专利名称：洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法，它属于医药技术领域。
背景技术：
洛索洛芬(Loxoprofen), 1986年7月在日本上市,商品名“乐松”,是第一个丙酸类前体型非留体抗炎药(NSAIDs)。化学名称为2-[4-2_氧代环戊烷-I-基甲基苯基]丙酸，分子式为C15H18O3，分子量为246. 31，pJa4. 2，为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。在丙酮中易溶。熔点为108. 5-111° C，log P (正辛醇/水分配系数对数)1.87。洛索洛芬具有抗炎、解热及镇痛作用，广泛应用于慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，腰痛病，肩周炎，颈肩腕综合征；手术后、外伤后及拔牙后的镇痛消炎；急性上呼吸道炎症的解热镇痛。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在更强(临床效果好)，研究显示，其抗炎镇痛作用与酮洛芬、萘普生及吲哚美辛相比，强4-6倍；更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)；更安全(副作用小)。突出的治疗效果使其成为应用非常普遍的药物。洛索洛芬在临床上主要有口服和外用两类制剂。用洛索洛芬治疗往往需要长期用药，本品与其它NSAIDs—样，口服用药主要不良反应也表现在胃肠道。其不良反应多为恶心、呕吐、食欲不振、胃痛，有时会出现皮疹、瘙痒、水肿，偶见休克，急性肾功能不全，肾病综合症，白细胞及血小板减少等。为此国内外药学工作者作了大量的研究工作，进行了药物新剂型的设计，主要的目标是提高疗效，减少副作用，提高患者的用药依从性。目前国内外已公开的关于洛索洛芬透皮贴剂的专利中大都是以洛索洛芬和洛索洛芬钠为主药，通过化学促进剂或其它方法促进药物的透过性。其中CN1231700A描述了一种通过洛索洛芬及其药学可用的盐与克罗米通联合应用制备外用制剂的方法，虽然也提到了洛索洛芬有机胺盐，但是专利中也强调了最优选的是钠盐，并且也没有具体的实例支持。另外，国内也有人对溶液系统中有机胺和促透剂的联合应用进行过研究，并且发表中文文章《有机胺类及不同透皮促进剂联合应用对洛索洛芬经皮渗透的影响》(光谱实验室，王飞，2012，29: 1766-1771)，但是，考虑到贴剂的环境与溶液系统的环境不相同，导致最终的结果可能截然相反，所以很有必要对贴剂环境下的透过情况进行系统研究。考虑到皮肤屏障主要由亲脂性的角质层和亲水性的活性表皮组成，这表明具有适宜亲脂性的药物才能透过皮肤被人体吸收，因此，考虑通过离子对技术制备洛索洛芬有机胺复合物来制备透过性更好，安全性更高的外用贴剂。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种疗效好、副作用小、透过性好、安全性高的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法。为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的
洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，它由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其中药物储库层主要包括洛索洛芬有机胺盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，其中洛索洛芬的用量占压敏胶固成分含量的l%_30wt%,经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的l%_30wt%。上述的洛索洛芬有机胺盐是洛索洛芬二乙胺、洛索洛芬三乙胺、洛索洛芬单乙醇胺、洛索洛芬二乙醇胺、洛索洛芬三乙醇胺、洛索洛芬於羟乙基吡咯烷、洛索洛芬羟乙基 哌啶中的任意一种。上述的压敏胶基质材料为硅酮、异丁烯、丙烯酸酯或纤维素类以及它们的衍生物中的一种；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。上述的经皮吸收促进剂为肉豆蘧酸异丙酯、薄荷醇、吐温_80、Transcutol P、二乙二醇单乙基醚、司盘-80、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮或氮酮中的一种或几种。上述洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂的制备方法，将符合所述重量的洛索洛芬有机胺盐溶于无水乙醇，然后与压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过30 90°C干燥，然后用背衬层复合，冲切，即制成洛索洛芬盐透皮贴剂，厚度约30 μ m-100 μ m。上述的洛索洛芬有机胺盐是通过如下方法合成
a.将洛索洛芬溶解或均匀分散在丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、乙醇中的一种或几种的混合溶剂中；
b.在搅拌下缓慢加入等摩尔量的有机胺；
c.室温搅拌，得到目标产物。由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果
本发明洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，通过洛索洛芬合成有机胺盐有效改善其经皮透过量，可通过给药面积的调整控制给药剂量，24小时内持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。本发明透皮贴剂疗效好、副作用小、透过性好、安全性高、患者的用药依从性高。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。本发明下述实施例制备的几种洛索洛芬有机胺盐透皮吸收贴剂具有良好的镇痛抗炎作用，且无不良反应，其透皮吸收实验及药效学实验结果如下
I.透皮吸收试验
本发明采用改进的Franz卧式扩散池，采用家兔腹部皮肤作为屏障，试验结果如表I。参比实施例I
将洛索洛芬O. 5mmol溶于O. 6ml乙酸乙酯中，与3. Og丙烯酸酯类压敏胶以及O. Ig 二乙二醇单乙基醚充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。参比实施例2将洛索洛芬钠O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯类压敏胶以及O. 12g肉豆蘧酸异丙酯充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。实施例I 将洛索洛芬二乙胺O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶以及O. 12g肉豆蘧酸异丙酯充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，然后经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬二乙胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL丙酮中，在搅拌下加入等摩尔的二乙胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例2
将洛索洛芬二乙胺O. 05mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og娃酮压敏胶充分以及O. 24g薄荷醇混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为含氟的聚酯膜经过70°C干燥30分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬二乙胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL氯仿中，在搅拌下加入等摩尔的二乙胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例3
将洛索洛芬三乙胺O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og异丁烯压敏胶以及O. 12gN-甲基-2-吡咯烷酮充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为表面经硅油防粘处理的纸，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL乙酸乙酯，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌I. 7小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例4
将洛索洛芬单乙醇O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶以及O. 12gN-甲基-2-吡咯烷酮充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为含氟的聚酯膜，经过60°C干燥25分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬单乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，均匀分散在30mL丙酮与无水乙醇体积比为1:3的混合溶剂中，在搅拌下加入等摩尔的单乙醇胺，继续搅拌2. 3小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例5
将洛索洛芬二乙醇胺O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og纤维素压敏胶以及O. 36g司盘-80充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，经过70°C干燥30分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。
5
本实施例中洛索洛芬二乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，均匀分散在30mL乙醚与氯仿体积比为3:1的混合溶剂中，在搅拌下加入等摩尔的二乙醇胺，继续搅拌2. 2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例6·
将洛索洛芬三乙醇胺O. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og异丁烯压敏胶、O. Ig司盘-80、0. Ig肉豆蘧酸异丙酯以及O. Ig油酸充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为表面经硅油防粘处理的纸，经过40°C干燥40分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL乙醚中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2. I小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例7
将洛索洛芬羟乙基吡咯烷O. Immol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og硅酮压敏胶、O. 005g肉豆蘧酸异丙酯、O. 006g薄荷醇、O. Ollg吐温-80充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，然后经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬於羟乙基吡咯烷的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL石油醚中，在搅拌下加入等摩尔的羟乙基吡咯烷，继续搅拌I. 8小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例8
将洛索洛芬N-轻乙基哌唳O. Immol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og娃酮压敏胶、O. 05g肉豆蘧酸异丙酯、O. 06g薄荷醇、O. Ilg Transcutol P充分混勻,均勻涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，然后经过80°C干燥10分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬於羟乙基哌啶的合成工艺取洛索洛芬0.05mol，溶解在30mL石油醚中，在搅拌下加入等摩尔的Ar-轻乙基哌唳,继续搅拌I. 8小时,旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例9
将洛索洛芬二乙胺Immol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶、O. 12g肉豆蘧酸异丙酯、O. Ig司盘-80以及O. Ig油酸充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为表面经硅油防粘处理的纸，然后经过90°C干燥8分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬二乙胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL二氯甲烷中，在搅拌下加入等摩尔的二乙胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。
实施例10
将洛索洛芬二乙胺I. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og纤维素压敏胶、O. 2gN-甲基-2-吡咯烷酮以及O. 5g氮酮充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，然后经过30°C干燥45分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬二乙胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL二氯甲烷中，在搅拌下加入等摩尔的二乙胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例11
将洛索洛芬三乙胺O. 05mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶以及O. 012g油酸充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL乙酸乙酯与石油醚体积比为1:1的混合溶剂中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例12
将洛索洛芬三乙胺I. 5mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og娃酮压敏胶、O. 2g氮酮充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为表面经硅油防粘处理的纸，经过40°C干燥25分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL乙酸乙酯、石油醚及乙醇体积比为1:1:1的混合溶液中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例13
将洛索洛芬羟乙基吡咯烷O. 3mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og硅酮压敏胶、0.012g肉豆蘧酸异丙酯充分混匀，均匀涂布于防粘层上防粘层为含氟的纸，然后经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬於羟乙基吡咯烷的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，溶解在30mL乙醇中，在搅拌下加入等摩尔的於羟乙基吡咯烷，继续搅拌I. 8小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例14
将洛索洛芬三乙醇胺O. 7mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og纤维素压敏胶、O. 036g薄荷醇充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为含氟的聚酯膜，经过40°C干燥40分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL乙酸乙酯、石油醚及乙醇体积比为1:1:1的混合溶液中，中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2. I小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例15
将洛索洛芬三乙胺O. 9mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶以及O. 06g 二乙二醇单乙基醚充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为表面经硅油防粘处理的纸，经过35°C干燥40分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL 二氯甲烷、石油醚及氯仿体积比为1:2:3的混合溶液中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2. I小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例16
将洛索洛芬单乙醇O. 25mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og丙烯酸酯压敏胶以及O. 06g司盘-80充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过85°C干燥14分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬单乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，均匀分散在30mL无水乙醇溶剂中，在搅拌下加入等摩尔的单乙醇胺，继续搅拌I. 8小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例17
将洛索洛芬二乙醇胺O. 25mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og纤维素压敏胶以及
O.15g油酸充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为含氟的聚酯膜，经过75°C干燥25分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬二乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol，均匀分散在30mL氯仿溶剂中，在搅拌下加入等摩尔的二乙醇胺，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例18
将洛索洛芬三乙醇胺O. 4mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og娃酮压敏胶、O. 2IgN-甲基-2-吡咯烷酮充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层为含氟的纸，经过63°C干燥24分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬三乙醇胺的合成方法如下取洛索洛芬O. 05mol,溶解在30mL乙醚中，在搅拌下加入等摩尔的三乙醇胺，继续搅拌2. I小时，旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。实施例19
将洛索洛芬N-羟乙基哌啶O. 09mmol溶于O. 6ml无水乙醇中，与3. Og硅酮压敏胶、
O.12g氮酮和O. 06g油酸充分混匀，均匀涂布于防粘层上，防粘层选用表面经硅油防粘处理的聚酯膜，然后经过74°C干燥17分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。本实施例中洛索洛芬羟乙基哌啶的合成工艺取洛索洛芬0.05mol，溶解在30mL石油醚中，在搅拌下加入等摩尔的Ar-轻乙基哌唳,继续搅拌I. 8小时,旋转蒸发挥干溶剂即得。本实施例中压敏胶固成分为I. 2g。试验结果见表I:
表I洛索洛芬及其盐透皮贴剂经皮吸收参数(i ± 4 /7=4)
权利要求
1.洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，它由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其特征在于药物储库层主要包括洛索洛芬有机胺盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，其中洛索洛芬的用量占压敏胶固成分含量的l%_30wt%,经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的l%_30wt%。
2.根据权利要求I所述的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，其特征在于所述的洛索洛芬有机胺盐是洛索洛芬二乙胺、洛索洛芬三乙胺、洛索洛芬单乙醇胺、洛索洛芬二乙醇胺、洛索洛芬三乙醇胺、洛索洛芬於羟乙基吡咯烷、洛索洛芬羟乙基哌啶中的任意一种。
3.根据权利要求I所述的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，其特征在于所述的压敏胶基质材料为硅酮、异丁烯、丙烯酸酯或纤维素类以及它们的衍生物中的一种；背衬层选用含铝聚乙烯复合膜或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。
4.根据权利要求I所述的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，其特征在于所述的经皮吸收促进剂为肉豆蘧酸异丙酯、薄荷醇、吐温-80、Transcutol P、二乙二醇单乙基醚、司盘-80、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮或氮酮中的一种或几种。
5.一种权利要求I所述洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂的制备方法，其特征在于将符合所述重量的洛索洛芬有机胺盐溶于无水乙醇，然后与压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过30 90°C干燥，然后用背衬层复合，冲切，即制成洛索洛芬盐透皮贴剂，厚度约30μ -100μπ 。
6.根据权利要求5所述的洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂的制备方法，其特征在于所述的洛索洛芬有机胺盐是通过如下方法合成a.将洛索洛芬溶解或均匀分散在丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、乙醇中的一种或几种的混合溶剂中；b.在搅拌下缓慢加入等摩尔量的有机胺；c.室温搅拌，得到目标产物。
全文摘要
本发明公开了一种洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法，它属于医药技术领域。洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂，它由背衬层、药物储库层及防粘层构成，其中药物储库层主要包括洛索洛芬有机胺盐、压敏胶、经皮吸收促进剂,其中洛索洛芬的用量占压敏胶固成分含量的1%-30wt%，经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的1%-30wt%。本发明通过洛索洛芬合成有机胺盐有效改善其经皮透过量，可通过给药面积的调整控制给药剂量，24小时内持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本发明透皮贴剂疗效好、副作用小、透过性好、安全性高、患者的用药依从性高。
文档编号A61K9/70GK102940618SQ20121049467
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月29日 优先权日2012年11月29日
发明者方亮, 杨莹莹, 权鹏, 寸冬梅 申请人:沈阳药科大学