(t,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.53(s,1H),6.40(s,1H),5.33(br s,4H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.65(m,2H),2.93(t,J=10.0Hz,2H),2.34(m,1H),2.22(s,3H),1.90(t,J=6.2Hz,2H),1.86(m,2H),1.53(m,2H).
实施例283-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二乙酸盐a)3-甲基-8-喹啉基磺酰氯标题化合物按照US5,332,822的方法制备。向0℃下的氯代磺酸(9mL,135mmol)中缓慢加入3-甲基喹啉(5.2g,36mmol)。除去冷浴，并在100℃下继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用亚硫酰氯(3.3mL,45mmol)处理。将反应混合物在70℃下加热1小时，冷却至0℃，小心地用冰使反应停止(非常剧烈的反应)。将反应混合物用水(100mL)稀释，并萃取入二氯甲烷(100mL)中。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用二氯甲烷/乙醚研制，得到黄褐色固体状标题化合物(1.58g,18％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.29(m,2H),8.32-8.38(m,2H),7.96(dd,1H,J=7Hz),和2.51(t,3H,J=2Hz).b)5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚将苔黑酚一水合物(2.8g,19.7mmol)和3-甲基-8-喹啉基磺酰氯(3.68g,15.2mmol，如前述步骤制备)在乙醚(70mL)、四氢呋喃(20mL)及饱和碳酸氢钠(100mL)中的混合物于室温下剧烈搅拌12小时。将反应混合物萃取入15％四氢呋喃/85％二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，用快速柱层析(二氯甲烷/乙醚95∶5-92∶8洗脱)纯化，得到无色固体状标题化合物(1.57g，收率31％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H15NO4S的计算值330.1(M+H),352.1(M+Na)，实测值329.8,351.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.09(d,1H,J=1.2Hz),8.38-8.34(m,2H),8.27(dd,1H,J=7,1Hz),7.72(t,1H,J=8Hz),6.43(m,1H),6.29(m,1H),6.09(t,1H,J=2Hz),2.58(s,3H),2.09(s,3H).c)3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇将5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(1.73g,5.26mmol，如前述步骤制备)、2N氢氧化钠(3.2mL,6.4mmol)和3-溴丙醇(540μL,5.79mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物于50℃下搅拌过夜。用水(70mL)稀释反应混合物，萃取入1∶1乙酸乙酯/乙醚混合物中，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用甲醇/乙醚/己烷结晶，得到无色粉末状标题化合物(1.50g,74％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H21NO5S的计算值388.1(M+H),410.1(M+Na)，实测值388.0,409.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J=2Hz),8.26-8.39(m,3H),7.72(t,1H,J=7Hz),6.63(s,1H),6.40(s,1H),6.22(s,1H),4.51(t,1H,J=5Hz),3.78(t,2H,J=7Hz),3.43(q,2H,J=6Hz),2.58(s,3H),2.14(s,3H),3.80(五重峰，2H,J=7Hz).d)N-[3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺在0℃及氮气氛下，将偶氮二甲酸二乙酯(830μL,5.3mmol)缓慢地加至无水四氢呋喃(70mL)中的3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(1.5g,3.88mmol，如前述步骤制备)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(710mg,4.36mmol)和三苯膦(1.3g,4.96mmol)中。将溶液在室温下搅拌90分钟。用乙醚(200mL)稀释反应混合物，再用水洗涤(2×150mL)，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并通过硅胶厚垫(100∶0-95∶5二氯甲烷/乙醚)，得到无色固体状标题化合物(2.0g,82％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H24N2O7S的计算值533.1(M+H),555.1(M+Na)，实测值532.9,554.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.28-8.38(m,3H),7.72(t,1H,J=8Hz),6.67(s,1H),6.43(s,1H),6.29(s,1H),4.21(t,2H,J=7Hz),3.96(t,2H,J=7Hz),2.50(s,3H),2.15(s,3H),1.99(五重峰，2H,J=6Hz).e)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺将硼氢化钠(388mg,10.3mmol)加至N-[3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(2.0g,3.17mmol，如前述步骤制备)及乙醇(30mL)、四氢呋喃(30mL)和水(10mL)中。氢气释放40分钟。将混合物在室温下搅拌过夜。滴加入盐酸(10mL,2N)(氢气释放)，将溶液在50℃下加热40分钟。将反应混合物浓缩至约1/3体积。再用2N氢氧化钠调节pH值至10，用水稀释，萃取进入二氯甲烷中。有机萃取层用水洗涤，用碳酸钾干燥，用快速柱层析(85∶15-67∶33乙醚/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物(1.14g)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H22N2O5S的计算值403.1(M+H),425.1(M+Na)，实测值403.2,425.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(d,1H,J=2Hz),8.33(dd,1H,J=7,2Hz),8.04-8.07(m,2H),7.56(t,2H,J=8Hz),6.53(s,1H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.84(t,2H,J=6Hz),3.75(t,2H,J=6Hz),2.61(s,3H,2.17(s,3H),1.95(五重峰，2H,J=6Hz).f)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸盐将3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(1.1g,2.2mmol，如前述步骤制备)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(970mg,6.62mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液在室温及氮气氛下搅拌18小时。真空除去溶剂，加入乙腈。将反应混合物在室温下搅拌1小时，形成的吡唑通过过滤除去。将滤液浓缩，残余物用二氯甲烷稀释。溶液用2mL乙酸处理，浓缩。残余物用快速柱层析(93∶6.3∶0.7-89∶9.5∶1.5-78∶19∶3二氯甲烷/甲醇/乙酸)纯化，得到泡沫状标题化合物(860mg，收率69％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C21H24N4O5S的计算值445.2(M+H),467.1(M+Na)，实测值445.0,466.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,1H,J=2Hz),8.22-8.28(m,3H),7.64(m,1H),6.59(s,1H),6.32-6.35(m,2H),3.95(t,2H,J=6Hz),3.87(t,2H,J=6Hz),2.61(s,3H),2.11(s,3H),2.01(五重峰，2H,J=6Hz).
实施例293-[5-甲基-3-[2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)2-(2-硝基苯磺酰氧基)苯酚将苔黑酚(4.32g,30.2mmol)和2-硝基苯磺酰氯(6.65g,30.0mmol)于乙醚(100mL)及饱和碳酸氢钠(100mL)中的混合物在室温下搅拌36小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并萃取入10％四氢呋喃/乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用乙醚(150mL)稀释，通过过滤将形成的二磺酸化产物(1.6g)除去。浓缩滤液，用快速柱层析(3∶97-10∶90乙醚/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物(5.67g,61％)。1H-NMR(300MHz,CDC13)δ7.99(dd,1H,J=7,2Hz),7.79-7.86(m,2H),7.65-7.73(m,1H),6.60-6.61(m,1H),6.58-6.59(m,1H),6.50-6.51(m,1H),5.32(s,1H),2.25(s,3H).b)3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇将2-(2-硝基苯磺酰氧基)苯酚(2.0g,6.47mmol，如前述步骤制备)、3-溴丙醇(700μL,7.5mmol)和2N氢氧化钠(4mL,8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在60℃下加热6小时。用2N盐酸将反应混合物酸化，萃取入二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，浓缩，用快速柱层析(5-20％乙醚/二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.77g,74％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H,J=7Hz),7.80-7.86(m,2H),7.69-7.74(m,1H),6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.57(t,1H,J=2Hz).4.03(t,2H,J=6Hz),3.82(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6Hz).c)N-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺在0℃下，将偶氮二甲酸二乙酯(910μL,5.78mmol)缓慢地加至3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.77g,4.82mmol，如前述步骤制备)、三苯膦(1.52g,5.80mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(864mg,530mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，产物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物(2.33g,95％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H20N2O9S的计算值535.1(M+Na)，实测值535.0。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(dd,1H,J=7,1Hz),7.67-7.88(m,7H),6.67(s,1H),6.64(m,1H),6.55(t,1H,J=2Hz),4.36(t,2H,J=6Hz),4.12(t,2H,J=6Hz),2.28(s,3H),2.18 (五重峰，2H,J=6Hz).d)3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺将N-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]邻苯二甲酰亚胺(2.33g,4.55mmol，如前述步骤制备)在四氢呋喃(30mL)和乙醇(30mL)中的溶液用硼氢化钠(524mg,13.9mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，小心地用2N盐酸(14mL)使反应停止，并在50℃下加热90分钟。然后，将反应混合物浓缩至其1/4体积，用2N氢氧化钠碱化，用水稀释，萃取入乙酸乙酯中。有机相用碳酸钠干燥，用快速柱层析(1∶4-1∶2乙醚/二氯甲烷)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(1.12g,64％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C16H18N2O7S的计算值405.1(M+Na)，实测值405.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98-8.01(m,1H),7.79-7.87(m,2H),7.66-7.74(m,1H),6.64(m,1H),6.60(s,1H),6.57(t,1H,J=2Hz),3.96(t,2H,J=6Hz),3.80(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6Hz).e)N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍将3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(1.12g,2.93mmol，如前述步骤制备)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用二(1,3-叔丁基)-2-甲基-2-硫代假脲(894mg,3.08mmol)处理。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后在65℃下搅拌24小时。再向反应混合物中加入113mg的二(1,3-叔丁基)-2-甲基-2-硫代假脲。继续在65℃下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩，残余物用快速柱层析(3％乙醚/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物(833mg,46％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H36N4O11S的计算值447(M-2t-BOC+3H)，实测值447。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.97(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.66-7.74(m,2H),6.64(s,1H),6.61(s,1H),6.52(t,1H,J=2Hz),4.18(t,2H,J=6Hz),3.97(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6Hz),1.49和1.50(两个单峰18H).f)N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍将N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(833mg,1.3mmol，如前述步骤制备)的四氢呋喃(5mL)溶液(含10％钯/炭160mg)在大气压下进行氢化3小时。用Celite545对反应混合物进行过滤，浓缩，再用新鲜的催化剂(123mg)于四氢呋喃(5mL)中进行氢化。直到反应不再消耗原料。将反应混合物浓缩，产物经快速柱层析(5-10％乙醚/二氯甲烷)纯化，得到泡沫状标题化合物(574mg，收率71％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.61(m,4H),6.89(t,1H,J=7Hz),6.57(s,1H),6.49(s,1H),6.32(s,1H),5.82(s,1H),4.16(t,2H,J=6Hz),3.90(t,2H,J=6Hz),2.23(s,3H),2.06(五重峰，2H,J=6Hz),1.50(s,9H),1.48(s,9H).g)3-[5-甲基-3-(2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐将N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(85mg,0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用HCl(4N二氧六环中的溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。再加入HCl(300μL)，并继续搅拌1小时。再加入3mL的4N HCl。再将反应混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将其悬浮于乙醚/二氯甲烷/己烷的混合物中。真空除去溶剂，在乙醚/二氯甲烷/己烷中重复多次浓缩，得到橙色固体状标题化合物(74mg)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H22N4O6S的计算值411.1(M+H)，实测值411.0。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(td,1H,J=7,1Hz),7.40-7.50(m,2H),6.80-6.85(m,1H),6.65(s,1H),6.44(s,1H),6.42(s,2H),3.95-4.15(m,4H),2.19(s,3H),2.05-2.17(m,2H).
实施例303-[5-甲基-3-(2-氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐在大气压下，将N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羟基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(289mg，如前述实施例步骤f制备)的四氢呋喃(2mL)溶液(含10％钯/炭160mg)进行氢化处理20小时。将反应混合物过滤，浓缩。残余物用HCl(1.5mL,4N二氧六环中的溶液)处理。在搅拌4小时后，将反应混合物在二氯甲烷/甲醇/乙醚/己烷中浓缩，得到52mg(26％)的不纯标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H22N4O5S的计算值395.1(M+H)，实测值395.2。
实施例313-[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)4-(溴甲基)联苯将4-苯基甲苯(4.83g,28.7mmol)、N-溴琥珀酰胺(5.64g,31.7mmol)、过氧化苯甲酰(催化量)和无水四氯化碳(35mL)的混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，过滤，得到一种混合物(7.32g)，其是4-(二溴甲基)联苯、4-(溴甲基)联苯和4-苯基甲苯的混合物(由1H-NMR测得的摩尔比为14∶82∶4)，产物可直接用于下一步反应而无需纯化。标题化合物的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.60(m,4H),7.33-7.48(m,5H),4.55(s,2H).4-(二溴甲基)联苯的部分1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H)。b)1-(4-联苯基甲氧基)-2-碘代苯将2-碘代苯酚(6.35g,28.8mmol)、乙腈(150mL)、碳酸铯(11.25g,34.5mmol)和4-(溴甲基联苯)(7.26g，摩尔比为14∶82∶4的4-(二溴甲基)联苯、4-(溴甲基)联苯和4-苯基甲苯的混合物，如前述步骤制备)的混合物在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。残余的固体在水(200mL)与乙酸乙酯(250mL)间分配。有机层用氢氧化钠水溶液(0.1N,2×200mL)及盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。产物经快速柱层析(200g硅胶，0％-10％二氯甲烷的己烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(8.38g，由4-苯基甲苯的收率为76％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.8.1.5Hz),7.56-7.64(m,6H),7.26-7.47(m,4H),6.89(dd,1H,J=8.2,1.2Hz),6.74(td,1H,J=7.6,1.2Hz),5.20(s,2H).c)2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氯将1-(4-联苯基甲氧基)-2-碘代苯(6.04g,15.6mmol，如前述步骤制备)的无水THF(40mL)溶液在45分钟内加至N-丁基锂(0.89M，己烷溶液，14.0mL,12.5mmol)的无水THF(75mL)冷却(-78℃)溶液中。再加入N-丁基锂(13mL,11.6mmol)以使反应完全。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后，在15分钟内加入冷(0℃)二氧化硫(18g,280mmol)的无水四氢呋喃(55mL)溶液。将溶液从-78℃升温至0℃，然后在0℃下搅拌30分钟。在45分钟内，向冷却(0℃)的反应混合物中加入磺酰氯(1.0M的二氯甲烷溶液，72mL,72mmol)。将溶液在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌过夜。再将反应混合物冷却至0℃，再于30分钟内加入磺酰氯(1.0M的二氯甲烷溶液，47mL,47mmol)。将溶液在0℃下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发回收THF，将残余物溶液倒入1L的水与600mL乙醚中，分层。有机层用水(2×1L)和盐水(600mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。对产物层析处理(800g硅胶，20-35％二氯甲烷的己烷溶液)。形成的固体用己烷研制，过滤，得到绒毛状的白色固体的标题化合物(2.23g,40％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.84(m,7H),7.48-7.63(m,3H),7.33(d,1H,J=8.5Hz),7.27(t,1H,J=7.7Hz),5.56(s,2H).d)[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯将2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氯(399mg,1.11mmol,如前述步骤制备)加至苔黑酚单乙酸酯(185mg,1.11mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(272μL,1.56mmol)和二氯甲烷(5.6mL)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，将溶液进行真空浓缩。残余物的油在乙酸乙酯(45mL)与稀盐酸(0.02N,45mL)间分配。有机层用盐水(45mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到白色固体状标题化合物(534mg,98％)。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C28H24O6S的计算值511.1(M+Na)，实测值511.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.57-7.64(m,7H),7.32-7.47(m,3H),7.15(d,1H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=7.7Hz),6.79(m,1H),6.75(br s,1H),6.66(m,1H),5.33(s,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H).e)3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚将[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯(503mg,1.03mmol，如前述步骤制备)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(5mL)和氢氧化钠水溶液(2N,0.52mL)的混合物在室温下搅拌20分钟，然后进行真空浓缩。残余物在稀盐酸与乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到无色泡沫状标题化合物(468mg，定量收率)。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C26H22O5S的计算值469.1(M+Na)，实测值469.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.57-7.63(m,7H),7.33-7.47(m,3H),7.16(d,1H,J=8.2Hz),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.49(br s,1H),6.47(br s,1H),6.30(t,1H,J=2.1Hz),5.35(s,2H),2.15(s,3H).f)3-[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍以与实施例10步骤b、c、d和e类似的方式，由前述步骤制备的3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C30H31N3O6S的计算值562.2(M+H)，实测值562.0。
实施例323-[3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-(溴甲基)联苯以与实施例31的步骤a类似的方式由3-苯基甲苯(29.4mmol)制备标题化合物，得到一种摩尔比为22∶69∶9的3-(二溴甲基)联苯、3-(溴甲基)联苯和3-苯基甲苯的混合物(7.77g)。产物可直接用于下一步反应而无需纯化。标题化合物的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.62(m,9H),4.56(s,2H)。b)1-(3-联苯基甲氧基)-2-碘代苯以与实施例31步骤b类似的方式，制备标题化合物，收率为68％(两步)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.77(br s,1H),7.26-7.65(m,9H),6.90(dd,1H,J=8.2,1.3Hz),6.74(td,1H,J=7.6,1.3Hz),5.22(s,2H).c)2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氯以与实施例31步骤c类似的方式，制备浅黄色油状标题化合物，收率为23％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.81(br s,1H),7.33-7.68(m,9H),7.17(d,1H,J=8.4Hz),7.11(t,1H,J=7.7Hz),5.42(s,2H).d)[3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯以与实施例31步骤d类似的方式，由2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氯制备标题化合物，收率为71％。质谱(MALDI-TOF，龙胆酸基质)C28H24O6S的计算值511.1(M+Na)，实测值510.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.81(br s,1H),7.31-7.63(m,9H),7.14(d,1H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.76(brs,1H),6.72(br s,1H),6.64(t,1H,J=2.2Hz),5.35(s,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H).
e)3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚以与实施例31步骤e类似的方式，由[3-(2-(4-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯制备标题化合物，定量收率。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H22O5S的计算值469.1(M+Na)，实测值469.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.85(br s,1H),7.32-7.63(m,9H),7.16(d,1H,J=8.3Hz),7.05(t,1H,J=7.8Hz),6.48(br s,1H),6.43(br s,1H),6.25(t,1H,J=2.2Hz),5.36(s,2H),2.11(s,3H).f)[3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例10步骤b、c、d和e类似的方式，由前述步骤制备的3-(2-(3-联苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C30H31N3O6S的计算值562.2(M+H),584.2(M+Na)，实测值561.9,584.0。
实施例331-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基胍a)1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙醇以与实施例11步骤b类似的方式，由前述实施例20制备的3-苄氧基-5-甲基苯酚制备标题化合物，收率为72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.44(m,5H),6.43(s,1H),6.37(s,1H),6.36(s,1H),5.02(s,2H),3.89(s,2H),3.63(s,2H),2.29(s,3H),0.63(s,4H).b)N-{1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例11步骤a类似的方式，由前述步骤制备的1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙醇制备标题化合物，收率为72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(m,2H),7.73(m,2H),7.31-7.45(m,5H),6.44(s,1H),6.43(s,1H),6.41(s,1H),5.03(s,2H),4.23(s,2H),4.09(s,2H),2.29(s,3H),0.71(m,4H).c)1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基胺将N-{1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基}邻苯二甲酰亚胺(419mg,0.945mmol，如前述步骤制备)、四氢呋喃(3.5mL)、乙醇(25mL)和40％甲胺水溶液(0.81mL,9.45mmol)的溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在将残余物与15mL的8∶2乙酸乙酯/已烷搅拌后，将混合物过滤，将滤液浓缩。产物用快速柱层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色液体状标题化合物(271mg,92％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H23NO3的计算值314.2(M+H),336.2(M+Na)，实测值314.3,336.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.45(m,5H),6.41(br s,1H),6.39(t,1H,J=2.2Hz),6.37(br s,1H),5.44(br s,1H),5.02(s,2H),3.84(s,2H),3.69(s,2H),2.29(s,3H),0.64(s,4H).d)1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基胍将1-[(3-苄氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-环丙基乙氧基胺(245mg,0.782mmol，如前述步骤制备)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(228mg,1.56mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液在室温下过夜搅拌。将反应混合物进行真空浓缩，将残余的无色油溶解于乙腈(5mL)中。将混合物过滤，弃去收集的固体，将滤液浓缩。粗产物在稀盐酸(15mL,pH2)与乙醚(10mL)间分配。水层再用乙醚(10mL)萃取，弃去乙醚层。水层用2N氢氧化钠水溶液中和(pH6-7)，再用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并后的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。产物用快速柱层析(7％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状的标题化合物(123mg,44％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H25N3O3的计算值356.2(M+H),378.2(M+Na)，实测值356.1,378.1。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.26-7.43(m,5H),6.41(br s,1H),6.35(br s,1H),5.01(s,2H),3.89(s,2H),3.77(s,2H),2.25(s,3H),0.64(s,4H).
实施例34{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由二(2-甲氧基乙基)胺制备标题化合物，收率为29％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.28(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.10(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.58-7.76(m,3H),6.51-6.57(m,3H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.22(s,3H),2.07(五重峰，2H,J=6Hz),1.47(s,18H).b){3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为87％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H34N4O9S2的计算值575.2(M+H),597.2(M+Na)，实测值575.1,597.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=6.6Hz,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H).7.69-7.79(m,2H),6.64(br s,1H),6.59(br s,2H),4.08(m,2H),4.00(m,2H),3.65(br s,4H),3.52(br s,4H),3.27(s,6H),2.25(s,3H),2.09(m,2H).
实施例35{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯胺制备标题化合物，收率为35％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.71(s,1H),7.52-7.61(m,2H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.56-6.66(m,5H),5.95(s,2H),4.12(q,J=7.0Hz,4H),3.94(q,J=6.9Hz,4H),2.26(s,3H),2.09(五重峰，2H,J=6Hz),1,49(s,18H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为61％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H30N4O9S2的计算值607.2(M+H),629.1(M+Na)，实测值607.0,629.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.13(m,1H),7.87(m,1H),7.61(m,2H),6.56-6.69(m,6H),5.95(s,2H),3.85-4.07(m,6H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
实施例36{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-甲基高藜芦基(homoveratryl)胺制备标题化合物，收率为46％。b){3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为63％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H36N4O9S2的计算值637.2(M+H),659.2(M+Na)，实测值637.3,659.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.11(m,2H),7.75(t,J=7.0Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),6.53-6.76(m,6H),4.06(t,J=5.4Hz,2H),3.96(t,J=5.5Hz,2H),3.83(s,6H),3.55(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.84(t,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(m,2H).
实施例37{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由3-哌啶甲酸乙酯制备标题化合物，收率为51％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C35H50N4O13S2的计算值599.3(M-2t-BOC+3H)，实测值599.5。b){3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为63％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H34N4O9S2的计算值599.2(M+H),621.2(M+Na)，实测值599.0,620.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),8.15(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.80(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.68(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.57(m,1H),6.51(m,2H),4.03-4.12(m,4H),3.90-3.97(m,3H),3.75(m,1H),2.97-3.05(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.22(s,3H),2.02-2.14(m,3H),1.48-1.79(m,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).
实施例38{3-[5-甲基-3-((3-羧基哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐将如前述步骤制备的{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐(0.056g,0.09mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氢氧化钠(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发出甲醇。浓缩液用水稀释，用二氯甲烷洗涤，用10％盐酸调节pH值至7。水层用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.035g，收率69％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H30N4O9S2的计算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，实测值571.2,593.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ8.07(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.00(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.65(td,J=7.7,1.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(s,1H),6.30(t,J=2.0Hz,1H),3.92-4.02(m,5H),3.73-3.84(m,1H),2.94-3.04(m,2H),2.40-2.47(m,1H),2.33(s,3H),1.85-2.16(m,4H),1.51-1.73(m,2H).
实施例39{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由L-脯氨酸甲酯制备标题化合物，收率为35％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.36(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.76(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),6.51-6.56(m,3H),4.79(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),3.91(td,J=6.2,1.3Hz,2H),3.62(s,3H),2.2-2.30(m,4H),1.91-2.17(m,7H),1.47(s,18H),1.24(t,J=7.1Hz,2H).b){3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率45％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H30N4O9S2的计算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，实测值571.0,593.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.84(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.71(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.57-6.66(m,1H),4.78(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),4.08(t,J=5.8Hz,2H),3.99(t,J=5.8Hz,2H),3.60-3.66(m,4H),3.42(m,1H),2.25(s,3H),1.91-2.20(m,4H).
实施例40{3-[5-甲基-3-((2-羧基-1-吡咯烷磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}
胍盐酸盐将前述步骤制备的{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐(0.037g,0.065mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氢氧化钠(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发出甲醇。浓缩液用水稀释，用二氯甲烷洗涤，用10％盐酸调节pH值至7。水层用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.015g，收率43％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H28N4O9S2的计算值557.1(M+H),579.1(M+Na)，实测值557.0,579.0。
1H-NMR(300MHz,CDCl/DMSO-d6)δ8.41(d,J=7.0Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.79(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.64(t,1H),6.72(s,1H),6.60(s,1H),6.49(s,1H),4.60(dd,J=7.7,2.9Hz,1H),3.88-4.03(m,4H),3.54-3.67(m,2H),2.30(s,3H),1.94-2.27(m,6H).
实施例41{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由肌氨酸乙酯制备标题化合物，收率为67％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.37(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.14(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),6.51-6.59(m,3H),4.09-4.20(m,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.26(s,3H),2.06-2.15(m,2H),1.49(s,18H),1.20-1.28(m,5H).b){3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率72％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H30N4O9S2的计算值559.2(M+H),581.1(M+Na)，实测值559.2,581.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.18(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.71(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.59(s,1H),6.54(t,J=2.0Hz,1H),4.27(s,2H),4.06-4.17(m,4H),3.98(t,J=5.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.25(s,3H),2.06-2.17(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
实施例42{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐将前述步骤制备的{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐(0.076g,0.136mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氢氧化钠(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发出甲醇。浓缩液用水稀释，用二氯甲烷洗涤，用10％盐酸调节pH值至7。水层用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.055g，收率76％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C20H26N4O9S2的计算值531.1(M+H),553.1(M+Na)，实测值531.3,553.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.99(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.2Hz,1H),6.74(m,1H),6.47-6.56(m,2H),4.13(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.2Hz,2H),3.34(s,3H),2.22(s,3H),1.96-2.02(m,2H).
实施例43{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向1,2-苯二磺酸酐(440mg,2.0mmol,如实施例20步骤g制备)和N,N-二-异丙基乙基胺(720μL,4.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入(N-甲基磺酰基)哌嗪盐酸盐(400mg,2.0mmol)。在将混合物于室温下搅拌4小时后，加入草酰氯(160μL,2.0mmol)和5滴N,N-二甲基甲酰胺。再将混合物搅拌4小时。再向混合物中加入如实施例20步骤f制备的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(560mg,1.4mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，再加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用10％柠檬酸(3×50mL)洗涤，再用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色泡沫状标题化合物(1.0g,89％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),3.52(m,4H),3.31(m,4H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),2.11(t,J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐向前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(725mg,0.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用2N碳酸钾(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发除去溶剂后，将残余物转化成盐酸盐(1当量盐酸的甲醇溶液并浓缩)，用快速柱层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色泡沫状标题化合物(530mg,91％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H31N5O9S3的计算值606.1(M+H),628.1(M+Na)，实测值605.9,628.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(br s,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,2H),7.23(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.42(m,4H),3.20(m,4H),2.91(s,3H),2.22(s,3H),2.00(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例44{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向1,2-苯二磺酸酐(110mg,0.5mmol，如实施例20步骤g制备)和N,N-二异丙基乙基胺(90μL,0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-(1-哌嗪基)嘧啶(82mg,0.5mmol)。在将混合物于室温下搅拌4小时后，加入草酰氯(40μL,0.5mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺。再将混合物搅拌4小时。再向混合物中加入如实施例20步骤f制备的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(180mg,0.4mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(180μL,1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，再加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用10％柠檬酸(3×20mL)洗涤，再用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，残余物用Waters Sep-Pak硅胶柱(5g硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到无色泡沫状标题化合物(185mg,64％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(m,2H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.93(m,6H),3.43(m,4H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐向前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(170mg,0.235mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸钾(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发除去溶剂后，用HCl的甲醇溶液将残余物转化成盐酸盐，得到无色泡沫状标题化合物(140mg,93％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H31N7O7S2的计算值606.2(M+H),628.2(M+Na)，实测值606.0,627.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.38(d,J=5.0Hz,2H),8.16-8.24(m,2H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,2H),7.69(br s,4H),6.74(s,1H),6.68(t,J=4.8Hz,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.83(m,4H),3.36(m,4H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例453-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由2-(2-甲基氨基乙基)吡啶制备标题化合物，收率为67％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.44(d,J=4.9Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),3.75(t,J=7.4Hz,2H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H),2.22(s,3H),2.09(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率89％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H31N5O7S2的计算值578.2(M+H),600.2(M+Na)，实测值578.2,600.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,2H),8.58(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.71(br s,4H),7.56(br s,1H),7.47(m,1H),6.74(s,1H),6.51(s,1H),6.46(s,1H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.2Hz,2H),3.74(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.98(s,3H),2.21(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例463-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由2-[2-(N-丙基氨基)乙基]吡啶制备标题化合物，收率为53％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.43(d,J=4.9Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.75(m,3H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.32(m,2H),7.20(m,2H),6.56(s,2H),6.51(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),3.82(t,J=7.4Hz,2H),3.39(t,J=7.5Hz,2H),3.15(t,J=6.6Hz,2H),2.15(s,3H),2.09(t,J=6.1Hz,2H),1.61(m,2H),1.49(s,18H),0.84(五重峰，J=7.4Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率89％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H35N5O7S2的计算值606.2(M+H),628.2(M+Na)，实测值606.2,628.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(br s,2H),8.43(d,J=4.0Hz,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=7.7Hz,1H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.84(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,5H),7.27(m,2H).6.73(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=7.8Hz,2H),3.34(t,J=7.5Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.52(m,2H),0.77(t,J=7.4Hz,3H).
实施例473-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由4-(N-乙基)氨基甲基吡啶制备标题化合物，收率为48％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.56(d,J=4.7Hz,2H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.28(m,2H),6.58(s,2H),6.53(s,1H),4.70(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),3.32(t,J=7.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.49(s,18H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率84％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H31N5O7S2的计算值578.2(M+H),600.2(M+Na),616.1(M+K)，实测值578.1,599.9,616.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J=4.5Hz,2H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.42(br s,4H),7.34(d,J=5.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.50(s,1H),4.67(s,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),3.36(t,J=7.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.00(五重峰，J=6.1Hz,2H),0.92(t,J=7.1Hz,3H).
实施例483-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-甲基-对甲氧基苯胺制备标题化合物，收率为80％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.71(br s,1H),7.57(t,J=7.7Hz,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.77(d,J=8.9Hz,2H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.44(s,3H),2.23(s,3H),2.09(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率92％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H30N4O8S2的计算值579.2(M+H),601.1(M+Na),617.1(M+K)，实测值579.1,601.3,617.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.16(d,J=6.7Hz,1H),7.88(m,3H),7.66(br s,4H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.88(d,J=8.9Hz,2H),6.673(s,1H),6.48(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.35(s,3H),2.19(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例493-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-乙基哌嗪制备标题化合物，收率为23％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.20(t,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.69(m,2H),6.57(s,2H),6.51(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.40(t,J=4.8Hz,4H),2.51(t,J=4.8Hz,4H),2.43(q,J=7.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率80％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H33N5O7S2的计算值556.2(M+H),578.2(M+Na),594.1(M+K)，实测值555.9,577.9,593.7。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(br s,1H),10.89(br s,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),8.07(t,J=7.8Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.66(br s,4H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),6.48(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.52(br s,2H),3.33(br s,4H),3.26(br s,2H),3.13(br s,2H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
实施例503-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由4-甲基氨基苯甲酸甲酯制备标题化合物，收率为80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.60(m,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.51(s,3H),2.22(s,3H),2.10(五重峰，J=6.0Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基)胍制备标题化合物，收率92％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H30N4O9S2的计算值607.2(M+H),629.1(M+Na)，实测值606.9,628.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H),8.17(d,J=7.5Hz,1H),7.88-7.99(m,5H),7.67(br s,4H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),6.74(s,1H),6.45(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.46(s,3H),2.19(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例513-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由3-(3-吡啶基甲基氨基)丙腈制备标题化合物，收率为66％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.56(br s,1H),8.50(br s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.72(m,3H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),4.70(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),2.50(t,J=7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.12(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率91％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H30N6O7S2的计算值603.2(M+H),625.1(M+Na)，实测值603.0,624.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.70(m,2H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,2H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.81(s,2H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.68(t,J=6.7Hz,2H),2.73(t,J=6.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例523-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N”-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由3,3′-亚氨基二丙腈制备标题化合物，收率为46％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.39(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.70(s,1H),6.60(s,1H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.78(t,J=6.8Hz,4H),2.73(t,J=6.8Hz,4H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N”-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率85％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H28N6O7S2的计算值565.2(M+H),587.1(M+Na)，实测值565.2,587.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.66(br s,4H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=6.8Hz,4H),2.84(t,J=6.8Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例533-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-苄基-N-3-氨基丙酸乙酯制备标题化合物，收率为74％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.16(t,J=8.1Hz,2H),7.98(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.34(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),4.63(s,2H),3.91(m,6H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=7.3Hz,4H),2.21(s,3H),1.96(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.39(s,18H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率92％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C29H36N4O9S2的计算值649.2(M+H),671.2(M+Na)，实测值649.0,671.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),8.18(t,J=8.8Hz,2H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.69(br s,4H),7.34(m,5H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),4.63(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.91(q,J=7.0Hz,4H),3.53(t,J=7.3Hz,2H),2.38(t,J=7.3Hz,4H),2.21(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
实施例543-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由4-哌啶子基哌啶制备标题化合物，收率为37％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.82(t,J=7.7Hz,1H),7.70(m,2H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),6.47(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),4.07(m,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.88(m,3H),2.27(m,2H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.51-1.96(m,10H),1.49(s,18H),1.25(m,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率88％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H39N5O7S2的计算值610.2(M+H),632.2(M+Na),648.2(M+K)，实测值610.1,632.0,648.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),10.29(br s,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,4H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.35(m,5H),2.88(m,4H),2.22(s,3H),2.16(m,2H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.67-1.79(m,6H).
实施例55{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由4-[(2-甲基氨基)乙基]吡啶制备标题化合物，收率为15％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,2H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.69(m,3H),7.30(m,2H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=7.3Hz,2H),3.05(t,J=7.4Hz,2H),2.90(s,3H),2.23(s,3H),2.08(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率83％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H31N5O7S2的计算值578.2(M+H),600.2(M+Na)，实测值578.0,599.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.72(br s,2H),8.15(t,J=7.8Hz,2H),7.65-7.95(m,3H),7.74(t,J=7.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(s,1H),6.45(s,1H),4.03(br s,2H),3.94(br s,2H),3.83(br s,2H),3.39(m,2H),2.98(s,3H),2.27(s,3H),2.07(m,2H).
实施例563-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由N-(吡啶基甲基)甘氨酸乙酯制备标题化合物，收率为38％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H).7.63(m,3H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),6.57(s,2H),6.53(s,1H),4.73(s,3H),4.31(s,3H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.07(五重峰J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率90％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H33N5O9S2的计算值636.2(M+H),658.2(M+Na)，实测值636.0,658.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J=4.4Hz,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.87(t,J=7.8Hz,2H),7.67(br s,4H),7.43(t,J=7.7Hz,2H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.50(s,1H),4.76(s,3H),4.36(s,3H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.90(t,J=6.5Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.4Hz,2H),1.06(t,J=7.1Hz,3H).
实施例573-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由亚氨基二乙酸二乙酯制备标题化合物，收率为76％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.57(s,2H),6.52(s,1H),4.35(s,4H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.21(t,J=7.1Hz,6H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率74％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H34N4O11S2的计算值631.2(M+H),653.2(M+Na)，实测值630.9,653.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=7.7Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.65(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),4.30(s,4H),4.99(q,J=7.1Hz,6H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.10(t,J=7.1Hz,6H).
实施例583-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例20步骤h类似的方式，由1-(乙氧羰基甲基)哌嗪制备标题化合物，收率为74％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.17(m,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.47(t,J=4.6Hz,4H),3.25(s,2H),2.72(m,4H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为82％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H35N5O9S2的计算值614.2(M+H),636.2(M+Na),652.2(M+K)，实测值614.2,636.0,652.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.27(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.07(t,J=7.7Hz,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.51(s,1H),6.47(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.56(br s,6H),3.20(br s,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
实施例593-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(羧基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例27类似的方式，由如实施例57步骤b制备的3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐制备标题化合物，收率为87％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C21H26N4O11S2的计算值575.1(M+H),597.1(M+Na),613.1(M+K)，实测值575.1,597.0,613.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.0Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.63(br s,4H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),6.49(s,1H),4.13(s,4H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例603-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例27类似的方式，由如实施例50步骤b制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐制备标题化合物，收率为84％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H28N4O9S2的计算值593.1(M+H),615.1(M+Na),631.1(M+K)，实测值593.1,615.0,630.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),7.90(m,4H),7.61(br s,4H),7.40(d,J=7.7Hz,2H),6.74(s.1H),6.45(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.46(s,3H),2.19(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例613-[5-甲基-3-(2-(N-(2-羧基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例27类似的方式，由如实施例53步骤b制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐制备标题化合物，收率为97％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H32N4O9S2的计算值612.2(M+H),643.2(M+Na)，实测值621.0,642.9。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J=7.9Hz,2H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.56(br s,4H),7.34(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.63(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.1Hz,2H),3.51(t,J=7.4Hz,2H),2.28(t,J=7.5Hz,4H),2.22(s,3H),1.99(五重峰，J=6.1Hz,2H).
实施例62{3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例27类似的方式，由如实施例58步骤b制备的{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐制备标题化合物，收率为85％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H31N5O9S2的计算值586.2(M+H),608.1(M+Na)，实测值586.2,608.0。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),8.08(t,J=7.7Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.69(brs,4H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),6.47(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.43(br s,6H),3.25(br s,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例633-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例20步骤h类似的方式，由1-(2-吡啶基)哌嗪制备标题化合物，收率为67％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.16(m,2H),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.68(m,2H),7.48(m,1H),6.61(m,4H),6.51(t,1H,J=2.1Hz),4.18(m,2H),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.63(m,4H),3.48(m,4H),2.23(s,3H),2.10(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未经层析纯化)以定量收率制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H32N6O7S2的计算值605.2(M+H),627.2(M+Na)，实测值605.0,627.1。1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.33(d,1H,J=6.9Hz),8.20(dd,1H,J=7.8,1.1Hz),8.11(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),7.90(m,2H),7.78(m,1H),7.06(d,1H,J=8.9Hz),6.93(t,1H,J=6.6Hz),6.63(m,2H),6.50(t,1H,J=2.1Hz),4.06(t,2H,J=6.0Hz),4.01(t,2H,J=5.9Hz),3.89(m,4H),3.60(m,4H),2.28(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=5.9Hz).
实施例643-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例20步骤h类似的方式，由1-苯基哌嗪制备标题化合物，收率为40％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.19(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.69(m,2H),7.27(m,4H),6.89(m,3H),6.58(br s-2H),6.52(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.53(m,4H),3.24(m,4H),2.24(s,3H),2.10(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未经层析纯化)以定量收率制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H33N5O7S2的计算值604.2(M+H),626.2(M+Na)，实测值604.2,626.3。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.34(d,1H,J=7.3Hz),8.21(d,1H,J=7.6Hz),7.94(m,1H),7.83(t,1H,J=7.4Hz),7.74(d,2H,J=7.7Hz),7.50(m,3H),6.64(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),4.03(m,18H),3.67(m,4H),2.26(s,3H),2.12(m,2H).
实施例653-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例20步骤h类似的方式，由1-苄基哌嗪制备标题化合物，收率为75％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.21(m,1H),8.17(dd,1H,J=6.6,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.5Hz),7.70(s,1H),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.28(m,5H),6.57(m,2H),6.51(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.52(br s,2H),3.40(br s,4H),2.53(br s,4H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未经层析纯化)以定量收率制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H35N5O7S2的计算值618.2(M+H)，实测值618.2。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.26(d,1H,J=7.6Hz),8.16(d,1H,J=7.7Hz),7.91(m,1H),7.78(m,1H),7.60(m,2H),7.44(m,4H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.32(s,2H),4.00(m,2H),3.66(m,2H),3.49(m,2H),3.13(m,2H),2.24(s,3H),2.10(m,2H).
实施例663-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例20步骤h类似的方式，由1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备标题化合物，收率为79％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.21(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.69(m,2H),7.02(m,1H),6.90(m,3H),6.59(m,2H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.95(t,2H,J=6.2Hz),3.83(s,3H),3.55(m,4H),3.13(br t,4H,J=4.8Hz),2.24(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未经HCl-甲醇纯化)制备标题化合物，收率为33％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H35N5O8S2的计算值634.2(M+H),656.2(M+Na)，实测值634.2,656.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(m,2H),7.81(t,1H,J=7.5Hz),7.69(t,1H,J=7.5Hz),7.00(m,1H),6.89(m,3H),6.58(s,2H),6.53(s,1H),3.95(m,4H),3.82(s,3H),3.53(m,4H),3.11(m,4H),2.22(s,3H),2.03(m,2H).
实施例673-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例20步骤h类似的方式，由3-(呋喃基氨基)丙腈制备标题化合物，收率为49％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.29(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),8.16(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.79(m,1H),7.70(m,2H),7.33(t,1H,J=1.3Hz),6.60(m,1H),6.57(m,1H),6.52(t,1H,J=2.1Hz),6.32(m,2H),4.65(s,2H),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.65(m,2H),2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未经HCl-甲醇纯化)制备标题化合物，收率为42％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C25H29N5O8S2的计算值592.2(M+H),614.1(M+Na)，实测值592.2,614.4。
1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.23(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.14(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.76(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.67(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.29(t,1H,J=1.3Hz),6.56(m,2H),6.51(m,1H),6.28(m,2H),4.61(s,2H),3.91(m,4H),3.62(t,2H,J=7.1Hz),2.53(t,2H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.1Hz).
实施例683-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)N-3-[(3-羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺将N-3-[(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺(9.19g,22.0mmol，如实施例20步骤c制备)和10％钯/炭(516mg)在四氢呋喃(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物在室温及氢气氛(气囊)下搅拌3小时。通过Celite过滤除去催化剂，浓缩滤液，残余的固体与冷甲醇进行研制而纯化，得到一种浅黄色固体状标题化合物(5.72g,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.83(m,2H),7.77(m,2H),6.26(m,3H),4.40(t,2H,J=6.3Hz),4.17(t,2H,J=6.2Hz),2.23(m,5H).b)3-[5-甲基-3-(2-氯磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺将1,2-苯二磺酸酐(1,74g,7.91mmol，如实施例20步骤g制备)。N-3-[(3-羟基-5-甲基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺(2.59g,7.92mmol，如前述步骤制备)和N,N-二异丙基乙基胺(1.40mL,8.05mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温氮气氛(气囊)下搅拌18小时。加入草酰氯(1.40mL,16.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(3.31g,74％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C27H33N5O7S2的计算值588.0(M+Na)，实测值588.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(dd,1H,J=7.6,1.7Hz),8.25(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.90(m,4H),7.77(m,2H),6.66(m,1H),6.62(br s,1H),6.53(t,1H,J=2.2Hz),4.37(t,2H,J=6.1Hz),4.13(t,2H,J=6.1Hz),2.27(s,3H),2.19(五重峰，2H,J=6.1Hz).c)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺将3-[5-甲基-3-(2-氯磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺(181mg,0.32mmol，如前述步骤制备)、1-甲基哌嗪(34mg,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.06mL,0.35mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温及氮气氛(气囊)下搅拌4小时。将溶液浓缩，残余物用快速柱层析(2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(161mg,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.19(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.84(m,2H),7.77(m,3H),7.68(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.62(br s,1H),6.59(br s,1H),6.51(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),3.40(m,4H),2.47(br t,4H,J=4.9Hz),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺将3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺(156mg,0.25mmol，如前述步骤制备)和40％甲胺水溶液(1.50mL,21.5mmol)在四氢呋喃(5mL)与乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，残余物用快速柱层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到一种浆液，将其溶解于乙醚中、过滤、浓缩的两次操作，得到澄清油状标题化合物(113mg,91％)。1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.22(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.18(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.83(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.60(br s,1H),6.56(br s,1H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),3.93(t,2H,J=6.3Hz),3.80(t,2H,J=6.2Hz),3.41(m,5H),2.50(br t,4H,J=4.9Hz),2.30(s,3H),2.24(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐将3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(113mg,0.23mmol，如前述步骤制备)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(62mg,0.42mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温及氮气氛(气囊)下搅拌18小时。在加热下于高真空中使溶液浓缩，将残余物用快速柱层析(10-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，溶解于二氯甲烷中，过滤，浓缩，得到白色固体状标题化合物(105mg,80％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H31N5O7S2的计算值542.2(M+H),564.2(M+Na)，实测值542.3,564.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.83(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.2Hz),6.59(m,2H).6.52(m,1H),6.28(m,3H),4.04(t,2H,J=5.8Hz),3.96(t,2H,J=5.8Hz),3.43(m,4H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),2.00(m,2H).
实施例69{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐a)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由1-苄基-3-(乙氨基)吡咯烷制备标题化合物，收率为98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.34-7.57(m,5H),6.62(s,1H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(m,4H),3.50-4.16(m,4H),2.31(m,1H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.62(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).b)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.9Hz,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.26(m,5H),6.57(s,3H),5.37(br s,2H),4.56(br s,1H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.57(m,4H),2.80(m,1H),2.69(m,1H),2.50(m,1H),2.22(s,3H),1.96(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.85(m,1H),1.62(br s,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).c){3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制备标题化合物，收率为83％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C30H39N5O7S2的计算值646.2(M+H),实测值646.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,2H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.00(t,J=7.6Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),7.38(m,5H),6.74(s,1H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),4.66(br s,1H),4.04(m,1H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.50(m,2H),2.75-3.20(m,5H),2.21(s,3H),2.13(m,2H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.10(t,J=6.9Hz,3H).
实施例70{3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐a)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由N’-苄基-N,N-二甲基乙二胺制备标题化合物，收率为100％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.83(m,2H),7.76(m,3H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.32(m,5H),6.62(s,2H),6.55(s,1H),4.63(s,2H),4.35(t,J=6.3Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.65(t,J=6.8Hz,2H),2.55(t,J=6.8Hz,2H),2.33(s,6H),2.25(s,3H),2.17(五重峰，J=6.2Hz,2H).b)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为95％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.31(m,5H),6.62(s,1H),6.59(s,2H),5.37(br s,2H),4.68(s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.38(t,J=7.0Hz,2H),2.26(t,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,6H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由例如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制备标题化合物，收率为76％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C28H37N5O7S2的计算值620.2(M+H),642.2(M+Na)，实测值620.2,642.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(br s,2H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.69(br s,4H),7.34(m,5H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),4.64(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.69(t,J=7.1Hz,2H),2.85(br s,2H),2.51(s,6H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例71{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐a)N-{3-[5-甲基-3-[2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由1-甲基-4-(甲氨基)哌啶制备标题化合物，收率为96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.83(m,3H),7.78(m,2H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.61(m,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),4.39(m,2H),2.92(t,J=12.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.74(s,3H),2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.99(m,2H).b)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.54(s,1H),5.36(br s,2H),4.06(m,1H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.11(m,2H),1.99(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H).c)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍二盐酸盐以与实施例68步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制备标题化合物，收率为76％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H35N5O7S2的计算值570.2(M+H),592.2(M+Na)，实测值570.1,592.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),8.02(t,J=7.6Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.37(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.07(m,1H),3.97.(t,J=6.3Hz,2H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),3.22(m,2H),3.17(s,3H),2.79(s,3H),2.72(t,J=12.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.99(五重峰，J=6.3Hz,4H),1.60(m,2H).
实施例723-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由3-(甲氨基甲基)吡啶制备标题化合物，收率为88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.86(m,7H),7.32(m,1H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),4.61(s,2H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),2.18(五重峰，J=6.1Hz,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-[(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为90％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,2H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.32(m,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.57(s,1H),4.60(s,2H),3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.24(s,3H),2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为76％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H29N5O7S2的计算值564.2(M+H),586.1(M+Na)，实测值564.1,586.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J=5.2Hz,2H),8.23(m,3H),8.06(t,J=7.7 Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.9Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),4.72(s,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.4Hz,2H).
实施例733-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由N,N-二甲基-N′-乙基乙二胺制备标题化合物，收率为100％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),6.52(s,1H),4.36(t,J=6.2Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.81(br s,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),3.00(br s,2H),2.59(s,6H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为97％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.57(s,1H),5.39(br s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),3.49(m,4H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.21(s,6H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).c)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例68步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为52％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H35N5O7S2的计算值558.2(M+H),580.2(M+Na)，实测值558.3,580.3。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.69(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),3.30(t,J=7.3Hz,2H),2.79(s,6H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
实施例743-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐a)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由4-(2-氨基乙基)吗啉制备标题化合物，收率为96％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.53(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),3.89(m,6H),3.48(m,6H),2.24(s,3H),2.18(五重峰，J=6.1Hz,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),3.90(t,J=6.1Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.67(br s,4H),3.14(brs,2H),2.36(m,6H),2.23(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为60％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H33N5O8S2的计算值572.2(M+H),594.2(M+Na)，实测值572.3,594.4。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.05(t,J=7.7Hz,1H),7.95(br s,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.72(br s,4H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(m,4H),3.25(br s,4H),3.17(m,4H),2.23(s,3H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例753-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由N,N,N′-三甲基乙二胺制备标题化合物，收率为98％。产物不经特性分析直接使用。b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为66％。产物不经特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐将3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺(94mg,0.19mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(57mg,0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物于室温下搅拌18小时，然后进行真空浓缩。将残余物溶解于乙腈中，过滤，将滤液浓缩成一种油。将这种油溶解于稀盐酸(pH3)中，用乙醚洗涤，用碳酸氢钠水溶液碱化，再用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用pH7的缓冲溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液用氯化氢的甲醇溶液酸化，浓缩，得到白色固体状标题化合物(100mg,92％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H33N5O7S2的计算值544.2(M+H)，实测值544.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.93(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.2Hz),6.62(m,2H),6.51(t,1H,J=2.2Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),3.99(t,2H,J=6.0Hz),3.87(t,2H,J=6.9Hz),3.44(t,2H,J=6.9Hz),3.04(s,3H),2.96(s,6H),2.27(s,3H),2.10(m,2H).
实施例763-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由4-(1-吡咯烷基)哌啶制备标题化合物，收率为99％。产物不经特性分析直接使用。b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为66％。产物不经特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例75步骤c类似的方式(不用氯化氢的甲醇溶液酸化)，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为76％.质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C26H37N5O7S2的计算值596.2(M+H)，实测值595.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.17(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.59(m,2H),6.54(t,1H,J=2.2Hz),3.92(m,6H),2.93(m,2H),2.59(m,4H),2.24(s,3H),1.99(m,5H),1.79(m,4H),1.65(m,2H).
实施例773-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐a)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由N-哌嗪甲酸乙酯制备标题化合物，收率为97％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),8.18(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.81(m,5H),7.70(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.63(m,1H),6.58(m,1H),6.49(t,1H,J=2.2Hz),4.12(m,4H),3.55(m,4H),3.36(br s,4H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz),1.24(t,3H,J=7.1Hz).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以定量收率制备标题化合物。产物不经特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例75步骤c类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为78％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C24H33N5O9S2的计算值600.2(M+H),622.6(M+Na)，实测值600.3,622.2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H,J=7.6Hz),8.18(d,1H,J=7.6Hz),7.84(t,1H,J=7.5Hz),7.73(t,1H,J=7.5Hz),6.58(br s,2H),6.50(s,1H),4.11(q,2H,J=7.1Hz),4.07(m,2H),3.96(m,2H),3.55(m,4H),3.34(m,4H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.23(t,3H,J=7.1Hz).
实施例783-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺制备标题化合物，收率为97％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.16(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.81(m,5H),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.61(m,2H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),3.39(t,2H,J=7.3Hz),2.95(s,3H),2.32(m,2H),2.24(s,3H),2.21(s,6H),2.16(m,2H),1.80(m,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以定量收率制备标题化合物。产物不经特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例75步骤c类似的方式(不用氯化氢的甲醇溶液酸化)，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为78％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C23H35N5O7S2的计算值582.2(M+H)，实测值558.0。1H NMR(300MHz,CDCl/CD3OD)δ8.18(dd,1H,J=5.2,1.4Hz),8.15(dd,1H,J=5.2,1.4Hz),7.83(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.60(m,1H),6.57(m,1H),6.52(t,1H,J=2.2Hz),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.92(t,2H,J=6.1Hz),3.37(m,2H),2.95(s,3H),2.38(m,2H),2.27(s,6H),2.24(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.81(五重峰，2H,J=7.4Hz).
实施例793-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以与实施例68步骤c类似的方式，由4-(氨基甲基)吡啶制备标题化合物，收率为97％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.23(dd,1H,J=7.7,1.5Hz),8.04(dd,1H,J=7.7,1.5Hz),7.84(m,2H),7.75(m,3H),7.65(td,1H,J=7.6,1.5Hz),7.16(dd,2H,J=4.5,1.5Hz),6.64(br s,1H),6.62(s,1H),6.59(br s,1H),6.54(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.1Hz),4.22(d,2H,J=6.6Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),2.17(五重峰，2H,J=6.1Hz).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以与实施例68步骤d类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基邻苯二甲酰亚胺以定量收率制备标题化合物。产物不经特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以与实施例75步骤c类似的方式(不用氯化氢的甲醇溶液酸化)，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为78％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C22H31N5O7S2的计算值550.1(M+H),572.1(M+Na)，实测值550.2,572.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.21(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.03(dd,1H,J=7.7,1.4Hz),7.73(td,1H,J=7.6,1.5Hz),7.64(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.15(m,2H),6.60(br s,1H),6.58(br s,1H),6.54(t,1H,J=2.1Hz),4.22(s,2H),3.95(m,4H),2.23(s,3H),2.02(m,2H).
实施例80N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以与实施例19步骤b类似的方式，由2-甲基磺酰基苯磺酰氯制备标题化合物，收率为70％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.70(s,1H),6.59(s,2H),6.54(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz.2H),3.94(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-甲基-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(220mg,0.334mmol)、三苯膦(105mg,0.4mmol)和无水甲醇(13mg,17μL,0.4mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，在真空蒸发出溶剂后，将残余物在Waters Sep-Pak(10g硅胶，二氯甲烷至2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)上纯化，得到无色油状标题化合物(100mg,45％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.60(s,1H),6.59(s,1H),6.58(s,1H),4.17(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),3.09(s,3H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.44(s,9H).c)N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐以与实施例20步骤i类似的方式，由如前述步骤制备的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-甲基-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制备标题化合物，收率为89％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H25N3O7S2的计算值472.1(M+H),494.1(M+Na)，实测值472.1,494.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),8.11(t,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.53(br s,3H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.47(s,3H),2.72(s,3H),2.22(s,3H),2.00(五重峰，J=6.3Hz,2H).
实施例813-[3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐a)2-溴-2-甲基丙酰胺分批将氨水(50mL)加至0℃下剧烈搅拌中的轻石油醚(250mL)中2-溴-2-甲基丙酰溴(11mL)的溶液中。再继续搅拌30分钟，收集形成的沉淀，用水洗涤(2×50mL)，得到白色固体状标题化合物(14.1g,96％)，其不经纯化而直接用于下一步骤。b)(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基-2-甲基丙酰胺将如实施例20步骤a制备的3-苄氧基-5-甲基苯酚(2.14g,10mmol)在无水1,4-二氧六环(50mL)中与氢化钠(265mg,11mmol)一起搅拌1小时。加入例如上述步骤制备的2-溴-2-甲基丙酰胺(1.66g,10mmol)，将反应混合物在80℃下加热6小时。冷却后，滤除沉淀出的溴化钠，将滤液进行真空浓缩。残余物用快速柱层析(7％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(2.50g,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),6.61(brs,1H),6.54(s,1H),6.38(s,2H),5.69(br s,1H),5.29(s,2H),2.28(s,3H),1.97(s,3H),1.52(s,3H).c)N-1-(3-苄氧基-5-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺向如上述步骤制备的(3-苄氧基-5-甲基)苯氧基-2-甲基丙酰胺(1.50g,5.0mmol)在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液中加入氢化钠(360mg,15mmol)，将混合物在100℃下加热3小时。将溶液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相用水洗涤(3×100mL)，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用快速柱层析(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(870mg,58％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.42(m,5H),7.28(s,1H),6.93(s,1H),6.59(s,1H),5.05(s,2H),2.30(s,3H),2.18(s,1H),1.58(s,3H),1.56(s,3H).d)苄氧基-5-甲基苯胺将N-1-(3-苄氧基-5-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(600mg,2.0mmol，如前述步骤制备)与10N氢氧化钠(25mL)及乙醇(10mL)混合，将混合物加热回流2天。冷却至室温后，用水(60mL)稀释混合物，并用二氯甲烷萃取(3×60mL)。二氯甲烷溶液用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在真空蒸发除去溶剂后，将残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到黄色油状标题化合物(265mg,61％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(m,5H),6.24(s,1H),6.14(s,2H),5.00(s,2H),3.59(br s,2H),2.23(s,3H).e)3-苄氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基苯将2-甲基磺酰基苯磺酰氯(765mg,3.0mmol)加至3-苄氧基-5-甲基苯胺(640mg,3.0mmol，如前述步骤制备)、N-甲基吗啉(0.7mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。再次加入二氯甲烷(100mL)后，将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、10％盐酸(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，再用硫酸钠干燥。在真空蒸发除去溶剂后，将残余物用快速柱层析(3∶1二氯甲烷∶己烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(700mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.38(m,5H),6.69(s,1H),6.65(s,1H),6.48(s,1H),4.98(s,2H),3.48(s,3H),2.18(s,3H).f)N-甲基-3-苄氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基苯将3-苄氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基苯(1.1g,2.5mmol，如前述步骤制备)、碘代甲烷(710mg,5.0mmol)和碳酸铯(1.65g,5.0mmol)在乙腈(20mL)中进行混合。将混合物在室温下搅拌4小时。滤除固体，将滤液在真空下蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯中(100mL)，用饱碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸出溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到黄色胶状标题化合物(1.08g,98％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=8.1Hz,2H),7.51(t,J=8.2Hz,1H),7.37(m,5H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),6.58(s,1H),4.93(s,2H),3.45(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H).g)3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯酚将N-甲基-3-苄氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基苯(1.07mg,2.4mmol)与10％钯/炭(110mg)在乙醇(20mL)中混合，将混合物在氢气氛(气囊)下搅拌2小时。通过Celite过滤除去催化剂。滤液进行真空蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(680mg,80％)，其不经纯化而直接用于下一步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.72 9t,J=7.7Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.55(s,2H),6.51(s,1H),5.16(s,1H),3.46(s,3H),3.39(s,3H),2.20(s,3H).h)3-{5-甲基-3-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯氧基}丙醇以与实施例20步骤b类似的方式，由如前述步骤制备的3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯酚制备标题化合物，收率为91％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H),1.97(五重峰，J=6.0Hz,2H).i)N-{3-[5-甲基-[3-N′-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺以与实施例1步骤a类似的方式，由如前述步骤制备的3-{5-甲基-3-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯氧基}丙醇制备标题化合物，收率为86％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.9Hz,1H),7.85(m,2H),7.77(m,3H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H),1.97(五重峰，J=6.0Hz,2H).j)3-[5-甲基-[3-N-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基]苯氧基]丙氧基胺以与实施例1步骤e类似的方式，由如前述步骤制备的N-{3-[5-甲基-[3-N′-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基]苯氧基]丙氧基}邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，收率为89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.9Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,2H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),5.39(br s,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.12(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).k)3-[3-甲基-5-(N-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐以与实施例1步骤f类似的方式，由如前述步骤制备的3-[5-甲基-[3-N-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基]苯氧基]丙氧基胺制备标题化合物，收率为85％。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C19H26N4O6S2的计算值471.1(M+H),493.1(M+Na)，实测值471.1,492.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.86(t,J=7.7Hz,2H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.71(s,1H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.42(s,3H),3.32(s,3H),2.21(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
实施例823-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基胍二乙酸盐a)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛将三氧化硫吡啶配合物(847mg,5.36mmol)加至3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(619mg,1.74mmol，如实施例1步骤c制备)、N,N-二异丙基乙基胺(411μL,3.23mmol)及二甲基亚砜(230μL,3.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用10％柠檬酸(20mL)使反应停止。反应混合物乙醚萃取(3×30mL)，用硫酸镁干燥，再用快速柱层析(乙醚/石油醚(2∶1-4∶1))纯化，得到无色油状标题化合物(289mg,47％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83 (t,1H,J=1.4Hz),7.97(dd,1H),7.56-7.65(m,2H),7.35-7.42(m,1H),6.60(br s,1H),6.57(br s,1H),6.49(br s,1H),4.19(t,2H,J=6.1Hz),2.86(dt,2H,J=6,1.4Hz)，和2.25(s,1H).b)2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺盐酸盐将3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(289mg,0.82mmol，如前述步骤制备)、氨基胍硝酸盐(223mg,1.62mmol)和4N氯化氢/二氧六环(200μL,0.80mmol)于乙醇(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)处理并搅拌15分钟。再用2N氢氧化钠(1.2mL)处理，并萃取进入二氯甲烷(3×20mL)中。有机相用水(3×20mL)洗涤，用碳酸钾干燥，浓缩，得到游离碱形式的粗产物(321mg)。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，用4N氯化氢/二氧六环溶液(800μL,3.2mmol)处理。除去溶剂，产物用二氯甲烷/乙醚/己烷的混合物研制，得到无色固体状标题化合物(190mg)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H19ClN4O4S的计算值411.1(M+H)，实测值411.1。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),7.95(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.90-7.80(m,2H),7.52-7.61(m,6H).6.77(s,1H),6.49(s,1H),6.46(brt,1H,J=2.2Hz),4.14(t,2H),2.67(q,2H)，和2.21(s,3H).c)[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍二乙酸盐将2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酰胺盐酸盐(300mg，如前述步骤制备)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入2N硼氢化锂的四氢呋喃溶液(3mL)。将反应混合物搅拌过夜，加入2N氢氧化钠使反应中止，并萃取进入二氯甲烷中。有机相用碳酸钾干燥，浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用冰醋酸(1mL)处理。溶液进行真空浓缩。残余物与由另一次反应(采用300mg 2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺盐酸盐)获得的粗产物一起通过快速柱层析(采用二氯甲烷/甲醇/乙酸(85∶9.5∶1.5-78∶19∶3)洗脱)纯化，得到胶状标题化合物(222mg)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H21ClN4O4S的计算值413.1(M+H)，实测值413.1。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.92(dd,1H),7.67-7.77(m,2H),7.44-7.51(ddd,1H),6.66-6.68(m,1H),6.47-6.48(m,2H),3.97(t,2H,J=6Hz),2.94(t,2H,J=7Hz),2.21(s,3H),1.91(五重峰，2H),1.91(s,6H).
实施例833-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基胍盐酸盐a)5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯酚将苔黑酚一水合物(2.84g,20.0mmol)和2-三氟甲基苯磺酰氯(4.90g,20.0mmol)与饱和碳酸氢钠(70mL)及乙醚(70mL)混合。将两相混合物在室温下剧烈搅拌过夜。用水(100ml)使反应混合物停止反应，并萃取进入乙酸乙酯(3×80mL)中。有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷至2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(3.65g,55％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(s,1H),6.39(s,1H),5.11(s,1H),2.23(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醇向5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯酚(665mg,2.0mmol，如前述步骤制备)、三正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入己烷(30mL)，滤除沉淀物。将滤液进行真空蒸发，残余物用快速柱层析(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状标题化合物(745mg,94％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.48(s,1H),6.46(s,1H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),3.81(m,2H),2.25(s,3H),1.99(m,2H),1.61(s,1H).c)3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醛将三氧化硫吡啶配合物(1.12mg,7.0mmol)加至3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醇(700mg,1.8mmol，如前述步骤制备)、N,N-二异丙基乙基胺(0.7mL,5.5mmol)及二甲基亚砜(0.4mL,5.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用10％柠檬酸(50mL)使反应停止。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)，二氯甲烷溶液用10％柠檬酸(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在真空除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到无色油状标题化合物(595mg,85％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(s,1 H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(s,1H),6.45(s,1H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H).d)2-[2-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺硝酸盐将3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醛(583mg,1.5mmol，如前述步骤制备)和氨基胍硝酸盐(412mg,3.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(50mL)。收集沉淀，用水(3×20mL)和乙醚(3×20mL)洗涤，高真空下干燥，得到无色固体状标题化合物(465mg,61％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H19F3N4O4S的计算值445.1(M+H),467.1(M+Na)，实测值445.0,466.8。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.06(t,J=7.6Hz,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.74(br s,1H),7.55(br s,4H),4.14(t,J=6.3Hz,2H),2.68(t,J=9.0Hz,2H),2.21(s,3H).e)[3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基]胍盐酸盐将2-[2-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺硝酸盐(76mg,0.15mmol，如前述步骤制备)和10％钯/炭(10mg)在乙醇(5mL)中的混合物在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。通过Celite滤除催化剂。在蒸发去溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N氢氧化钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用碳酸钾干燥。在除去二氯甲烷后，将残余物溶解于氯化氢的甲醇溶液(10mL)中，浓缩。残余物用快速柱层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色泡沫状标题化合物(38mg,47％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H21FN4O4S的计算值447.1(M+H)，实测值446.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.06(t,J=7.6Hz,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),6.90-7.70(m,4H),6.76(s,1H),6.41(s,2H),5.29(br s,1H),3.99(t,J=9.0Hz,2H),2.82(m,2H),2.20(s,3H),1.78(m,2H).
实施例84[3-[3-(5-氯苯硫基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸盐a)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛将三氧化硫吡啶配合物(1.55g,9.8mmol)缓慢地加至0℃下3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.77g,4.88mmol，如实施例5步骤b制备)、N,N-二异丙基乙基胺(4mL,23mmol)及二甲基亚砜(760μL,9.08mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后用过量的5％柠檬酸(pH试纸酸性)使反应停止。反应混合物用乙醚萃取。有机相用5％柠檬酸洗涤，用硫酸镁干燥，再用快速柱层析(二氯甲烷-3％乙醚的二氯甲烷溶液)纯化，得到油状标题化合物(1.13g)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C14H13ClO5S2的计算值383.0(M+Na)，实测值382.9。1H-NMR(30MHz,CDCl3)δ9.84(t,1H,J=1Hz),7.40(d,1H,J=4Hz),6.95(d,1H,J=4Hz),6.65(br s,1H),6.51(br s,1H),6.44(t,1H,J=2Hz),4.22(t,2H,J=6Hz),2.89(dt,2H,J=6,1 Hz),2.28(s,3H).b)2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺硝酸盐将3-[3-((5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(1.60g,4.4mmol)和氨基胍硝酸盐(0.73g,0.53mmol)于乙醇(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在15分钟内滴加入水(25mL)。将混合物搅拌30分钟，再过滤，得到白色固体状标题化合物(1.75g,87％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C15H17ClN4O4S2的计算值417.0(M+H)，实测值416.5。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,1H,J=4.2Hz),7.55(t,1H,J=5.0Hz),7.40(d,1H,J=4.2Hz),6.81(br s,1H),6.55(br s,1H),6.52(t,1H,J=2.2Hz),4.17(t,2H,J=6.4Hz),2.70(dt,2H,J=6.4,5.0Hz),2.26(s,3H).c)[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍乙酸盐将2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺硝酸盐(137.5mg,0.29mmol，如前述步骤制备)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1mL)。将反应混合物搅拌5分钟，加入10％碳酸钾碱化，并萃取入二氯甲烷中，用碳酸钾干燥，浓缩。残余物用乙酸(0.4mL)处理，浓缩。残余物用10gWaters Sep-Pak硅胶进行层析处理(用二氯甲烷/甲醇/乙酸(89∶9.8∶1.2-78∶19∶3))，得到106mg回收的2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酰胺硝酸盐和27mg标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C15H19ClN4O4S2的计算值419.1(M+H)，实测值418.8。
实施例85[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍二乙酸盐a)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛在氮气氛下，将三氧化硫吡啶配合物(1.87g,11.7mmol)15分钟内分批加至0℃下3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(2.07g,5.9mmol，如实施例2步骤c制备)、N,N-二异丙基乙基胺(2.15mL,12.3mmol)及无水二甲基亚砜(1.25mL,17.6mmol)于无水二氯甲烷(14mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用5％柠檬酸水溶液(50mL)使反应停止。分层后，水层用二氯甲烷(15mL)萃取。合并后的有机相用5％柠檬酸水溶液(50mL)、pH7的缓冲液(40mL)及盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余的金色油用快速柱层析(3∶2乙醚/己烷)纯化，得到无色油状标题化合物(1.28g,62％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C17H18O6S的计算值373.1(M+Na)，实测值373.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.82(t,1H,J=1.5Hz),7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.62(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.8Hz),7.09(dd,1H,J=8.4,0.8Hz),7.02(m,1H),6.58(br s,1H),6.54(br s,1H),6.45(t,1H,J=2Hz),4.18(t,2H,J=6.1Hz),4.02(s,3H),2.85(dt,2H,J=6.1,1.5Hz),2.24(s,3H).b)2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺乙酸盐将氨基胍盐酸盐(0.811g,7.33mmol)和3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(1.28g,3.66mmol，如前述步骤制备)于乙醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩至约15mL,然后加入二氯甲烷(60mL)以沉淀出过量的氨基胍盐酸盐。将混合物过滤，对滤液浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，萃取入氢氧化钠水溶液(1.8SmL,90mL水中的2N氢氧化钠)。水层再用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用水(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，蒸发，得到金色泡沫状标题化合物(1.38g,93％)。
向二氯甲烷(10mL)中的游离碱2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺(1.03g,2.53mmol，上面制得)中滴加冰醋酸(0.75mL,30mmol)制成标题化合物的乙酸盐。在室温下真空除去溶剂。粗乙酸盐用快速柱层析(20％-100％1∶10∶40乙酸/甲醇/二氯甲烷的二氯甲烷溶液)，制得白色泡沫状标题化合物(0.91g,77％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H22N4O5S的计算值407.1(M+H)，实测值407.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.62(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.7Hz),7.54(t,1H,J=5Hz),7.09(d,1H,J=8.4Hz),7.02(dt,1H,J=7.9,0.9Hz),6.57(br s,1H),6.50(br s,1H),6.46(br s,1H),4.05(t,2H,J=6Hz),4.01(s,3H),2.68(q,2H,J=6Hz),2.23(s,3H).c)[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍二乙酸盐将2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺乙酸盐(239mg,0.522mmol，如前述步骤制备)在THF(1mL)中的溶液中加入2M硼氢化锂的THF溶液(1.5mL)。将反应混合物搅拌过夜，小心地用10％盐酸使反应停止。将反应混合物用10％碳酸钾溶液碱化，萃取入二氯甲烷中，用碳酸钾干燥，浓缩。将残余物(174mg)用500μL的乙酸处理，浓缩。残余物用10g Waters Sep-Pak硅胶进行层析处理(用二氯甲烷/甲醇/乙酸(89∶9.8∶1.2))，得到102mg胶状标题化合物。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H24ClN4O5S的计算值409.2(M+H)，实测值408.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.74(m,2H),7.28(d,1H,J=8Hz),7.05(dt,1H,J=7,1Hz),6.65(br s,1H),6.46(t,1H,J=2Hz),6.43(br s,1H),4.01(s,3H),3.97(t,2H,J=6Hz),2.95(t,2H,J=7Hz),(s,3H),1.92(s,6H),1.90(五重峰，2H,J=6Hz).
实施例86[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸盐a)[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛在氮气氛下，将三氧化硫吡啶配合物(480mg,3.0mmol)加至3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(315mg,0.9mmol，如实施例6步骤b制备)、N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL,3.9mmol)及二甲基亚砜(0.2mL,2.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用10％柠檬酸水溶液(30mL)使反应停止。将混合物萃取进入二氯甲烷(3×40mL)中，二氯甲烷溶液用10％柠檬酸水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物用快速柱层析(二氯甲烷)纯化，得到无色油状标题化合物(260mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.11(m,1H),7.94(m,1H),7.78-7.81(m,2H),6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.57(s,1H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,3H).b)[2-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺盐酸盐将3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(240mg,0.7mmol，如前述步骤制备)和氨基胍硝酸盐(200mg,1.5mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(20mL)。收集沉淀，用水洗涤(2×15mL)及用乙醚洗涤(2×20mL)，高真空下干燥。将固体悬浮于水(40mL)中，用2N氢氧化钠(1.0mL)处理，萃取入二氯甲烷中(3×50mL)。有机层用碳酸钾干燥。在除去溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，将二氯甲烷溶液加至1.5mL的0.6M氯化氢甲醇溶液的乙醚(50mL)溶液中，得到无色固体状标题化合物(245mg,80％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C15H19N5O4S的计算值402.1(M+H),424.1(M+Na),440.1(M+K)，实测值402.1,424.1,440.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(m,1H),8.09(m,1H),7.97-8.04(m,2H),7.55(br s,5H),6.80(s,1H),6.50(s,2H),4.15(t,J=6.3Hz,2H),2.68(m,2H),2.22(s,3H).c)[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍乙酸盐将2-[2-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亚甲基]肼羧亚胺酸酰胺盐酸盐(190mg,0.4mmol，如前述步骤制备)在THF(5mL)中的悬浮液中加入2M硼氢化锂的THF溶液(3.0mL,6mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶液用10％盐酸化(pH2)，再将混合物搅拌10分钟。溶解用2N氢氧化钠碱化，混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。二氯甲烷萃取液用盐水(50mL)洗涤，用碳酸钾干燥。在除去溶剂后，残余物用快速柱层析(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸)纯化，得到无色胶状标题化合物(65mg,35％)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)C18H21N5O4S的计算值404.1(M+H)，实测值404.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(br s,2H),7.94-8.11(m,4H),6.78(s,1H),6.49(s,1H),6.43(s,1H),4.09(t,J=8.0Hz,2H),2.75(t,J=6.7Hz,2H),2.22(s,3H),1.78(m,2H).
实施例87纯化酶的体外抑制作用试剂所有缓冲剂均来自Sigma Chamical Company(St.Louis,MO)并且是最高纯度的。酶底物N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对硝基苯胺(SigmaB7632)、N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺盐酸盐(SigmaB2291)、N-对甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺(Sigma B7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺(Sigma C7271)来自Sigma。N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-对硝基苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺(BACHEM L-1770)来自BACHEM(King of Prussia,PA)。
人α-凝血酶、人Ⅹa因子和人纤溶酶来自酶研究实验室(EnzymeResearch Laboratories)(South Bend,Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(Sigma C4129)、牛胰蛋白酶(Sigma T8642)和人肾细胞尿激酶(SigmaU5004)来自Sigma。人白细胞弹性蛋白酶来自Elastin Products(Pacific,MO)。Ki测定所有分析均基于试验化合物抑制酶催化的肽酰对硝基苯胺水解的能力。在一般Ki测定中，在DMSO中制备底物并在分析缓冲液中稀释，所述分析缓冲液由50mM HEPES,200mM NaCl,pH7.5组成。各底物的最终浓度如下所示。通常，底物浓度低于Km的实验测定值。将试验化合物制成1.0mg/ml DMSO的溶液。在DMSO中制备稀释液得到8种包括200倍浓度范围的最终浓度。在分析缓冲液中以如下所列的浓度制备酶溶液。
在一般Ki测定中，向96孔板的各孔中加入280μL底物溶液、10μL试验化合物溶液，然后将平板在Molecular Devices平板读数器中于37℃热平衡15分钟以上。加入10μL酶的等份液引发反应并记录405nm下吸收值的增加计15分钟。将相应于低于10％总底物水解的数据用于计算。将不含试验化合物的样品速率(吸收值随时间的变化速率)除以含试验化合物的样品的速率并作为试验化合物浓度的函数绘图。将数据进行线性回归，计算直线的斜率值。该斜率的倒数是试验测定的Ki值。凝血酶通过测定水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺的能力来测定凝血酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为32μM(32μM＜＜Km=180μM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人α-凝血酶在分析缓冲液中稀释至浓度为15nM。最终的试剂浓度为[凝血酶]=0.5nM，[底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺]=32μM。Ⅹ因子[FXa]通过测定水解底物N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺盐酸盐的能力来测定FXa活性。在分析缓冲液中制备浓度为51μM(51μM＜＜Km=1.3mM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的活化人Ⅹ因子在分析缓冲液中稀释至浓度为300nM。最终的试剂浓度为[FXa]=10nM,[N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺盐酸盐]=51μM。纤溶酶通过测定水解N-对甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对硝基酰苯胺的能力来测定纤溶酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为37μ,M(37μM＜＜Km=243μM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人纤溶酶在分析缓冲液中稀释至浓度为240nM。最终的试剂浓度为[纤溶酶]=8nM,[N-对甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺]=37μM。胰凝乳蛋白酶通过测定水解N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺的能力来测定胰凝乳蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为14μM(14μM＜＜Km=62μM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的牛胰凝乳蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为81nM。最终的试剂浓度为[牛胰凝乳蛋白酶]=2.7nM,[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺]=14μM。胰蛋白酶通过测定水解N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对硝基苯胺的能力来测定胰蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为13μM(13μM＜＜Km=291μM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的牛胰蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为120nM。最终的试剂浓度为[胰蛋白酶]=4nM,[N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对硝基苯胺]=13μM。弹性蛋白酶通过测定水解N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺的能力来测定弹性蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为19μM(19μM＜＜Km=89μM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人白细胞弹性蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为750nM。最终的试剂浓度为[弹性蛋白酶]=25nM,[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺]=19μM。尿激酶通过测定水解N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺的能力来测定尿激酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为100μM(100μM＜＜Km=1.2mM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人肾尿激酶在分析缓冲液中稀释至浓度为1.2μM。最终的试剂浓度为[尿激酶]=40nM,[N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺]=100mM。
实施例1、2、3、8、11、82和82的化合物的结果如下表所示。
表1<

>
结果表明，本发明的化合物是蛋白酶、包括凝血酶的抑制剂。此外，实施例1、2、3、8、11、82和82的化合物还是凝血酶的有效的高选择性抑制剂。
以上对本发明进行的详细的描述，但本领域普通技术人员可以理解，可以在许多等同条件、配方和其它参数下进行本发明而不会影响本发明或其实施方案的范围。所有专利以及出版物均全文引入本文作为参考。
3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍

3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍

3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

{3-[[5-甲基-3-2-(甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍盐酸盐

{1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基}胍乙酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-吗啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-苯磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍

3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

{3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍

3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍

3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐

3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍

权利要求
1．式Ⅰ化合物
或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中R1是C3-8烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R2和R3还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；各Rx彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共价键之一；X是氧或NR9；R9是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R6是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化学键)、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1-8，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定义；各R10彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw；Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、
或
其中Rd和Rc彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0-8；m是0-4。
2．权利要求1的化合物，其中R1是C1-12烷基、C4-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基或C6-14芳基之一，这些基团可以被任选性取代。
3．权利要求1的化合物，其中R1是C3-8烷基、C4-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基或C6-14芳基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个基团取代，所述基团彼此独立地选自烷基、羟基、硝基、三氟甲基、卤素、烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、氰基、芳基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基，羧基烷基、烷基烷氧基、单(羟基烷基)氨基、二(羟基烷基)氨基、单(羧基烷基)氨基、二(羧基烷基)氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、链烯基羰基、链炔基羰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、脒基、胍基、烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成3-7元环，其中还可以任选性地含有一个或多个除所述氮以外的杂原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述环优选是饱和的，并且所述环带有一个或两个任选性的取代基，其中所述任选性取代基和R15彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基。
4．权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基，该基团任选性地被一个或多个羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基或五氟乙氧基取代。
5．权利要求1的化合物，其中R1是吡啶基、吡唑基、噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基或四氢喹啉基，这些基团可以任选性地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
6．权利要求1的化合物，其中Y是-O-、-NR10-或共价键之一，各R10是氢、C1-6烷基、苄基、苯乙基、C2-10羟基烷基或C2-7羧基烷基之一。
7．权利要求6的化合物，其中Y是-O-。
8．权利要求1的化合物，其中Z是-SO2NR10-、-SO2O-或-CH2O-。
9．权利要求1的化合物，其中Ra、Rb和Rc是氢。
10．权利要求1的化合物，其中R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基或C2-10羧基烷基。
11．权利要求1的化合物，其中R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，并且y是0、1或2。
12．权利要求1的化合物，其中n是1-4。
13．权利要求1的化合物，其中m是0、1、2或3。
14．权利要求1的化合物，其中，m和n分别是0，并且R7、R8、R11和R12分别是氢。
15．权利要求1的化合物，其中R2和R4是氢，R3是甲基。
16．权利要求1的化合物，其中，其中R1是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氢喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、硝基、三氟甲基、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、C2-10单(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6链炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成3-7元环，其中还可以任选性地含有一个或多个除所述氮以外的杂原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述环优选是饱和的，并且所述环带有一个或两个任选性的取代基，其中所述任选性取代基和R15彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、单和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、链烷酰基、芳酰基、芳烷酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-C(RyRz)O-或-OC(RyRz)-之一，其中Ry和Rz是氢；R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、卤素、羟基(C1-4)烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基甲基或C1-4烷氧基之一；或者，当R2和R3位于两个相邻的碳原子上时，还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；Y是-O-、-S-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、氰基、
或
之一，其中Rh是苄基、甲基、乙基、异丙基、仲丁基或叔丁基，其中Rf是氢或C1-6烷基；R6是氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-10烷基，所述烷基可以任选性地氨基、单(C1-4)烷基氨基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、苯基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳(C1-4)烷氧羰基、C1-6酰基氨基、氰基或三氟甲基取代；各R10彼此独立地是氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基、C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；n是0-8；m是0-4。
17．权利要求1的化合物，其中，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基取代；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、
或
其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
18．权利要求1的化合物，其中，其中R1被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基或R13R14NSO2-取代的苯基，其中R13和R14彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R13和R14可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶基磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氢或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氢、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共价键之一；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、
或
其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化学键)或1、2或3，而R8和R11如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定义；R9是氢或C1-4烷基；各R10彼此独立地是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
19．权利要求1的化合物，其中-Z-R1连接在苯环Y的间位上。
20．下式化合物
(Ⅱ)或其溶剂化物、水合物、可药用盐或前药，其中R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且当R21是苯基时，所述苯基可以任选性地被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-吗啉代磺酰基或R22R23NSO2-取代，其中R22和R23彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R22和R23可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；R24是氢或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共价键氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6- 10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、单(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基和二(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基之一；a和b是0、1或2；X’是O或NR29；R29是氢或C1-4烷基。
21．权利要求20的化合物，其中R24是甲基；Y’是O；a是1；X’是O或NH。
22．下式化合物
或其溶剂化物、水合物、可药用盐或前药，其中R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或异喹啉基之一，这些基团可以任选性地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且当R21是苯基时，所述苯基可以任选性地被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、N-吗啉代磺酰基或R22R23NSO2-取代，其中R22和R23彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R22和R23可以与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环，所述杂环选自N-吗啉代磺酰基、N-哌嗪基磺酰基(被C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代或C6-10芳基羰基任选性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氢吡啶基磺酰基、N-吲哚基磺酰基，其中所述杂环可以被一个或两个如下取代基任选性取代，所述取代基选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、杂环、杂环烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、单和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；R24是氢或C1-4烷基；X’是O或NR29；R29是氢或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共价键氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6- 10芳基、C2-10羟基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、单(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基和二(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基之一；b是0、1或2；
23．权利要求1的化合物，所述化合物是下列化合物之一3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[3-(5-异喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]环丙基甲氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-吗啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)吡啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-苄基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-苄基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-苄基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-吗啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍盐酸盐；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；或其盐酸盐或乙酸盐。
24．式Ⅰ化合物
Ⅰ或其溶剂化物、水合物或可药用盐；其中R1是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被选择性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R2和R3还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；各Rx彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共价键之一；Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、
或
其中Rd和Re彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；及A. R7和R12合在一起形成-(CH2)o-，其中o是1、2或3；R11是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基；R8是氢；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、
或
其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲基氨基(C2-8)烷基或甲基氨基(C2-8)烷基；或者B. R7是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基；R8和R12合在一起形成-CH2-CH2-(CH2)p-，其中p是1、2或3；R7是氢；Ra、Rb和Rc是氢、羟基、
或
其中Rh是苄基或叔丁基，其中Rf是氢或甲基；R6是氢、C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲基氨基(C2-8)烷基或甲基氨基(C2-8)烷基；或者C. R6和Rb合在一起形成=CH-N=CH-NH-或-CH2-(CH2)r-，其中r是1、2或3；Ra是氢或羟基；Rc是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基氨基甲酰氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定义；R7和R8彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；R11是氢；R12是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基所取代；或者D. Ra和Rc合在一起形成-CH2-(CH2)s-，其中s是1或2；R6是氢、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定义；R7和R8彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；R11是氢；R12是氢、烷基、环烷基或芳基之一，其中所述烷基、环烷基或芳基可以任选性地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基所取代。
25．式Ⅰ化合物
Ⅸ其中R1是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或杂芳基之一，这些基团可以被任选性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此独立地是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或当位于两个相邻的碳原子上时，R2和R3还可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定义；各Rx彼此独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述烷基或环烷基可以任选性地有一个或多个不饱和键；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共价键之一；R7、R8、R11和R12彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化学键)、1或2，而R11和R12如上所定义；或R7和R12如上所定义；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定义；各R10彼此独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基之一；n是0-8；m是0-4。
26．用于在哺乳动物中抑制蛋白水解的药物组合物，该组合物含有抑制蛋白水解有效量的权利要求1、16、17、18、20、22或23中任意一项所述的化合物以及可药用载体或稀释剂。
27．权利要求26的药物组合物，含有抑制胰蛋白酶样的蛋白酶有效量的所述化合物。
28．在哺乳动物中抑制蛋白水解的方法，该方法包括，向哺乳动物施用权利要求26的组合物。
29．权利要求28的方法，其中，所抑制的是胰蛋白酶样蛋白酶。
30．在哺乳动物中治疗胰腺炎、血栓形成、局部缺血、中风、再狭窄、肺气肿或炎症的方法，该方法包括，向哺乳动物施用权利要求26的组合物。
31．抑制凝血酶诱导的血小板聚集和血浆中纤维蛋白原凝固的方法，该方法包括，向哺乳动物施用权利要求26的组合物。
32．抑制血液中的凝血酶的方法，该方法包括，向血液中加入权利要求1的化合物。
33．抑制血液中血小板聚集物形成方法，该方法包括，向血液中加入权利要求1的化合物。
34．抑制血液中血栓形成的方法，该方法包括，向血液中加入权利要求1的化合物。
35．用于采血、血液循环和血液保存的装置，其中，所述装置含有有效量的包埋或物理连接在构成所述装置的一种或多种材料上的凝血酶抑制化合物或大分子作为抗凝剂，其改进包括，使用权利要求1所述的一种或多种化合物作为所述的凝血酶抑制剂。
36．权利要求35的装置，其中所述装置为插管、血液透析机、采血注射器、采血管、血液导管或体外血环路。
37．权利要求35的装置，其中所述装置是可以手术植入到哺乳动物体内的支架。
38．制备权利要求1所述的氨基胍化合物的方法，所述方法包括，将下式的氨基胍化合物
Ⅶ其中R9、Ra、Rb和Rc如权利要求1所定义，与下式的含羰基化合物反应生成脒基腙，
Ⅷ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如权利要求1所定义，然后任选性地还原脒基腙的腙碳-氮双键。
39．权利要求38的方法，其中，式Ⅱ的氨基胍以盐酸盐、乙酸盐或硝酸盐的形式提供。
40．权利要求38的方法，其中，反应用醇作为溶剂在室温下进行。
41．权利要求38的方法，其中，向反应混合物中加入酸。
42．制备权利要求1所述的烷氧基胍化合物的方法，所述方法包括，将下式的烷氧基胺化合物与胍基化试剂反应，
Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R9、R11和R12如权利要求1所定义。
43．权利要求42的方法，其中，所述胍基化试剂是任选性地被1H-吡唑-1-甲脒取代的氨基亚氨基磺酸，或N,N’-二(叔丁氧羰基)S-甲基异硫脲。
全文摘要
公开了可以抑制蛋白水解酶如凝血酶的氨基胍和烷氧基胍化合物，包括式(Ⅰ)化合物，其中，X是O或NR
文档编号A61K31/18GK1237961SQ97199940
公开日1999年12月8日 申请日期1997年11月26日 优先权日1996年11月26日
发明者B·E·汤姆苏克, R·M·索尔, 鲁天保, C·L·菲德, C·R·伊里格, T·P·马科坦, T·P·斯塔格纳罗 申请人:三维药物公司