专利名称：头孢菌素衍生物的制备方法及其含有头孢菌素衍生物的抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的头孢菌素衍生物的制备方法及其含有头孢素衍生物的抗菌剂。
在具有抗菌作用的头孢菌素衍生物中，异头孢烯骨架的2位为硫原子的衍生物、2位为氧原子的衍生物、及1位为氧原子的衍生物已分别在特开昭63-201191号公报、特开昭62-152383号公报、及特开昭61-167135号公报、和特开昭63-313788号公报中予以公开。
然而，本发明的头孢菌素衍生物，与至今已知的头孢菌素衍生物在结构上不同。
本发明的目的在于提供具有抗菌作用的新的头孢菌素衍生物。
本发明的另一目的在于提供含有本发明的头孢菌素衍生物的抗菌剂。
本发明的再一目的在于提供本发明的头孢菌素衍生物的制备方法。
本发明的头孢菌素衍生物可以下记通式(1)、(2)或(3)表示。
通式(1)
式中，R101为低级烷基、羧基低级烷基、或基
其中，A101为可有羧基的低级亚烷基R104为如下示的基
R102为氢原子、低级烷基、或含有1-4个选自氮和硫杂原子构成的杂环硫甲基、该杂环硫甲基的杂环部分可带有低级烷基、羧基低级烷基、羟基低级烷基、氨基、或以下所示的基-A102-(B101)n-R104其中，A102为低级亚烷基、B101为羰基或如下的基-CONHNHCO-n为0或1、R104同前;
R103为羧基或羧酯基、Y为氧原子或硫原子;
但前记的R101及R102中至少有一个必须含有R104。
通式(2)
式中，R201为C1-C6烷基或羧基C1-C6烷基，R202为如下的基-A201-(B202)n-R204式中，A为C1-C6亚烷基、B为羰基或如下所示的基-CONHNHCO-n为0或1、R204代表
R203为羧基或羧酯基。
式中，Y301及Y302中的一个为亚甲基，另一个为硫原子;
A301为低级亚烷基;
R301为含有1-4个选自氮和硫杂原子的杂环硫甲基、该杂环硫甲基的杂环部分可带有低级烷基、羧基低级烷基、羧基或羟基;
R302为羧基或羧酯基。
上记通式(1)、(2)或(3)代表的本发明的化合物，对广谱革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显示优异的抗菌活性，特别对革兰氏阳性菌的金黄色酿浓葡萄球菌(Staphylo-Coccusaureus FDA-209-P)、肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)及白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)显示优异抗菌活性。而且，对绿脓菌等葡萄糖非发酵菌也显示优异的抗菌活性。特别是，通式(1)代表的本发明化合物对于绿脓菌显示较高的抗菌活性，还有，本发明的化合物具有生物体内的吸收性良好、药效持续时间长、毒性低的特性，对耐药菌、临床分离也有优异的效果。而且，本发明的化合物安定性高，吸收及排出性也好。即，经肾排出高，胆汁移行也良好，还有，向包括肺在内的各内脏的分布高。最小抑制浓度和最小杀菌浓度之间的差值小;免疫抑制作用、过敏作用等副作用很小。
从而，本发明的化合物作为由多种病原菌引起的人、动物、鱼类疾病的治疗药是有用的，此外作为医疗用器械等外用杀菌剂和消毒剂等也是有用的。
本说明书中出现的各种基团，现分别较具体的说明如下。
作为低级烷基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等C1-6的烷基。
作为羧基低级烷基，可举出例如羧甲基、2-羧基乙基，3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等其烷基部分含有1-6个碳的羧基烷基。
作为低级亚烷基，可举出例如亚甲基、亚乙基、二甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等含有1-6个碳的亚烷基。
作为杂环硫甲基的杂环部分，可举出含有1-4个选自氮原子和硫原子的不饱和杂环基。例如1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、1，2-噻唑基、1，3-噻唑基、咪唑基、1，2，4-三嗪基等5元环或6元环的单杂环基。
作为羟基低级烷基，可举例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基、1，2-二羟乙基、2，3-二羟丙基等。
下面第1表列出以上述通式(1)代表的本发明化合物的代表例子，第2表列出以上述通式(2)代表的本发明化合物的代表例子，第3表列出以上述通式(3)代表的本发明化合物的代表例子。
本发明的化合物及原料化合物可用种种方法制备，例如可根据如下所示的反应式-1a至反应式6f所示的方法进行制备。
反应式-1a
式中的R101、R102及Y101与前记相同，R111为氢原子或成酯的烃基。
在上记反应式中，属于通式(1)代表的本发明化合物的通式(1-a)化合物可以通过通式(13)的羧酸化合物或其活性羧基化合物同通式(12)的氨基化合物进行通常的酰胺化反应而制备。
作为上记R111代表的成酯烃基，可举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳1-6的烷基;芐基、二苯基甲基、α-苯乙基、β-苯乙基、α，β-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等烷基部分为碳1-6的(单或二)苯基低级烷基;乙烯基、烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等碳2-6的烯基;环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳3-8的环烷基;环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、6-环己基己基、环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环庚基乙基、环辛基甲基等环烷基部分的碳数为3-8和烷基部分的碳数为1-6的环烷基(低级)烷基。
在前记的成酯烃基的(单或二)苯基低级烷基中，作为苯基部分上的取代基可以为1-3个如下基团，例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等卤原子;甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳数1-6的低级烷基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等碳数1-6的低级烷氧基;硝基;羧基;氨基以及羟基;或者也可取代有亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、亚丁基二氧基等碳数1-4的低级亚烷基二氧基。
还有，在前记的成酯烃基的低级烷基中，作为取代基的可有下列各取代基，例如1-3个上记的卤族原子、羟基、疏基、上记的低级烷氧基、低级烷酰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、上记的低级烷基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基，丙胺基、丁胺基等(单或二)低级烷基胺基、低级烷酰胺基、或甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等低级烷硫基。
上记低级烷酰氧基例如可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等烷酰基部分有1-6个碳原子的烷酰氧基。
上记低级烷酰胺基例如可以是甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等烷酰基部分有1-6个碳原子的烷酰胺基。
作为酰胺化反应，可采用所有周知的酰胺化反应，例如a)使用缩合剂法即羧酸化合物(13)同氨基化合物(12)在缩合剂存在下反应的方法;b)混合酸酐法即，使羧酸化合物(13)与烷基酰氯反应生成混合酸酐、再使混合酸酐与氨基化合物(12)反应的方法;c)活性酯化法即使羧酸化合物(13)变成P-硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等活性酯，再使活性酯与氨基化合物(12)反应的方法;d)羧酸化合物(13)用乙醋酐等脱水剂变成羧酸酐，再使羧酸酐与氨基化合物(12)反应的方法;e)羧酸化合物(13)的低级醇酯与氨基化合物(12)在高温、高压下反应的方法;f)使羧酸化合物(13)酰卤化，然后再使之与氨基化合物(12)反应的方法。
下面，依酰胺化反应的一个例子进行具体说明。
通式(1-a)表示的本发明化合物，可在缩合剂的存在下，使通式(12)代表的氨基化合物同通式(13)代表的羧酸化合物在无溶剂或惰性溶剂的存在下反应而获得。
作为该反应所使用的缩合剂，例如有亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、例如用二甲基甲酰胺同亚硫酰氯、三氯氧磷、光气等反应生成的氯化(氯甲撑)二甲基铵等Vilsmeier试剂、二环己基碳二亚胺(DCC)、2，2′-吡啶基二硫化三苯膦等缩合剂。
作为溶剂，只要是对本反应无不利影响的溶剂都可使用例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，吡啶、哌啶、三乙胺等胺类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，甲醇、乙醇、丙醇等醇类，二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)和二甲基亚砜(MSO)等非质子极性溶剂、二硫化碳等。
上记反应以在碱性化合物存在下进行为好。作为碱性化合物，例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7等有机碱，单三甲基硅烷基乙酰胺，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱。
又，在上记的反应中，相对通式(12)表示的胺化合物，通式(13)代表的羧酸化合物的使用比例为1-10倍摩尔量，就以1-3倍摩尔量为好。相对通式(12)表示的胺化合物，碱性化合物的使用比例为等摩尔-40倍摩尔，尤以，5-20倍摩尔量为好。
上记的反应，在-20℃到100℃，尤以-20℃到50℃的温度条件下，进行30分钟到24小时，尤以30分钟到10小时为好。
如此，获得通式(1-a)表示的化合物。
还有，在上记的以通式(12)代表的胺化合物与以通式(13)代表的羧酸化合物的反应中，当R5为羧基时，可得到以通式(1-a)代表的目的化合物的羧基与以通式(12)代表的胺化合物的羧基缩合而生成的化合物。在此场合，在酸催化剂例如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸的存在下，该缩合物经水解，可得到本发明化合物中属于通式(1-a)代表的化合物。
式中R201及R202同前，R211为氢原子或成酯的烃基。
在上记的反应式-1b中，以通式(2-a)代表的属于通式(2)代表的本发明化合物可以通过如下反应来制备通式(23)代表的羧酸化合物或其活性羧基化合物，同通式(22)代表的胺化合物，经与反应式-1a相同的酰胺化反应制备。
R211代表的成酯烃基与反应式1-a中R111代表的成酯烃基相同。
式中的R301、Y301、Y302及A301同前，R311为氢原子或成酯的烃基，R321及R313为相同或不同的R311代表的成酯烃基。R311代表的成酯烃基与反应式1-a中R111代表的成酯烃基相同在上记的反应式中，属于通式(3)化合物的通式(3-a)代表的本发明化合物可通过如下反应来制备通式(33)代表的羧酸化合物或其活性羧基化合物，同通式(32)代表的胺化合物，经与反应式-1a同样的酰胺化反应而制备。
式中的R102、R111及Y101同前，R114为叠氮基、苯基乙酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基。
上记的反应式-2a是通式(14)代表的化合物，根据其取代基R114的种类，进行还原反应、水解反应或肼分解反应，而制备包括一部分新化合物的通式(12)代表的化合物的方法。
在上记的反应式中，当R114为叠氮基时，通式(12)代表的化合物是通过通式(8)代表的化合物在无溶剂或惰性溶剂的存在下用还原剂作用而获得。
作为这一反应中使用的溶剂可举例有，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、三乙胺、吡啶等胺类。
作为还原剂，可以是硫化氢等。在使用硫代氢时，添加三乙胺、吡啶等胺类为好。
对通式(14)代表的化合物使用的还原剂比例为等摩尔乃至100倍摩尔量，最好是3-50倍摩尔量;该反应通常在-30℃至50℃，最好是在-10℃至10℃进行，反应30分钟至10小时。
还有，当R114为苯基乙酰胺基时，无溶剂或在惰性溶剂中通式(14)代表的化合物进行水解反应，得到通式(12)代表的胺化合物。
这一反应可用与后述的反应式-5a实质上同样的过程进行，反应方法及反应条件(例如水解催化剂，溶剂、反应温度、反应时间等)可参照反应式-5a的说明。
当R114为邻苯二甲酰亚胺时，无溶剂或在惰性溶剂中，通式(14)代表的化合物同肼或肼衍生物反应，进行肼分解反应，从而可得到通式(12)代表的胺化合物。
作为这一反应所使用的惰性溶剂，可列举如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类、甲醇、乙醇等醇类等。还有，作为肼衍生物可列举甲基肼，乙基肼等低级烷基取代肼，苯基肼等芳基肼。
对通式(14)代表的化合物使用的肼或肼衍生物比例，至少为等摩尔量，最好用1-2倍摩尔量，该反应通常在0-100℃进行，最好在0-80℃进行，反应时间为1-40小时。
还有，在上记反应得到的通式(12)代表的化合物中，当R111为成酯的烃基时，生成物用与后述的反应式-4a实质上同样的方法进行脱酯化，能导致R111基为氢原子的化合物。
反应式-2b
式中R202及R211同前，R214为叠氮基，苯基乙酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基。
在上记的反应式-2b中，通式(24)代表的化合物，根据其取代基R214的种类，进行还原反应，水解反应或肼分解反应，而得到包括一部分新的化合物的通式(22)代表的化合物。
又，上记的还原反应、水解反应及肼分解反应，仿照前记的反应
式中的R301、R311、Y301及Y302同前，R314为叠氮基、苯基乙酰胺或邻苯二甲酰亚胺基。
在上记的反应式-2c中通式(4)代表的化合物，根据其取代基的种类，进行与前记反应式-2a同样的还原反应、水解反应或肼分解反应，从而得到包括一部分新化合物的通式(32)代表的化
式中的R312、R313、R314及A301同前。
在反应式-3中，通式(35)代表的化合物，根据其取代基的种类，进行还原反应、水解反应或肼分解反应，制备出通式(36)代表的化合物，随后该化合物与通式(37)代表的羰基化合物进行反应，从而制得通式(33代表的化合物。
又，为了得到通式(33)代表的化合物，反应可在无溶剂或在惰性溶剂的存在下进行。这一反应所用的惰性溶剂并无特定的限定，例如可用在反应式-1a中所给出的惰性溶剂。
对通式(36)代表的化合物所使用的通式(37)代表的化合物的比例，至少为0.5倍摩尔量，最好为0.8-1.2倍摩尔量，反应温度为0-50℃，最好为15-25℃。
反应式-4a
式中R111及Y101同前，R115为卤原子，也可以是卤原子取代的低级烷磺酰氧基，也可以是低级烷基、卤原子或硝基取代的芳基磺酰氧基，R116为叠氮基、氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苯乙酰胺基或下式所示的基
式中R101同前。
R117为上记R102中可有取代基的杂环部分。
在本发明的化合物的异头孢烯的3位导入杂环硫甲基的方法有很多，其方法之一如以下所示。
即在适当的惰性溶剂中，使通式(15)代表的化合物同通式(16)代表的硫醇化合物在碱性化合物存在下反应，从而得到属于本发明化合物的通式(17)代表的带有杂环硫甲基的化合物。
在通式(15)代表的化合物中，R115代表的卤原子有氯、溴、碘、氟等;R115代表的可取代有卤原子的低级烷磺酰氧基可举出甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等;R115代表的可取代有低级烷基、卤原子或硝基的芳基磺酰氧基可举出苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、对-硝基苯磺酰氧基等。
作为上记反应中使用的碱性化合物例如是三乙胺、吡啶等叔胺类等有机碱化合物，碳酸钠、碳酸钾等无机碱化合物。
作为惰性溶剂，在前记的反应式-1a中使用的溶剂可广泛使用。
对通式(15)代表的化合物所使用的通式(16)代表的化合物的用量比例，至少为等摩尔量，最好为1-2倍摩尔量。对通式(16)代表的化合物所使用的碱性化合物的用量，至少为等摩尔量，最好为等摩尔至-2倍摩尔量。反应温度为-10℃-100℃，最好为0-5℃。
如此，可得到通式(17)代表的带有杂环硫甲基的化合物。
反应式-4b
式中R202及R211同前，R215与上记R115相同。R218为叠氮基、氨基，邻苯二甲酰亚胺基、苯乙酰胺基或下式的基
式中的R201同前。
通式(2)代表的本发明化合物的异头孢烯骨架的3位导入杂环硫甲基的方法很多，反应式-4b就是其中一例。
还有，这一反应是用和反应式-4a相同的方法进行，从而得到通式(37)代表的化合物。
反应式-4c
式中的R311、R315、Y301及Y302同前，R315与上记R115相同，R319为叠氮基、氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苯乙酰胺基或下式的基
式中的R312、R313及A301同前。
R319表示上记R302中可具有取代基的杂环部分。
在本发明化合物头孢菌素的骨架上导入硫甲基的方法很多，其方法之一例如反应式-4c所示。
这一反应可用和前记反应式-4a或4b相同的方法进行。
式中R101及R102同前，R111a为前记R111的成酯烃基，R120为具有保获基的氨基。
通式(1-c)代表的羧酸衍生物可通过通式(1-b)代表的异头孢烯环4位的酯化合物进行脱酯化反应而制备。
作为R120中氨基的保护基可列举通常的保护基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等碳数1-6的低级烷酰基;一氯乙酰基、一氟乙酰基、一溴乙酰基、一碘乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、3-氯丙酰基，2，3-二氯丙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、4-氯丁酰基、5-氯戊酰基、6-氯己酰基、3-氟丙酰基、4-氟丁酰基等有1-3个碳被卤原子取代的碳数2-6的低级烷酰基;
基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基、三苯甲基等具有1-3个苯基且烷基部分的碳数为1-6个的苯基(低级)烷基;苯基甲氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基、5-苯基戊氧基羰基、6-苯基己氧基羰基等烷氧基部分为碳数1-6个的苯基(低级)烷氧基羰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等烷氧基部分为碳数1-6个的低级烷氧基羰基。
上记的脱酯化反应是在无溶剂或适当的惰性溶剂中、在水解催化剂存在下进行的。所用的惰性溶剂可举例如前记反应式-1a中例示的惰性溶剂。
作为使用的酸性化合物可举例如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三氟化硼-乙醚络合物、氯化锌等路易斯酸、盐酸、硝酸、硫酸等无机酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等有机酸、酸型离子交换树脂等等酸类;所用的碱性化合物可举例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4·30〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等等碱类。
在上记的脱酯化反应中，R111a例如为 基等容易用催化还原法脱去的成酯烃基时，也能用催化还原法脱酯。用于催化还原法的催化剂例如铂催化剂(例如氧化铂、铂黑、铂丝、铂板、海棉状铂、胶状铂)、钯催化剂(例如钯黑、氯化钯、氧化钯、钯碳、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡、海棉状钯等)，镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)，铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)，铜催化剂(例如还原铜、阮内铜等)。
在上记反应中，当使用酸或碱时，相对于通式(1-b)代表的化合物酸或碱的用量比例为1-100倍摩尔量，最好为1-20倍摩尔量。该反应在-20℃-80℃、最好在-10℃～50℃的温度条件下，进行30分钟～48小时、最好进行1～24小时。
当采用催化还原法时，相对于通式(1-b)代表的化合物的催化剂用量比为0.1～10倍摩尔量、最好为0.1～1倍摩尔量。该反应在0～200℃、最好在0～100℃温度条件下，进行30分钟～48小时、最好进行30分钟～6小时。
反应式-5b
式中R101、R102、R111及Y101同前，R120a表示前R120所示的保护氨基的保护基。
噻唑基的2位为氨基的通式(1-d)代表的本发明化合物，可以通过噻唑基的2位为取代氨基的通式(1-e)代表的本发明化合物，在和前记反应式-5a的脱酯化反应条件实质上同样的条件下反应而得到。例如，在无溶剂或适当的溶剂存在下，使与酸性化合物或碱性化合物作用，或进行催化还原反应而得到。
作为该反应所使用的溶剂，并无特别限制，例如，可列举在反应式-1a中所示例的溶剂。
作为上记的酸性化合物，可列举反应式-5a所示例的酸性化合物，例如是盐酸、溴氢酸、硫酸，硝酸等无机酸，三氟乙酸、乙酸、甲酸等有机酸，酸型离子交换树脂等。这些酸性化合物中的液体化合物可兼作溶剂。
所用的碱性化合物，例如是三乙胺、三丁胺等三烷基胺，吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等等无机碱，硫脲、尿素等尿素化合物。
当反应系中加水时，水对酸性化合物或碱性化合物的用量以10～80V/V%为好，反应终了后再加10～20倍量即可。
对通式(1-e)代表的本发明化合物，酸性化合物或碱性化合物的用量比例为等摩尔到100倍摩尔量，最好为2～10倍摩尔量。反应温度为-20℃～80℃，最好为-10℃～50℃。反应时间为1～24小时。
反应式-5b的反应以催化还原反应进行时，其催化还原反应的条件(例如催化还原剂、催化剂量、溶剂、反应温度、反应时间等)可采用反应式-5a的催化还原反应条件。
如此，就得到属于本发明化合物的通式(1-d)代表的胺化合物。
反应式-5c
式中R101、R102、R120a及Y101同前，R111a为R111代表的成酯烃基。在本反应中，通式(1-f)代表的化合物的4位脱酯化反应与R120a代表的保护氨基的脱保护基反应同时进行，得到通式(1-g)代表的化合物，该反应在与前记的反应式-5a或5b实质上同样的条件下进行，此时所用水解催化剂以酸类为好，最好用例如无水氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼等路易斯酸或三氟乙酸等有机酸。
反应式-5d
式中R102、R111、R120a及Y101同前，R112及R113表示相同或不同的R111代表的成酯烃基。
用和反应式-5c同样的条件，把通式(19)代表的化合物中吡啶酮基上的取代基R112及R113用氢取代，从而得到通式(1-h)代表的本发明化合物。此时，可同时进行脱酯化反应和/或氨基的脱保护基反应。
反应式-5e
上式中，R102、R111、R120a及Y101与前述相同;R121及R122是相同或不同的低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基或(单或双)苯基低级烷基。
在与上述反应式5c相同的条件下，使基团
从取代有R121及R122的苯并二氧五环基团中除去而进行开环反应，可以得到含有二羟基苯基的通式(1-i)表示的本发明化合物。此时，也可以和上述反应式5d那样同时进行脱酯化反应和/或脱氨基保护基反应。
R121及R122中的低级烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等1～6个碳的烷氧基。
反应式-5f
式中，R201及R202与前述相同，R220为最好有保护基的氨基;R211a是R211是R211中的成酯烃基。
通式(2-c)表示的羧酸衍生物可以通过使通式(2-b)表示的异头孢烯环4位酯化合物进行脱酯化反应而制造。该脱酯化反应可以在与反应式5a相同的条件下进行。
反应式-5g
式中，R220a为氨基的保护基，R201、R202、R220及R211a与上述相同。
噻唑基的2位是氨基的通式(2-d)的本发明化合物可以通过噻唑基的2位是取代氨基的通式(28)的化合物在与反应式5a的脱酯化反应基本相同的条件下进行反应而制备。
反应式-5h
式中，R201、R202和R211与前述相同;
R220a是R220中的氨基保护基。
本反应同时进行通式(29)的化合物的4位脱酯化反应和R220a的氨基保护的脱保护基反应，从而得到通式(2-e)的化合物。本反应在与反应式5a或5b基本相同的条件下进行，但是此时的水解催化剂以使用酸类为好，特别是以使用无水氯化铝、氯化锌氯化铁、氯化锡、三氟化硼等路易斯酸以及三氟乙酸等有机酸为最好。
反应式-5i
式中，R301、Y301、Y302及A301的定义与上述相同，R312a和R313a为相同或不同的R311a代表的成酯烃基，R320是与R120a相同的带有保护基的氨基。
通式(3-c)的羧酸衍生物可以通过使通式(3-b)的酯化合物进行脱酯化反应而制得。
该脱酯化反应可以在无溶剂或在适当的惰性溶剂中，在有水解催化剂的存在下进行。所使用的惰性溶剂可以是上述反应式1a中所例举的惰性溶剂。
其中所使用的酸性化合物可以是例如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三氟化硼/乙醚络合物、氯化锌等路易斯酸、盐酸、硝酸、硫酸等无机酸，三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等有机酸，酸型离子交换树脂。碱性化合物是例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺，吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7等有机碱，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等无机盐。
上述脱酯化反应在R311a、R312及R313是例如 基等用催化还原法易于脱除的酯残基时可用催化还原来进行反应。在这种情况下，催化还原法可基本上按反应式5a中记载的方法来进行。
反应式-5j
式中，R301、R311、R312、R313、Y301、Y302以及A301与上述相同;R320a是R320中的氨基的保护基。
噻二唑基的5位上是氨基的通式(3-c)的本发明化合物可以通过使噻二唑基的5位上是取代氨基的通式(3-d)的本发明化合物在上述反应式5g的脱酯化反应基本相同的条件下进行反应来制得，例如可以通过使其在无溶剂或有适当溶剂存在下与酸性化合物或碱性化合物反应，或者使其进行催化还原反应来制得。
在该反应中使用的溶剂没有特别的限制，例如可以使用在反应式1a中例举的溶剂。
上述的酸性化合物可以是前述反应式5g中例举的酸性化合物，但是最好的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸，三氟乙酸、乙酸、甲酸等有机酸，酸型离子交换树脂等。在这些酸性化合物中，液态物可以兼作溶剂。
碱性化合物三烷基胺(三乙胺、三丁胺等)、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳烯-7等有机碱，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等无机碱，硫脲、尿素等尿素化合物。
反应体系中加水时，对应于酸性化合物或碱性化合物水的加入量最好是10～80V/V%，反应完成后宜再加入10～20倍量的水。
对应于通式(3-d)的本发明化合物，酸性化合物或碱性化合物是使用比例为等摩尔～100倍摩尔量，最好是2～10倍摩尔量。反应温度为-20℃～80℃，最好是-10℃～50℃。反应时间是1～24小时左右。
以催化还原反应来进行反应式5h的反应的情况下，催化还原反应的条件(例如催化还原催化剂、催化剂量、溶剂、反应温度、反应时间等)可以采用反应式5a的催化还原反应条件。
这样就可以制得其中一部分是本发明化合物的通式(3-c)的胺化合物。
反应式-5k
式中，R301、R311、R312、R313、R320a、Y301、Y302以及A301与前述相同。
本反应是使通式(3-f)的化合物的脱酯化和除去R320a表示的氨基的保护基的脱保护基反应同时进行而制得通式(3-g)的化合物的反应。它可以在与前述反应式5i或5j基本相同的条件下进行，但是此时的水解催化剂宜使用酸类，特别是最好使用无水氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼等路易斯酸和三氟乙酸等有机酸。
反应式-6a
式中，R101、R111及Y101与上述相同，X是卤原子，R123是低基烷基;羧基低基烷基、羟基低级烷基、氨基、或者基团
(式中A101、B101以及R104与上述相同)。
反应式6a是使通式(1-j)的化合物在无溶剂或惰性溶剂的存在下与通式(10)的化合物反应而得到通式(1-k)的化合物。在通式(10)的化合物中，X表示的卤原子是氯、碘、溴、氟。
反应时，最好是先使通式(1-j的化合物与硅烷化剂反应，使通式(1-k)的化合物所具有的羧基被保护起来。该硅烷化剂可以使用各种低级烷基硅烷化剂，但以使用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)为好。
作为溶剂，只要不对反应有不良影响，任何溶剂都可以使用，例如可使用上述反应式1a中所使用的溶剂。
对应于通式(1-j)的化合物，硅烷化剂的量可以为1～10倍摩尔量，但最好是2～3倍摩尔量。反应温度是0～60℃，最好是15～20℃。反应时间通常是5～20小时。
用阴离子交换树脂处理反应产物可以得到通式(1-k)的本发明化合物。
反应式-6b
式中，R101、R111、R123、X以及Y101与上述相同。
与上述反应式6a相同，使通式(1-j)的化合物与通式(10)的化合物反应，得到通式(1-e)的化合物，用三氟乙酸等酸性化合物使其进行脱酯化反应，得到通式(1-k)的化合物。
反应式-6c
式中，R201、R202以及X与上述相同。
该反应式是在无溶剂或有惰性溶剂存在下使通式(2-f)的化合物与通式(20的化合物进行与上述反应式6a同样的反应，从而得到通式(2-g)的化合物。
反应式-6d
式中，R201，R202、R211以及X与前述相同。
本反应式6d可以仿照上述反应式5a的方法，使通式(2-h)的化合物与通式(20)的化合物反应，得到通式(2-i)的化合物，然后用与反应式5h同样的方法使其进行脱酯化反应，得到通式(2-j)表示的化合物。
反应式-6e
式中，R301、R311、R312、R313、Y301、Y302以及A301与上述相同，R324是低级烷基、羧基低基烷基。
本反应是在无溶剂或有惰性溶剂存在下，使通式(3-h)的化合物与通式(30)的化合物反应从而得到通式(3-l)的化合物。
反应时，最好先使通式(3-h)的化合物与硅烷化剂反应，使通式(3-h)的化合物所具有的羧基被保护起来。该硅烷基化剂可以采用各种低级烷基硅烷基化剂，但以使用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)为最好。
作为溶剂，只要不对反应有不良影响，任何溶剂都可以使用，例如可以使用上述反应式1C中所使用的溶剂。
对应于通式(3-h)化合物，硅烷化剂的用量为1～10倍摩尔量，最好是2～3倍摩尔量。反应温度是0～60℃，最好为15～20℃。反应时间常为5～20小时。
用阴离子交换树脂处理反应进行精制，可得到通式(3-i)的本发明化合物。
反应式-6f
式中，R301、R311、R312、R313、R324、Y301、Y302以及A301的定义与上述相同。
本反应式与上述反应式6a相同，是使通式(B-h)的化合物与通式(30)的化合物反应，得到通式(3-i)的化合物，然后用三氟乙酸等酸性化合物使其进行脱酯化反应，得到通式(3-i)的化合物。
本发明通式(1)、(2)和(3)的化合物当然含有光学异物体，并且含有反式异物体以及顺式异物体。这些异物体可以用通常的拆分方法、例如使用光学拆分剂的方法、使用酶的方法分离出来。
本发明化合物通常以普通的医药制剂的形式使用。制剂是用通常使用的充填剂、增量剂、粘合剂、付湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂来调制。制剂的形式根据治病目的来选择，其代表性的形式有片剂，丸剂，散剂、液剂、悬浊剂、乳剂、粒剂、囊剂、栓剂、针剂(液剂、悬浊剂)等。形成片剂时，作为担体可广泛使用本领域周知的担体，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、单糖、葡萄糖液、淀粉液、琼脂溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，干燥淀粉、藻 酸钠、琼脂末，海带末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂，白糖硬脂酸、可可油、加氢油等崩解抑制剂，铵碱、月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等保湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、粘土状硅酸等吸附剂，精制滑石，硬脂酸盐、硼酸末、聚乙二醇等润滑剂。另外根据需要，可将片剂制成带皮片剂，例如糖衣剂、凝胶包片、肠溶包片、将膜包片或双层包片、多层包片。形成丸剂时，其担体也可广泛使用本领域公知的担体，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂，阿拉伯树胶末、黄蓍胶末、凝胶、乙醇等粘合剂，海带末、琼脂等崩解剂。
制成粒剂时，也可使用周知的担体，例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、凝胶、半合成油酯等。制成针剂时，最好要将液剂、乳剂以及悬浊剂杀菌处理，并使其与血液等张，制成这些液剂、乳剂以及悬浊剂时，作为稀释剂可使用任何本领域周知的物质，例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬酯醇、聚乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等。另外，此时为了制成等张溶液，也可加入足够的食盐、葡萄糖或甘油。还可以加入通常的溶解助剂、缓冲剂、止痛剂等，以及根据需要加入着色材料、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂等和其他医药品。在制成糊、膏及胶状制剂时，所用的稀释剂例如白色凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土等。
本发明的医药制剂中应含有的通式1、2或3的化合物或其盐的量没有特别的限定，可在很广的范围内选择，但通常以占组合物总量的1～70重量%为好。
本发明的医药制剂的给药方法没有特别的限制，可根据剂形、患者的年龄、性别及其他条件、疾患的程度来选择不同的方法进行给药。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浊剂、乳剂、粒剂、囊剂的情况可经口腔给药。
在针剂的情况下，可单独或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合而进行静脉给药，并且根据需要可进行肌肉、皮内、皮下或腹腔内给药。栓剂的场合，可进行直肠内给药。
本发明的医药制剂的给药量可根据患者的年龄、性别及其他条件，疾患的程度等进行适当的选择，但是通常本发明化合物的用量每日每公斤体重为1～100mg，最好为5～20mg，每日可分2～4次给药。
参考例1-10和实施例1-15涉及通式(1)代表的头孢菌素衍生物，参考例11和实施例16-19涉及通式(2)代表的头孢菌素衍生物，参考例12-18和实施例20-27涉及通式(3)代表的头孢菌素衍生物。
实施例以下将基于参考例、实施例、制剂例以及药理实验对本发明进行更为详细的说明。
参考例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使1.05g(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯溶于2ml二甲基甲酰胺中。然后将其冷至-10℃，将1ml2M的甲基肼的四氢呋喃溶液滴入。滴加结束后，将反应液在保持-10℃下搅拌40分钟。
向上述反应液中加入20ml乙酸乙酯后，用20ml水洗2次，然后用20ml食盐水洗1次。在该反应液中加无水硫酸钠，除去水分，过滤，滤液减压浓缩。得到的浓缩物加20ml二氯甲烷溶解，搅拌2小时，析出不溶物。
将该不溶物滤出，将滤液冰冷，顺次加入1.09g(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧基亚氨基)乙酸、0.27g1-羟基苯并噻唑以及0.41g二环己基碳二亚胺。然后，冰冷并且搅拌3.5小时，接着在室温下搅拌1.5小时。滤出不溶物，滤液减压浓缩。将其用硅胶色谱柱分离精制(洗脱剂二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.91g微黄色粉末状的标题化合物。
mp104～106℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(s，3H)、2.89(d-d，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.46(d-d，1H，J＝10Hz，10Hz)、3.90～4.20(m，1H)、4.87(d，1H，J＝8Hz)、5.30(d，1H，J＝8Hz)、5.75(d-d，1H，J＝4Hz，8Hz)、5.87(d，1H，J＝11Hz)、6.09(d，1H，J＝11Hz)、6.78(s，1H)、6.86(s，1H)、6.91(s，1H)6.96(s，1H)、7.16～7.80(m，49H)参考例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1的步骤，得到微黄色粉末状的标题化合物。
mp102～105℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.70～3.00(m，1H)、3.46(d，d，1H、J＝11Hz，10Hz)、3.93～4.10(m，1H)、4.87(d，1H，J＝9Hz)、5.28(d，1H，J＝9Hz)、5.72(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)、5.96(s，2H)、6.76(s，4H)、6.85(s，1H)、6.90(s，1H)、6.91(s，1H)、7.00～7.90(m，49H)、8.92(s，1H)参考例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基乙氨基)乙酰氨)－3－甲基异头孢烯－4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1的步骤，得到黄色粉末状的标题化合物。
mp103～107℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)、2.70(d-d，1H、J＝3Hz，J＝12Hz)、3.07(d-d，1H、J＝11Hz，J＝12Hz)、4.07～4.28(m，1H)、4.71(d，1H，J＝13Hz)、4.93(d，1H，J＝13Hz)、5.43(d-d，1H，J＝4Hz，6Hz)、5.95(s，1H)、6.13(s，1H)、6.34(s，1H)、6.72(s，1H)、6.84(s，1H)、6.90(s，1H)、6.94(s，1H)、7.05～7.80(m，48H)参考例4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧基亚氧基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1的步骤，制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2.63～2.90(m，1H)、3.00～3.30(m，1H)、3.80～4.00(m，1H)、4.68(d-1H、J＝13Hz)、4.87(d，1H，J＝13Hz)、5.47(d-d，1H，J＝4Hz，J＝6Hz)、5.90(s，1H)、6.12(s，1H)、6.30(s，1H)、6.75(s，1H)、6.86(s，1H)、6.87(s，1H)、6.94(s，1H)、7.10～7.90(m，47H)、8.13(d-1H、J＝6Hz)、8.38(s，1H)参考例5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-邻苯二甲基亚酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸，按参考例1的步骤，制得微黄色粉末状的标题化合物。
mp108～111℃(変色)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63(s，6H)、2.66(s，3H)、2.83～3.24(m，2H)、3.80～4.00(m，1H)、4.30(d，1H，J＝12Hz)、4.70(d，1H，J＝12Hz)、5.10(s，2H)、5.52(dd，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)、6.65(d，1H，J＝9Hz)、6.70(s，1H)、6.74(s，1H)、6.77(d，1H，J＝9Hz)、6.91(s，1H)，7.03～7.60(m，27H)
参考例6(6S，7S)-7-｛(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁唑-5-基)〕甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)〕甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，按参考例1的步骤，得到微黄色粉末状标题化合物。
mp112～115℃(变色)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H)、1.60(s，6H)、2.62(s，3H)、2.99～3.25(m，2H)、3.81～4.05(m，1H)、4.28(d，1H，J＝14Hz)、4.71(d，1H，J＝14Hz)、5.49(dd，1H，J＝5Hz，J＝6Hz)、5.81～5.93(m，1H)、6.64(d，1H，J＝10Hz)、6.71(s，1H)、6.78(d，1H，J＝10Hz)、6.83(s，1H)、6.91(s，1H)，7.03～7.60(m，27H)
参考例7(6S，7S)-7-〔Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-二苯甲基氧基羰基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(1-二苯甲基氧基羰基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1同样的步骤，制得褐色粉末状的标题化合物。
mp119～134℃(变色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.68(dd，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.10(dd，1H，J＝10Hz，11Hz)、4.72～4.98(m，1H)、4.26(d，1H，J＝15Hz)、4.48(d，1H，J＝15Hz)、4.70(d，1H，J＝14Hz)、4.85(d，1H，J＝14Hz)、4.96(s，2H)、5.47(dd，1H，J＝5Hz，7Hz)、5.86(s，1H)、6.08(s，1H)、6.25(s，1H)、6.76(s，1H)、6.86(s，2H)、6.91(d，1H，J＝7Hz)、7.00～7.90(m，57H)参考例8(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-三苯甲基氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(2-三苯甲基氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1的步骤，得到黄色粉末状的标题化合物。
mp114～145℃(变色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(dd，1H，J＝3Hz，12Hz)、3.67(dd，1H，J＝12Hz，12Hz)、3.72～3.93(m，1H)、4.27(d，1H，J＝15Hz)、4.58(d，1H，J＝15Hz)、4.77(bs，2H)、5.43(dd，1H，J＝6Hz，6Hz)、5.95(s，1H)、6.09(s，1H)、6.32(s，1H)、6.76(s，1H)、6.82(s，1H)、6.93(s，1H)、6.96(s，1H)、6.90～7.92(m，61H)、8.20(d，1H，J＝6Hz)参考例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羟乙基)1H-四唑-5-基硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚氨-3-〔1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按参考例1的步骤，制得褐色粉末状的标题化合物。
mp124～138℃(变色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.40(dd，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.00(dd，1H，J＝10Hz，11Hz)、3.65～5.16(m，7H)、5.56(dd，1H，J＝5Hz，6Hz)、5.57(d，1H，J＝19Hz)、5.84(d，1H，J＝19Hz)、6.02(bs，1H)、6.43(s，1H)、6.81(d，1H，J＝6Hz)、6.88(s，2H)、6.92(s，2H)、7.05～7.96(m，46H)参考例10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-〔(1-羧甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸酯向1.00g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯中，于冰冷下先加入3ml苯甲醚，再加入5.5ml三氟乙酸，并且搅拌。10分钟后，加入50ml异丙醚，使结晶析出，将其滤出，用异丙醚洗净后减压干燥，得到结晶。
使1.15g该结晶溶于7mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下向该溶液中加入1.45mlN，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。向其中加入0.61g溴代乙酸、1.1mlN，N-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在1mlN，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液。得到的混合物在室温下搅拌15小时后，在冰冷下加入2ml甲醇，然后加入50ml异丙醇，使结晶。析出的结晶用异丙醇洗净后减压干燥。然后使0.64g上述结晶溶在5%的碳酸氢钠水溶液中，加入适量的非离子吸附树脂(Hp-20)，用10%Hcl水溶液将pH调至2，使其吸附。将树脂填入栓中，充分水洗后，用5～20%的异丙醇水溶液洗脱。洗脱液减压浓缩，得到0.36g的微黄色粉末状的标题化合物。
mp184～188℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.96～3.43(m，2H)、3.85～4.12(m，1H)、3.88(s，3H)、4.60(s，2H)、4.96(s，2H)、5.62(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)、6.83(s，1H)、7.23(brS，2H)、8.03(d，2H，J＝6Hz)、8.62(d，2H，J＝6Hz)、9.20(d，1H，J＝8Hz)参考例11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使2.48g(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺-3-(吡啶-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯溶在15ml四氢呋喃和15ml二甲基甲酰胺的混合溶液中，冷却至-15℃。然后再加入0.26ml甲肼，在-15℃下搅拌2小时。接着在反应混合液中加入30ml乙酸乙酯和30ml水，分液，向水层中加入15ml乙酸乙酯进行反抽提。合并有机层，用30ml水洗3次，然后用30ml饱和食盐水洗1次。洗净后，加入无水硫酸钠去除水分，过滤，滤液减压浓缩。使残渣溶于27ml二氯甲烷中，搅拌2小时，滤出析出物。向滤液中加入1.4g苯并噻唑-2-基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代醋酸，在室温下搅拌15小时。
将反应液用30ml水洗净，然后先用30ml5%的碳酸氢钠水溶液，再用30ml水洗2次后，加无水硫酸钠除去水分。
将其过滤，滤液减压干固，残渣用硅胶色谱柱(洗脱剂乙酸乙酯)精制，得到1.81g白色粉末状的标题化合物。
mp232～235℃(分解)NMR(CDCl3，DMSO-d6)
δ(ppm)3.06～3.42(m，2H)、3.95(s，3H)、3.82～4.18(m，1H)、4.19(d，1H，J＝13Hz)、4.37(d，1H，J＝13Hz)、5.77(dd，1H，J＝9Hz，J＝6Hz)、6.82(s，1H)、6.78～7.02(brs，2H)、6.92(s，1H)、7.18(d，2H，J＝6Hz)、7.08～7.67(m，10H)、8.37(d，2H，J＝6Hz)、9.23(d，1H，J＝9Hz)参考例12(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酸将3.5g2-邻苯二甲酰亚胺羟甲基-1，5-二二苯甲氧基-4-吡啶酮悬浮于35ml乙醇中，向其中加0.27ml水合肼，加热回流1小时。冷却至室温后滤去不溶物，浓缩滤液至干。然后，将残余物溶解于50ml甲醇中，向其中加0.95g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸，室温下搅拌2小时。蒸除溶剂后，向残余物中加乙醚，滤取白色粉末，得3.31g标题化合物。
mp145～147℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.88(2H，s)、6.01(1H，s)、6.31(1H，s)、6.35(1H，s)、7.34(20H，bs)、7.53(1H，s)、8.12(2H，bs)参考例13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-(氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将1.18g(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基-硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于2ml二甲基甲酰胺中。将此溶液冷却至-10℃后，滴加1ml2M甲基肼-四氢呋喃溶液。滴加完后，于保持-10℃下搅拌40分钟。
向上述反应液中加20ml乙酸乙酯和20ml水并摇振，分出乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到(6S，7S)-7-氨基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。将该产物溶解于20ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加0.9g(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酸和0.18g1-羟基苯并三唑，再加0.28g二环己基碳化二亚胺，于室温下反应15小时，滤出不溶物，滤液依次用200ml乙酸乙酯和200ml水提取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶色谱精制(洗脱液为氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到0.9g标题化合物，为微黄色粉末。
mp117～120℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.18(3H，s)、2.66～3.18(2H，m)、3.79～4.11(1H，m)、4.01(2H，s)、4.36(2H，q)、4.86(2H，s)、5.70(1H，dd)、6.08(1H，s)、6.32(1H，s)、6.35(1H，s)、6.81(1H，s)、6.84(1H，s)、6.95～7.70(41H，m)、8.16(2H，bs)、9.37(1H，d)参考例14(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯以(6R，7R)-7-氨基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为起始原料，用参考例13同样的方法，得到微黄色的标题化合物。
mp112～115℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.19(3H，s)、3.61(2H，q)、3.69(2H，s)、4.22(2H，q)、4.7～5.1(3H，m)、5.79(1H，dd)、5.82(2H，bs)、5.95(1H，s)、6.07(1H，s)、6.48(1H，s)、6.66(1H，s)、6.88(1H，s)、7.24(40H，s)、7.51(1H，s)参考例15(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为起始原料，按照参考例13同样的方法得到微黄色粉末状标题化合物。
mp118～120℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71～3.16(2H，m)、3.71～4.15(1H，m)、4.32(2H，q)、4.88(2H，s)、5.64(2H，s)、5.71(1H，dd)、6.11(1H，s)、6.34(1H，s)、6.37(1H，s)、6.83(1H，s)、6.88(1H，s)、6.91～7.68(41H，m)、8.15(2H，bs)、9.35(1H，d)参考例16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(6R，7R)-7-氨基-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯为起始原料按照参考例13同样的方法制得微黄色粉末状标题化合物。
mp121～125℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(2H，q)、3.75(3H，s)、4.32(2H，q)、4.84(2H，s)、5.01(1H，d)、5.19(2H，s)、5.65(2H，s)、5.78(1H，dd)、6.30(1H，s)、6.41(1H，s)、6.43(1H，s)、6.88(1H，s)、6.89(2H，d)、7.34(32H，s)、7.88(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.67(2H，d)参考例17(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将1.18g(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于2ml二甲基甲酰胺中。冷却至-10℃。向该溶液中滴加1ml2M甲基肼-四氢呋喃溶液。滴加完后，反应液在保持-10℃下搅拌40分钟。
将反应液倒入50ml水中，滤取生成的粉末，干燥，得到(6S，7S)-7-氨基-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
将上述粉末溶解于2ml二甲基甲酰胺中，向其中加0.85mlN，N-双(三甲基硅烷基)乙酰胺，于室温下搅拌30分钟。以此溶液作为溶液A。
另外，将1.13g(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酸溶解于5ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却下依次向其中加入0.23g1-羟基苯并三唑和0.36g二环己基碳化二亚胺，室温下搅拌1小时。滤除不溶物，向滤液中加上述溶液A，并于室温下反应15小时。
将此反应液倒入100ml水中，滤取生成的粉末，以硅胶色谱精制(洗脱液为氯仿∶甲醇∶水＝100∶10∶1)，得到微黄色的标题化合物。
mp108℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60～3.21(2H，m)、3.72～4.01(1H，m)、4.31(2H，q)、4.84(2H，s)、5.69(1H，dd)、6.01(1H，s)、6.36(1H，s)、6.41(1H，s)、6.80(1H，s)、6.89～7.68(31H，m)、8.14(2H，bs)、9.31(1H，d)
参考例18(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰亚胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(6R，7R)-7-氨基-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯为起始原料按照参考例17同样的方法制得微黄色的标题化合物。
mp111℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.41(2H，q)、3.81(3H，s)、4.29(2H，q)、4.85(2H，s)、5.05(1H，d)、5.16(2H，s)、5.71(1H，dd)、6.29(1H，s)、6.38(1H，s)、6.43(1H，m)、6.91(2H，d)、7.15～7.68(23H，m)、8.13(2H，bs)、9.66(1H，d)实施例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸向参考例1制得的0.83g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯中加0.4ml苯甲醚和4ml三氟乙酸，室温下搅拌2小时。
接着，向反应液中加20ml二异丙醚，得到粉末状固体。滤取此粉末状固体，以二异丙醚充分洗净后，真空干燥。将其溶解于5%的碳酸氢钠水溶液，加适量的非离子吸附树脂(HP-20)，以10%HCl水溶液调至PH2使进行吸附。装柱，充分水洗后，以5-20%异丙醇水溶液洗脱。减压浓缩洗脱液，得到0.24g白色粉末状标题化合物。
mp115℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.72(s，3H)、3.00～3.32(m，2H)、3.65～4.18(m，1H)、4.35(d，1H，J＝13Hz)、4.62(d-1H，J＝13Hz)、5.18(s，2H)、5.68(d-d，1H，J＝4Hz，J＝9Hz)、6.74(s，1H)、6.87(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.74(s，1H)、9.38(d，1H，J＝9Hz)
实施例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸用参考例2制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得淡黄色粉末状的标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.36(m，2H)、3.70～4.18(m，1H)、4.42(d、1H，J＝12Hz)、4.70(d、1H，J＝12Hz)、5.19(s、2H)、5.69(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)、6.75(s，1H)、6.88(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.76(s，1H)、9.38(d、1H，J＝9Hz)、9.57(s，1H)mp112℃(変色)实施例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-甲基异头孢烯-4-羧酸钠用参考例3制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得淡橙色粉末状标题化合物。
mp147℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.91(s，3H)、2.5～3.2(m，2H)、5.00(bs，2H)、5.22(d，1H，J＝4Hz)、6.17(s，1H)、6.82(s，1H)、7.21(s，1H)实施例4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸用参考例4制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.40(m，2H)、3.82～4.20(m，1H)、4.37(s，2H)、5.20(bs，2H)、5.68(d-d，1H，J＝5Hz，J＝9Hz)、6.77(s，1H)、6.89(s，1H)、7.26(bs，2H)、7.76(s，1H)、8.93(s，1H)、9.45(d-1H、J＝9Hz)实施例5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2-碘-3′，4′-二羟基乙酰苯，以参考例10的同样方法制得微红色粉末状标题化合物。
mp172℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.42(s，6H)、2.80～3.40(m，1H)、3.80～4.12(m，1H)、4.61(s，2H)、4.32～4.60(m，1H)、5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)、6.18(bs，2H)、6.80(s，1H)、6.99(d，1H，J＝7Hz)、7.28(bs，2H)、7.46(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7Hz)，8.15(d，2H，J＝5Hz)，8.68(d，2H，J＝5Hz)，9.12(d，1H，J＝8Hz)实施例6(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基〕-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯在冰冷却下，向2，37g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯中，先后加4ml苯甲醚和16ml三氟乙酸。然后，在室温下反应1小时30分钟。加100ml二异丙醚析出结晶。滤取结晶，以二异丙醚充分洗涤，真空干燥。
所得结晶与N-(2-溴乙酰基)-N′-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼按参考例10同样的方法反应，得到微红色粉末状标题化合物。mp157℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.40(s，6H)、2.98～3.44(m，2H)、3.87～4.11(m，1H)、4.53(d，2H，J＝13Hz)、4.80(d，2H，J＝13Hz)、5.50(s，2H)、5.26～5.80(m，1H)、6.76(s，1H)、7.01～7.66(m，5H)、8.25(d，2H，J＝6Hz)、8.70(d，2H，J＝6Hz)、9.26～9.66(br，1H)，10.13～10.50(br，2H)实施例7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3，4-二羟基苯基甲氧亚氨基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用参考例5制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得微红色粉末状的标题化合物。
mp153℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.73(s，3H)、2.76～3.33(m，2H)、3.80～4.13(m，1H)、4.36(d，1H，J＝12Hz)、4.61(d，1H，J＝12Hz)、4.99(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝5Hz，J＝9Hz)、6.65(d，1H，J＝10Hz)、6.86(s，1H)、6.87(s，1H)、6.88(d，1H，J＝10Hz)、7.20～7.50(brs，2H)，9.25(d，1H，J＝9Hz)实施例8(6S，7S)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔羧基-(3，4-二羟基苯基)甲氧亚氨基〕｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用参考例6制得的(6S，7S)-7-｛(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)〕甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，按实施例1同样的方法制得微红色粉末状的标题化合物。
mp142℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.70(s，3H)、2.75～3.29(m，2H)、3.82～4.15(m，1H)、4.29(d，1H，J＝14Hz)、4.65(d，1H，J＝14Hz)、5.62(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)、5.75-5.83(m，1H)、6.63(d，1H，J＝11Hz)、6.84(s，1H)、6.87(s，1H)、6.89(d，1H，J＝11Hz)、7.23～7.47(brS，2H)、9.28(d，1H，J＝9Hz)实施例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶〕硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2-碘甲基-5-羟基-4-吡啶酮，按参考例10同样的方法制得微橙黄色粉末状的标题化合物。
mp164℃(変色)、205℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.45(s，6H)、3.10～3.40(m，2H)、3.87～4.25(m，1H)、4.53(s，2H)、5.65～5.80(m，3H)、6.82(s，1H)、7.03(s，1H)、7.80～8.20(m，3H)、8.77～8.92(m，2H)、9.14(d，1H，J＝8Hz)实施例10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-异头孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，按参考例10同样的方法制得标题化合物。
mp125℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.40～4.30(m，2H)、4.45(bs，2H)、4.62(bs，2H)、5.25(d，1H)、5.85(dd，1H)、6.21(bs，2H)、6.81(s，1H)、6.98(d，1H)、7.43(bs，3H)、7.48(d，1H)、8.10(d，2H)、8.68(d，2H)、9.56(d，1H)、9.40～9.70(m，1H)实施例11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羧甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得微黄色粉末状的标题化合物。
mp119℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.23(m，2H)、3.40～3.60(m，1H)、4.44(s，2H)、5.22(s，2H)、5.23(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝8Hz，4Hz)、6.83(s，1H)、6.88(s，1H)、7.24(bs，2H)、7.86(s，1H)、9.41(d，1H，J＝8Hz)实施例12(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(2-三苯甲氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得微褐色粉末状的标题化合物。
mp123℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.27(m，2H)、3.40～3.70(m，1H)、4.15(d，1H，J＝13Hz)、4.38(d，1H，J＝13Hz)、5.21(s，2H)、5.67(dd，1H，J＝9Hz、4Hz)、6.79(s，1H)、实施例13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚胺基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得微黄色粉末状标题化合物。
mp.121℃(变色)
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.42(m，3H)、4.25～4.55(m，6H)、5.18(s，2H)、5.67(dd，1H，J＝9Hz、J＝4Hz)、6.78(s，1H)、6.88(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.78(s，1H)、9.42(d，1H，J＝9Hz)实施例14(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(1-羧基甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)-4-羧酸二苯甲酯，以参考例10同样的方法制得标题化合物。
mp139℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.91(m，2H)、3.84～4.11(m，1H)、4.48(s，2H)、4.82(s，2H)、5.15(s，2H)、5.38(dd，1H，J＝3Hz、J＝9Hz)、6.85(s，1H)、6.88(s，1H)、7.30(brS，2H)、7.65(s，1H)、7.99(d，2H，J＝6Hz)、8.53(d，2H，J＝6Hz)、9.44(d，1H，J＝9Hz)
实施例15(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例1同样的方法制得标题化合物。
mp178℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)、2.9～3.3(m，2H)、3.72(s，2H)、3.83～4.05(m，1H)、4.17(d，1H，J＝14Hz)、4.56(d，1H，J＝14Hz)、5.17(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝8Hz，J＝4Hz)、6.74(s，1H)、6.83(s，1H)、7.22(bs，2H)、7.73(s，1H)、9.32(d，1H，J＝8Hz)实施例16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯和2-碘甲基-5-羟基-4-吡啶酮，以参考例11同样的方法制得标题化合物。
mp128℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)、3.52(ABq，2H)、4.50(bs，2H)、5.12(d，1H)、5.4～5.9(m，3H)、6.77(s，1H)、6.93(s，1H)、7.26(s，2H)、7.84(s，1H)、8.20(d，2H)、8.77(d，2H)、9.58(d，1H)实施例17(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯和N-溴乙酰基-N′-3，4-二氢苯甲酰肼，以参考例11同样的方法制得标题化合物。
mp.131℃(变色)NMR(DMSO-d6)δ1.1～1.7(m，6H)、2.9～4.0(m，2H)、4.47(bs，2H)、5.06(d，1H)、5.46(bs，2H)、5.67(dd，1H)、6.5～7.5(m，5H)、6.70(s，1H)、8.22(d，2H)、864(d，2H)、9.1～11.3(m，3H)实施例18(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰氨基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯和2-碘-3′，4′-二羟基乙酰苯，以参考例11同样的方法制得标题化合物。
mp127℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)、4.57(bs，2H)、5.15(d，1H)、5.68(q，1H)、6.14(bs，2H)、6.74(s，1H)、6.97(d，1H)、7.34～7.68(m，2H)、8.32(d，2H)、8.60(d，2H)实施例19(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯和2-碘-3′，4′-二羟基乙酰苯，以参考例11同样的方法制得标题化合物。
mp119℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ3.0～4.0(m，2H)、3.83(s，3H)、4.3～4.6(bs，2H)、5.18(d，1H)、5.76(dd，1H)、6.21(bs，2H)、6.7～7.1(m，2H)、7.16(bs，2H)、7.3～7.6(m，2H)、8.10(d，2H)、8.62(d，2H)、9.55(d，1H)实施例20(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸向参考例13制得的0.87g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯中加0.5ml苯甲醚和4.5ml三氟乙酸，于室温下搅拌2小时。
接着，向此反应液中加50ml乙醚，滤取生成的粉末状固体并将其悬浮于20ml水中。加适量的7%碳酸氢钠水溶液使PH值为3，滤取粉末状固体，水洗，得到0.2g微黄色粉末状标题化合物。
mp116℃(变色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s)、2.9～3.3(2H，m)、3.73(2H，s)、3.85～4.10(1H，m)、4.35(2H，q)、5.23(2H，s)、5.60(1H，dd)、6.69(1H，s)、7.72(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.38(1H，d)实施例21(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸用参考例14制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例20同样的方法制得微红色粉末状标题化合物。
mp101℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s)、3.2～5.9(6H，m)、3.72(2H，s)、5.22(2H，s)、6.72(1H，s)、7.74(1H，s)、8.11(2H，bs)、9.61(1H，d)实施例22(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸用参考例15制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例2同样的方法制得微黄色粉末状标题化合物。
mp108℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.01～3.21(2H，m)、3.80～4.12(1H，m)、4.38(2H，s)、5.21(2H，s)、5.22(2H，s)、5.66(1H，dd)、6.71(1H，s)、7.75(1H，s)、8.12(2H，bs)、9.40(1H，d)实施例23(6R，7R)-7-〔(Z)-2--(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸用实施例16制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯，以实施例20同样的方法制得微黄色的标题化合物。
mp118℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.48(2H，ABq)、4.31(2H，bs)、5.09(1H，d)、5.22(2H，s)、5.23(2H，s)、5.78(1H，dd)、6.80(1H，s)、7.80(1H，s)、8.12(2H，bs)、9.63(1H，d)实施例24(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用参考例17制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以实施例20同样的方法制得微黄色粉末状的标题化合物。
mp112℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05～3.31(2H，m)、3.35～3.52(1H，m)、4.39(2H，s)、5.20(2H，s)、5.59(1H，dd)、6.69(1H，s)、7.72(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.41(1H，d)实施例25(6R，7R)-7-〔Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸用参考例18制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯，以实施例20同样的方法制得微黄色粉末状的标题化合物。
mp111℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.41(2H，ABq)、4.29(2H，bs)、5.12(1H，d)、5.21(2H，s)、5.72(1H，dd)、6.82(1Hs)、7.83(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.66(1H，d)实施例26(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-邻苯二甲酰亚氨基-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧基二苯甲酯，以参考例13同样的方法制得(6S，7S)-7-〔(Z)-2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
将1.08g上述化合物溶解于20ml二氯甲烷中，加0.39g溴乙酸叔丁酯，室温下搅拌24小时。接着，向此反应液中加50ml乙醚，得到褐色粉末状固体。滤取此粉末状固体，以乙醚洗涤，加1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，室温下搅拌2小时。然后，向反应液中加50ml乙醚得到粉末状固体。滤取粉末状固体，以乙醚洗涤。将其溶解于5%碳酸氢钠水溶液中，加100ml非离子吸附树脂(HP-20)并以10%Hcl水溶液调至PH2使其吸附。以上述非离子吸附树脂装柱，通500ml水后以5-20%异丙醇水溶液洗脱。浓缩所要馏份，冷冻干燥此浓缩物，得到0.26g微黄色粉末状的标题化合物。
mp128℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.89～3.35(2H，m)、3.72～4.01(1H，m)、4.46(2H，s)、4.79(2H，s)、5.16(2H，s)、5.41(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)、6.83(1H，s)、7.68(1H，s)、7.88(2H，d，J＝6Hz)、8.11(2H，bs)、8.51(2H，d，J＝6Hz)、9.46(1H，d，J＝9Hz)实施例27(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-氨基-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯，以参考例16同样的方法制得(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯。
以实施例26同样的方法，使上述产物与溴乙酸叔丁酯反应，用三氟乙酸处，精制，得到微黄色粉末状的标题化合物。
mp131℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05(2H，ABq)、4.62(2H，bs)、4.86(2H，s)、5.04(1H，d)、5.18(2H，s)、5.55(1H，dd)、6.78(1H，s)、7.78(1H，s)、8.01(2H，d)、8.12(2H，bs)、8.52(2H，d)、9.43(1H，d)
下面是本发明的制剂例。
制剂例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸馏水 适量全量 5ml将(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧基(实施例1)和葡萄糖溶解于注射用蒸馏水后，注入5ml安瓶，氮气清扫后于121℃下加压灭菌15分钟，得到上述组成的注射剂。
制剂例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸 100g阿必晒尔(abicell，商标名、旭化成制) 40g
玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2gTC-5(商标名、信越化学工业制、羟丙基甲基纤维素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 255g将(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-异头孢烯-4-羧酸(实施例2)，阿必晒尔，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后，以糖衣R10mm杵压片。所得片剂以TC-5，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇被膜，得到上述组成的薄膜涂敷片剂。
制剂例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-甲基异头孢烯-4-羧酸钠 2g精制含水羊毛脂 5g
白蜡 5g白凡士林 88g全量 100g将白蜡加热成液态，接着加入(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-甲基异头孢烯-4-羧酸钠(实施例3)，精制含水羊毛脂和白凡士林，加热成液态后搅拌至开始固化，得到上述组成的软膏剂。
制剂例4(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸馏水 适量全量 5ml用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例16)，以制剂例1同样的方法制得上述组成的注射剂。
制剂例5(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯 100g阿必硒尔(商标名，旭化成制) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2gTC-5(商标名，信越化学工业制，羟丙基甲基纤维素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 225g将(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例17)，阿必晒尔，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后，以糖衣R10mm杵压片，按制剂例2同样的方法得到上述组成的薄膜涂敷片剂。
制剂例6(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯 2g精制含水羊毛脂 5g白蜡 5g白凡士林 88g全量 100g用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例18)，以制剂例3同样的方法制得上述组成的软膏剂。
制剂例7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)
乙酰胺基〕-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸馏水 适量全量 5ml用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸(实施例20)，以制剂例1同样的方法制得上述组成的注射剂。
制剂例8(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸 100g阿必晒尔(商标名，旭化成制) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2g
TC-5(商标名，信越化学工业制，羟丙基甲基纤维素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 255g用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(实施例21)，以制剂例2同样的方法制得上述组成的薄膜涂敷片剂。
制剂例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-异头孢烯-4-羧酸 2g精制含水羊毛脂 5g白蜡 5g白凡士林 88g全量 100g
将白蜡加热成液态，然后用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例22)，以制剂例3同样的方法制得上述组成的软膏剂。
抗菌试验为了检验实施例所得化合物对于各种细菌的抗菌作用，采用琼脂稀释平板法求出最小抑制浓度(MIC)〔参见 Chmotherapy，22，1126-1128(1974)〕。
检验结果列于第4表。
调节各种细菌至1×106菌数/毫升(O.D.600mu，0.07～0.16)。
供试化合物No.1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸(实施例1)№.2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基异头孢烯-4-羧酸(实施例2)
№.3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕甲基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯(实施例5)№.4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯(实施例6)№.5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3，4-二羟基苯基甲氧亚氨基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例7)№.6(6S，7S)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔羧基-(3，4-二羟基苯基)甲氧亚氨基〕｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸№.7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯(实施例9)№.8(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-异头孢烯-4-羧酸酯(实施例10)№.9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例11)№.10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例12)№.11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸(实施例13)№.12(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(1-羧基甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸酯(实施例14)№.13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸(实施例15)№.14(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例16)№.15(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例17)№.16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例18)№.17(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例19)№.18(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例20)№.19(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(实施例21)№.20(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例22)№.21(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(实施例23)
№.22(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸(实施例24)№.23(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(实施例25)№.24(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸酯(实施例26)№.25(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(实施例27)比较例头孢特西木(Ceftazizime)(CAZ，头孢烯类抗菌素)
权利要求
1.通式(1)表示的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐
式中，R101是低级烷基、羧基低级烷基、或者基团其中，A101是可带有羧基的低级亚烷基、R104是下列基团
R102是氢、低级烷基、或者带有1～4个选自N或S杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可以带有低级烷基、羧基低级烷基、羟基低级烷基、氨基、或者基团-A102-(B101)n-R104(其中A102是低级亚烷基，B101是羰基或-CONHNHCO-基团，n是0或1，R104与上述相同)；R103是羧基或者羧酸酯基；y101是氧或硫原子；但是，上述R101及R102中至少一个应含有R104。
2.权利要求1所述头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中，y101是硫原子;R101是C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、或者基团-A101-R104其中A101是可带有羧基的C1～C6亚烷基、R104是下列基团
R102是氢原子、C1～C6烷基、或者含有1～4个选自氮或硫杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可带有C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氨基、或者基团-A102-(B101)n-R104(其中A102是C1～C6亚烷基，B101是羰基或基团-CONHNHCO-，n是0或1，R104与前述相同);R103是羧基或羧酯基;但是，上述R101及R102中的至少一个必须含有R104。
3.权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其医药上可允许的盐，其中y101是氧原子;R101是C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、或者基团-A101-R104(其中A101是可带有羧基的C1～C6亚烷基，R104是下列基团)
R102是氢、C1～C6烷基、或者含有1～4个选自氮或硫杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可带有C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氨基、或者基团-A102-(B101)n-R104(其中A102是C1～C6亚烷基，B101是羰基或者基团-CONHNHCO-，n是0或1，R104与前述相同);R103是羧基或羧酯基;但是，R101及R102中至少一个必须含有R104。
4.权利要求2所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R101是基团-A101-R104(其中A101是可有羧基的C1～C6亚烷基，R104是下列基团)
5.权利要求2所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R101是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基。
6.权利要求4所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R102是可带有取代基的杂环硫甲基。
7.权利要求4所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R102是氢或C1～C6烷基。
8.权利要求6所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R104是基团
9.权利要求6所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中R104是基团
10.权利要求3所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐是，(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-异头孢烯-4-羧酸酯。
11.权利要求5所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯或者(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基异头孢烯-4-羧酸酯。
12.权利要求8所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)异头孢烯-4-羧酸。
13.权利要求8所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)硫甲基〕异头孢烯-4-羧酸。
14.通式(2)表示的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，
式中，R201是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基;R202是基团-A201-(B201)n-R204(其中，A201是C1～C6亚烷基，B201是羰基或基团-CONHNHCO-，n是0或者1，R204是下列基团)
R203是羧基或羧酸酯基。
15.权利要求14所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，所说的化合物是(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基-3-〔(5-羟基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羟基苯甲酰胺基)氨基甲酰甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯或者(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羟基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。
16.通式(3)表示的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，
式中，Y301和Y302中一个是亚甲基，另一个是硫原子;A301是低级亚烷基;R301含有1～4个选自氮和硫杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可以含有低级烷基、羧基低级烷基、羧基或者羟基;R302是羧基或羧酸酯基。
17.权利要求16所述的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐，其中Y301是亚甲基;Y302是硫原子;A301是C1～C6亚烷基;R301是含有1～4个选自氮和硫杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可带有C1～C6烷基，羧基C1～C6烷基，羧基或羟基;R302是羧基或羧酸酯基。
18.权利要求1中的通式(1)、权利要求14中的通式(2)或权利要求16中的通式(3)表示的头孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于(1-a)使通式
表示的化合物与通式
表示的化合物反应，制得通式
表示的化合物;上列通式中，R102是氢、低级烷基、或者含有1～4个选自氮和硫杂原子的杂环硫甲基、该杂环硫甲基的杂环部分可以带有低级烷基、羧基低级烷基、羟基低级烷基、氨基、或者基团-A102-(B101)n-R104(其中A102是低级亚烷基，B101是羰基或基团-CONHNHCO，n是0或1，R104是下列基团);
Y101是氧或硫原子;R111是氢或酯残基;R101是低级烷基、羧基低级烷基、或基团-A101-R104(其中A101是可含有羧基的低级亚烷基R104与前述相同);(1-b)使通式
表示的化合物与通式表示的化合物反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R111及Y101与前述相同;R115是卤原子，可被卤原子取代的低级烷磺酰氧基或低级烷基，可被卤原子或硝基取代的烯丙磺酰氧基;R116是叠氮基、氮基、邻苯二甲酰亚氨基、苯乙酰胺基或基团
(其中R101与上述相同)R117是上述R102中的可带有取代基的杂环部分;(1-c)使通式
表示的化合物进行脱酯化反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102和Y101与前述相同，R111a是前述R111中的酯残基，R120是可以有保护基的氨基;(1-d)使通式
表示的化合物进行除去氨基保护基的脱保护基反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102、R111和Y101与前述相同，R120a是前述R120中的氨基的保护基;(1-e)使通式
表示的化合物进行脱酯化反应以及除去氨基保护基的脱保护基反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中的R101、R102、R111a、R120a及Y101与前述相同;(1-f)使通式
表示的化合物进行脱酯化反应及氨基保护基脱离反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102、R111、R120a以及Y101与前述相同，R112和R113是相同或不同的R111代表的酯残基;
表示的化合物进行除去如下基团的开环反应
得到通式
表示的化合物;上列通式中，R102、R111、R120a以及Y101与上述相同，R121及R122可相同或不同，是低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基或(单或双)苯基低级烷基;(1-h)使通式
表示化合物与通式表示的化合物反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R111以及Y101与前述相同，X是卤原子，R123是低级烷基、羧基低级烷基、羟基低级烷基、氨基、或者基团-A102-(B101)n-R104(其中A102、B101以及R104与前述相同);(1-i)使通式
表示的化合物与通式表示的化合物反应，得到通式
表示化合物;上列通式中，R101、R111、R123、Y101以及X与前述相同;(1-j)使通式
表示的化合物进行脱酯化反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R111、R123以及Y101与前述相同;(2-a)使通式
表示的化合物与通式表示的化合物反应，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R201是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基，R203是羧基或羧酸酯基，X是卤原子，R202是基团-A201-(B201)n-R204(其中A201是C1～C6亚烷基，B201是羰基或基团-CONHNHCO-，n是0或1，R204是下列基团);
表示的化合物;上列通式中，Y301以及Y302中一个为亚甲基，另一个为硫原子，R301是含有1～4个选自氮和硫的杂原子的杂环硫甲基，该杂环硫甲基的杂环部分可以带有低级烷基、羧基低级烷基、羧基或羟基，R311a、R312及R313分别为酯残基，R320是可具有保护基的氨基，A301是低级亚烷基;(3-b)使通式
表示的化合物与通式
表示的化合物;上列通式中，Y301、Y302、R311、R312、R313以及A301与前述相同，X为卤原子，R324是低级烷基或羧基低级烷基。
19.一种抗菌组合物，该组合物由抗菌有效量的权利要求1中的通式(1)表示的头孢菌素衍生物或其医药上允许的盐以及医药上允许的担体组成。
20.一种抗菌组合物，该组合物由抗菌有效量的权利要求14中的通式(2)表示的化合物或其医药上允许的盐与医药上允许的担体组成。
21.一种抗菌组合物，该组合物由抗菌有效量的权利要求16中的通式(3)表示的化合物或其医药上允许的盐与医药上允许的担体组成。
全文摘要
通式(1)、通式(2)以及通式(3)表示的、有抗菌活性的头孢菌素衍生物，它们的医药上允许的盐以及其制备方法和含通式(1)、(2)或(3)的头孢菌素衍生物的抗菌组合物。各通式中符号的意义如说明书所述。
文档编号A61K31/545GK1052863SQ9011016
公开日1991年7月10日 申请日期1990年12月29日 优先权日1989年12月29日
发明者白坂哲彦, 石川广, 安村贡一, 富川浩一郎, 外山幸雄, 壶内英继, 须藤公夫, 辻浩一 申请人:大制药株式会社