专利名称：一种由5种氨基酸组成的胸腺五肽的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的胸腺五肽药物组合物。
背景技术：
胸腺分泌物的一种胸腺生成素II的有效部分。胸腺生成素II是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由49个氨基酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成。胸腺五肽的作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-I-的前胸腺细胞转化为Thy-I+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫刺激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。胸腺五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能，升高循环抗体含量， 增强红细胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8阳性细胞，使专一的Tc细胞寿命维持更长时间，同时也可活化Th细胞，诱导Ts细胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD4/CD8趋于正常；增强巨噬细胞吞噬功能；增强红细胞免疫功能；提高自然杀伤细胞的活力；提高白介素-2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞Y干扰素的产生；增强血清中SOD活性。可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；II型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。然而胸腺五肽不稳定，主要是由于多肽溶液易氧化及多肽中的肽键易水解断裂，由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键，造成胸腺五肽制剂保存时间较短。本发明人研制了一种药物质量稳定性高的胸腺五肽药物组合物及其制备方法，该药物组合物可以制备成粉针剂或水针剂。

发明内容
本发明的目的在于提供一种可以提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病，可以制备成水针和冻干粉针的胸腺五肽药物组合物及其制备方法。本发明提供的技术方案是
一种胸腺五肽药物组合物水针剂，含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸橼酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氢二钾、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
—种胸腺五肽药物组合物粉针剂,含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氢ニ钾和48-52重量份的葡萄糖。本发明所述的胸腺五肽药物组合物水针剂或粉针剂还含有0. 4-0. 6重量份的酒石酸钠。本发明还提供了胸腺五肽药物组合物水针剂的制备方法，包括如下步骤
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氢ニ钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽搅拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0. 15 /IOOml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0. 22 y m滤膜过滤除菌得滤液；
(3)将滤液按规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，即得胸腺五肽药物组合物。上述步骤(I)中加入葡萄糖的同时加入0. 4-0. 6重量份的酒石酸钠。本发明同时提供了胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，包括如下步骤
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氢ニ钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解得溶液；
(2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽搅拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0. 15 /IOOml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0. 22 y m滤膜过滤除菌得滤液；
(3)、滤液无菌分装于西林瓶中；
(4)冷冻干燥
①预冻将步骤(3)中的西林瓶半加塞置于预先降温至一20°C ー 25°C冷冻箱内，保持I小时，匀速降温至一 45°C ー 40°C，保温2小时；
②升华开启真空装置，控制真空度12 15Pa，第一次匀速升温至一18°C ー 15°C，在此温度保持3小时，第二次匀速升温至一 10°C ー 8 °C，在此温度保持8小吋；
③干燥4小时内匀速升温至25°C，干燥4小时，密塞轧盖，即得胸腺五肽药物组合物。上述步骤(I)中加入葡萄糖的同时加入0.4-0. 6重量份的酒石酸钠。上述步骤(4)①中的勻速降温速度< I. 5°C /min。步骤(4)②中第一次匀速升温速度彡I. 50C /min，第二次匀速升温速度彡0. 6V /min。步骤(4)②中第二次匀速升温在45分钟内完成。步骤(4)③中勻速升温速度< 1°C /min。本发明制备的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液质量好，稳定性高，在常温下也可以保持很高的稳定性，可保存36个月以上的时间。
具体实施例方式以下试验进一步说明本发明
在研究过程中，我们意外发现枸櫞酸和磷酸氢ニ钾形成的PH为6. 80左右缓冲体系对提高胸腺五肽的稳定性起到了意想不到的显著效果，试验结果见表I :
表I溶剂的比较
权利要求
1.一种胸腺五肽药物组合物水针剂，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸橼酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氢二钾、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
2.一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸橼酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氢二钾和48-52重量份的葡萄糖。
3.根据权利要求I或2所述的胸腺五肽药物组合物，其特征在于还含有O.4-0. 6重量份的酒石酸钠。
4.权利要求I所述胸腺五肽药物组合物水针剂的制备方法，包括如下步骤 (1)取O.4-0. 6重量份的枸橼酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽搅拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加O. 15 /IOOml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用O. 22 μ m滤膜过滤除菌得滤液； (3)将滤液按规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，即得胸腺五肽药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中加入葡萄糖的同时加入O.4-0. 6重量份的酒石酸钠。
6.权利要求2所述胸腺五肽药物组合物的制备方法，包括如下步骤 (1)取O.4-0. 6重量份的枸橼酸和I. 4-1. 6重量份磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解得溶液； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽搅拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加O. 15 /IOOml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用O. 22 μ m滤膜过滤除菌得滤液； (3)、滤液无菌分装于西林瓶中； (4)冷冻干燥 ①预冻将步骤(3)中的西林瓶半加塞置于预先降温至一20°C 一 25°C冷冻箱内，保持I小时，匀速降温至一 45°C 一 40°C，保温2小时； ②升华开启真空装置，控制真空度12 15Pa，第一次匀速升温至一18°C 一 15°C，在此温度保持3小时，第二次匀速升温至一 10°C 一 8°C，在此温度保持8小时； ③干燥4小时内匀速升温至25°C，干燥4小时，密塞轧盖，即得胸腺五肽药物组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中加入葡萄糖的同时加入O.4-0. 6重量份的酒石酸钠。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于步骤(4)①中的匀速降温速度≤1. 50C /min ;步骤(4)②中第一次匀速升温速度≤1. 5°C /min，第二次匀速升温速度≤ O. 6°C /min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤(4)②中第二次匀速升温在45分钟内完成。
10.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于步骤(4)③中匀速升温速度≤1°C /min。
全文摘要
本发明涉及一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5种氨基酸组成的胸腺五肽药物的组合物，含有1～10重量份的由5种氨基酸组成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸橼酸、1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括取枸橼酸、磷酸氢二钾和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽搅拌溶解并搅拌均匀，加针用活性炭搅拌，过滤脱炭，滤膜过滤除菌得滤液；滤液分装或冷冻干燥即得胸腺五肽药物组合物。本发明制备的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液质量好，稳定性高，在常温下也可以保持很高的稳定性，可保存36个月以上的时间。
文档编号A61P1/16GK102764424SQ20121029567
公开日2012年11月7日 申请日期2012年8月20日 优先权日2012年8月20日
发明者曾艺, 胡成忠 申请人:湖北济生医药有限公司