专利名称：一种药物原料及制剂和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种环维黄杨星D药物原料及制剂和用途。
背景技术：
黄杨宁制剂，是以黄杨科植物-小叶黄杨为原料制备得到的制剂，为我国首创的治疗心脑血管疾病新药，其中黄杨宁片已被收入《中国药典》2000版、2005版、2010版，上述药物属于传统中药，传统中药在临床应用中对疾病的治疗具有重要的作用，但传统中药多以复方药材或复方提取物入药，成分复杂，未知的非定量成分占有相当比例，存在杂质较多，疗效物质不清楚，质量不均一、不稳定，进而导致临床疗效不稳定，发生不良反应后难以查找原因等问题，难于适应中药现代化与国际化的要求。环维黄杨星D系从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取得到的活性单体-生物碱，属孕甾烷衍生物， 分子式:C26H46N2tlO,药效学研究表明，环维黄杨星D具有明显增强心肌收缩力的作用、具有舒张冠状动脉的作用、具有明显的抗心肌缺血作用、具有抗心律失常作用、具有对脑缺血的保护作用；因此，将环维黄杨星D开发成中药I类新药具有重要意义；文献《环维黄杨星D肝脏毒性机制的研究》，环维黄杨星D原料(环维黄杨星D是中药有效成分，通过提取纯化方法获得；按照现有技术方法，都不可能获得绝对100%的物质，其必然含有一定的杂质成分)口服给药具有一定的肝毒性，但该文献中并没有针对环维黄杨星D原料组成进行研究。

发明内容
基于上述原因，申请人通过研究发现，环维黄杨星D原料中环黄杨碱D的含量在一定范围内(大于0.1%且小于等于2% )，该原料的肝毒性显著降低；药效学试验表明，本发明环维黄杨星D原料具有很好的治疗心绞痛、冠心病、心律失常的作用。本发明通过下述技术方案实现的。—种药物原料,药物原料中包括为环维黄杨星D和环黄杨碱D,其中环维黄杨星D重量含量为大于等于98.0%且小于100%，环黄杨碱D重量含量为大于0.1 %且小于等于2%。上述所述药物原料优选为:环维黄杨星D重量含量为大于等于99.0%且小于100%，环黄杨碱D重量含量为大于0.1 %且小于等于I %。上述所述药物原料优选为:环维黄杨星D重量含量为大于等于99.5%且小于100% ,环黄杨碱D重量含量为大于0.1 %且小于等于0.5%。上述所述的任--种药物原料制备成的药物制剂。上述任一项所述的药物原料在制备治疗冠心病、心绞痛药物中的应用。上述任一项所述的药物原料在制备治疗心律失常药物中的应用。上述所述的药物制剂包括口服制剂和注射制剂。上述所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂或粉针剂。
上述所述的水针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液适量(调pH = 5-6)；
其中粉针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(调pH = 5-6)。注:现有技术中中药有效成分中含量大于等于80%，即称为该物质，比如现有技术中所述的“环维黄杨星D”皆为“环维黄杨星D药物原料，其环维黄杨星D含量大于等于80%，，。一、肝毒性试验例试验例I对小鼠肝毒性预实验试验药物:试验药物I组:环维黄杨星D含量91.9%，环黄杨碱D含量8.0%，其余0.1 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为81.9%)，加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。试验药物2组:环维黄杨星D含量95.9 %，环黄杨碱D含量3.9 %，其余0.2 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为84.8% )，加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。
试验药物3组:环维黄杨星D含量98.4%，环黄杨碱D含量1.5%，其余0.1 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为87.2% ),加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。试验药物4组:环维黄杨星D含量99.1 %，环黄杨碱D含量0.7 %，其余0.2 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为87.9% ),加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。 试验药物5组:环维黄杨星D含量99.5 %，环黄杨碱D含量0.4 %，其余0.1 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释`成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。
样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为88.3% )，加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。试验药物6组:环维黄杨星D含量99.8%，环黄杨碱D含量0.1 %，其余0.1 %。上述环维黄杨星D原料的制备方法为:制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环黄杨碱D对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环黄杨碱D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环黄杨碱D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环黄杨碱D对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环黄杨碱D对照品溶液各20μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为89.1 % )，加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环黄杨碱D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。上述试验药物原料2g，临用前加入2000ml注射用水，用三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液调节PH值5.5，灭菌后备用。空白对照组，加注射用水，用等体积的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，混合完全，备用。试验动物:KM小鼠，雌雄各半，健康适龄，体重18_22g，北京大学医学部实验动物中心提供。试验方法:取小鼠，雌雄各半，按体重和性别随机分为空白对照组、试验药物组，每组10只，小鼠尾静脉给药，给药量为0.035mg/kg，空白对照组给予等体积的注射用水，连续给药3天,于末次给药30分钟后,取血3000r/min离心IOmin,取血清,按相关照试剂盒说明书的操作说明，用自动生化分析仪测定血清ALT、AST，用紫外分光光度计测定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝脏称重并计算脏器指数。试验结果:见表I和表2。表1对小鼠血清肝功指标的影响
权利要求
1.一种药物原料，其特征在于药物原料中包括环维黄杨星D和环黄杨碱D。
2.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量大于等于98.0%且小于100%，环黄杨碱D重量含量大于0.1 %且小于等于2 %。
3.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量大于等于99.0%且小于100%，环黄杨碱D重量含量大于0.1 %且小于等于I %。
4.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量大于等于99.5%且小于100%,环黄杨碱D重量含量大于0.1 %且小于等于0.5%。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物原料制备成的药物制剂。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物原料在制备治疗冠心病、心绞痛药物中的应用。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物原料在制备治疗心律失常药物中的应用。
8.根据权利要求5所述一种药物原料制备成的药物制剂，其中药物制剂包括口服制剂和注射制剂。
9.根据权利要求5所述的一种药物原料制备成的药物制剂，其中药物制剂包括片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂或粉针剂。
10.根据权利要求8所述的一种药物原料制备成的药物制剂，其中水针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液；其中粉针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，甘露醇40-60 重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液。
全文摘要
本发明属于中药技术领域，本发明公开了一种药物原料及制剂和用途，其中药物原料包括环维黄杨星D和环黄杨碱D。通过研究发现，环维黄杨星D原料中环黄杨碱D的含量在一定范围内，该原料的肝毒性显著降低；药效学试验表明，本发明环维黄杨星D药物原料具有很好的治疗心绞痛、冠心病、心律失常等作用。
文档编号A61K31/57GK103172691SQ20131010819
公开日2013年6月26日 申请日期2013年4月1日 优先权日2013年4月1日
发明者曹捷, 高帆, 周战, 尚磊 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司