专利名称：：口服给药的雷怕霉素制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有雷怕霉素或雷怕霉素的药学上可接受的盐的口服给药制剂，该制剂用于诱导免疫抑制作用及用于治疗移植排斥反应、宿主抗移植物的疾病、自体免疫疾病、炎症、固体瘤、真菌感染、成人T细胞白血病/淋巴瘤和过度增生性血管功能障碍。雷怕霉素是一种大环内酯类抗菌素，产生于吸湿链霉菌，人们首先发现的是其作为抗真菌剂的活性。它对真菌、如白色念珠菌和石膏样小孢霉的生长具有不利影响。SurendraSehgal等人在1975年12月30日公开的美国专利3,929,992号中对雷怕霉素及其制剂和抗菌活性进行了描述。1977年，Martel，R.R.等人在《加拿大生理药理学杂志》55，48-51(1977)中报道了雷怕霉素对实验性变应性脑炎及佐剂关节炎具有免疫抑制活性。1989年，Calne，R.Y等人在《柳叶刀》1989(2)227、Morris，R.E.与Meiser，B.M.在《医药科学研究》1989(17)609-610中分别报道了雷怕霉素对体内同种移植排斥反应的抑制作用。以后还有大量文章论述了雷怕霉素的免疫抑制作用和排斥抑制活性，而对雷怕霉素在抑制人体移植排斥反应中的用途也已展开了临床研究。单用雷怕霉素(美国专利4,885,171)或与溶链菌结合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。R.Martel等人(《加拿大生理药理学杂志》55，48(1977))公开了雷怕霉素对实验性变应性脑脊髓炎模型有效(一种多发性硬化症模型)；对佐剂关节炎模型有效(一种类风湿性关节炎模型)；以及可有效抑制Ig-E样抗体的生成。雷怕霉素的免疫抑制作用已公开在FASEB3，3411(1989)中。其它的大环分子环孢菌素A与FK-506也已表明是有效的免疫抑制剂，因此用于预防移植物排斥反应(FASEB3，3411(1989)；FASEB3，5256(1989)；R.Y.Calne等，《柳叶刀》1183(1978))。雷怕霉素已表明可抑制哺乳动物移植排斥反应(美国专利5,100,899)。雷怕霉素及其衍生物和药物前体也已表明可用于治疗肺部炎症(美国专利5080899)，系统性红斑狼疮(美国专利5078899)，免疫性炎性皮肤病、如牛皮癣(美国专利5286730)，免疫性肠部炎症(美国专利5286731)、眼部炎症(美国专利5387589)，过度增生性血管功能障碍、如心瓣再狭窄(美国专利5512781与5288711)，癌症(美国专利5206018与4885171)，和心脏炎症(美国专利5496832)；还可用于预防胰岛素依赖型糖尿病的发病(美国专利5321009)。此外，雷怕霉素已表明还可用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤(欧洲专利申请525960A)及用于治疗眼部炎症(美国专利5387589)。由于其油性小及其所具有的水溶性，仅有少量雷怕霉素制剂已被证实是令人满意的。美国专利5516770与5530006公开了雷怕霉素的静脉内给药制剂，美国专利5536729与5559121公开了雷怕霉素的液体口服制剂。雷怕霉素的单酰基化物及二酰基化物(在28及43位酯化)已表明可用作抗真菌剂(美国专利4316885)，可用于制备雷怕霉素的水溶性药物前体(美国专利4650803)。最近，雷怕霉素的位次编排规定发生了变化；因此按照《化学文摘》的命名原则，上述酯位于31和42位。美国专利5118678公开了雷怕霉素的氨基甲酸酯可用作免疫抑制剂、抗炎剂、抗真菌剂和抗肿瘤剂。美国专利5100883公开了雷怕霉素的氟代酯。美国专利5118677公开了雷怕霉素的酰胺酯。美国专利5130307公开了雷怕霉素的氨基酯。美国专利5117203公开了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。美国专利5194447公开了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。目前在人体器官同种移植术中主要用来抑制排斥反应的免疫抑制剂是SANDIMMUNE(环孢菌素)。环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的环多肽。SANDIMMUNE(IV)的静脉注射剂是一种无菌安瓿，每ml含有50mg环孢菌素、650mgCremophorEL和乙醇PhHelv.(32.9体积％)(氮气下)。该混合物在给药前进一步用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释。(《医师案头参考》45版1991，1962-1964，医学经济公司)被命名为FK506的大环内酯分子在结构上与雷怕霉素具有一定的相似性，对其在人体同种器官移植术中的排斥抑制作用目前也进行着临床研究。FK506是从Streptomycestsuskubaensis中分离得到的，Okuhara等人在1990年1月16日公开的美国专利4894366中公开了FK506。R.Venkataramanan等人在《移植方法》22(1)增刊1，52-56(1990年2月)中报道了FK506的静脉注射剂是FK506在聚氧乙烯化的蓖麻油(HCO60，一种表面活性剂)与乙醇中的10mg/ml溶液。静脉内给药制剂必须用盐水或葡萄糖溶液稀释，才能输注1至2小时进行给药。《医师案头参考》(45版1991，P2119，医学经济公司)中列出了SANPIMMUNE(环孢菌素)的25mg与100mg浓度的胶束和50ml瓶装口服液。25mg胶束含有25mg环孢菌素(美国药典)和最多至12.7体积％的无水乙醇(美国药典)。100mg胶束含有100mg环孢菌素(美国药典)和最多至12.7体积％的无水乙醇(美国药典)。口服胶束中的非活性成分为玉米油、明胶、甘油、油酸甘油酯2125CS(聚氧乙烯化的糖解甘油酯)、铁红、山梨糖醇、二氧化钛、及其它成分。50ml瓶装口服液含有100mg环孢菌素(美国药典)和12.5体积％的Ph.Helv.乙醇，溶于橄榄油Ph.Helv./油酸甘油酯1944CS(聚氧乙烯化的油酸甘油酯)载体中，在口服给药前必须进一步用牛奶、巧克力奶或橙汁稀释。IMURAN(硫唑嘌呤，来自BurroughsWellcomeCo.，ResearchTrianglePark，N.C.)是另一种口服给药的免疫抑制剂，单用或与其它免疫抑制剂结合使用。《医师案头参考》(45版1991，785-787，医学经济公司)中列出了硫唑嘌呤、即6-[1-甲基-4-硝基咪唑-5-基)硫代]嘌呤的用于口服给药的计量片，含有50mg硫唑嘌呤和非活性成分乳糖、硬脂酸镁、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸。药物释放的方法指的是使可接受剂量的药物释放给病人。在口服给药的情况下，迫切需要提供一种剂型能满足上述要求，并能在临床或非临床条件下有效给药，优选能自我给药。本发明涉及用于口服给药的雷怕霉素制剂。雷怕霉素已表明体内具有免疫抑制、抗排斥、抗真菌及抗炎活性，体外能抑制胸腺细胞增生。因此，这些制剂可用于治疗或抑制移植排斥反应，如肾、心、肝、肺、骨髓、胰(岛细胞)、角膜、小肠及皮肤的同种移植，和心瓣的异种移植；用于治疗或抑制移植物对抗宿主的疾病；用于治疗或抑制自体免疫疾病，如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力和多发性硬化；和炎症，如牛皮癣、皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、肠部炎站、肺部炎症(包括哮喘、慢性肺梗塞、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、等诸如此类)及眼色素层炎。雷怕霉素也已表明具有抗肿瘤、抗真菌和抗增生活性。因此，本发明的制剂也用于治疗固体瘤，包括肉瘤和癌，如星形细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、和卵巢癌；成人T细胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；和过度增生性血管疾病，如心瓣再狭窄与动脉粥样硬化。本发明也提供了用于在需要免疫抑制作用时诱导其产生的制剂。一般来说，本发明制剂提供了雷怕霉素的口服片剂，该片剂组成包括用雷怕霉素包衣的内核和糖衣，该糖衣含有一种或多种表面改性剂与一种或多种糖。优选在糖衣中还含有一种或多种粘合剂。优选在该片剂中含有0.05-20mg雷怕霉素，更优选在该片剂中含有0.5-10mg雷怕霉素。在按照本发明的雷怕霉素口服片剂的制备中，多种表面改性剂适于与用在包衣中的雷怕霉素形成分散系。这些表面改进剂可选自已知的药物赋形剂，包括各种聚合物、小分子最低聚物、天然产物和表面改进剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物PluronicF68、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。更优选将环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物PluronicF68(来自巴斯夫公司)用作表面改性剂。制备如本发明所述糖衣所用的糖是一种糖类产品，如蔗糖，来自甜菜或甘蔗来源或者来自淀粉，糖化物或多糖转化的来源，蔗糖被认为是适合于制备糖衣的。当被用来制备本发明的固体剂型时，糖优选用蔗糖。若在制备雷怕霉素口服片剂时使用粘合剂，可选用阿拉伯胶、胆甾醇、黄蓍胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂类)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、微晶纤维素、非晶性纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十八醇十六醇混合物、十六烷醇、十六烷基酯蜡、葡聚糖酯(dextrates)、糊精、乳糖、葡萄糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、和聚乙烯醇。本文所述的片剂在包裹内核的糖衣中含有雷怕霉素。内核既可以是药学上惰性的试剂，也可以是药学上活性的试剂。用于描述本发明的术语“糖衣”指的是雷怕霉素、表面改性剂、和糖，包裹着内核。如果在药物组成中还包含一种或多种粘合剂，它们也被认为是糖衣的组成部分。下面给出含有0.05-20mg雷怕霉素的固体片剂的糖衣的优选组成。a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68c)占糖衣重量40-99％的蔗糖在本发明所述的组成中，成分的具体百分含量取决于糖衣的重量。本发明所述糖衣一般重约50-200mg。因此在上述组成中，50mg糖衣中将含有约20mg蔗糖(约占糖衣重量的40％)，糖衣中另外含有20mg雷怕霉素和10mgPluronicF68。类似地，若200mg糖衣中含有0.05mg雷怕霉素和0.008mgPluronicF68，蔗糖在糖衣中所占的重量百分比可达99％以上。下面给出含有0.05-20mg雷怕霉素的固体片剂的糖衣的优选组成，其中糖衣含有聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素。a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68b)占最终包衣重量35-99％的蔗糖c)占最终包衣重量0.2-1.0％的聚乙烯吡咯烷酮d)占最终包衣重量0.1-3.0％的微晶纤维素含有上述成分的雷怕霉素口服片剂可按下列方法进行制备。简单来说，按照结合在此作为参考的美国专利5145684的方法，制得雷怕霉素在一种表面改性剂、如PluronicF68中的分散系。该分散系的平均粒径一般小于400nm。一般所需的雷怕霉素PluronicF68之比为6∶1至2∶1，优选为2∶1。若使用2∶1的比例，所制得的分散系浓度一般为150mg/ml，它可用于制备0.05-20mg雷怕霉素的固体口服片剂。对于浓度较高的片剂(即15-20mg雷怕霉素)来说，可能需要提高分散系的浓度，例如达到约300mg/ml。将蔗糖加入雷怕霉素/PluronicF68分散系中混合直至溶解。加入聚乙烯吡咯烷酮并混合，直至充分润湿。将混合物进行剧烈混合使其溶解。加入微晶纤维素并充分混合，直至润湿。加入水(约2-55mg)并充分混合，将此混合物少量喷涂在药学惰性的内核上，在两部分之间进行空气干燥，直至形成所需的片剂浓度。在制备过程中，大部分水被除去，因此每片残余大约不到5％的水。一般每片残留不到2％的水分。如有必要，含雷怕霉素的口服片剂可选地进行彩色包衣，再进行灯光包衣。彩色包衣一般含有一种糖、如蔗糖，和一种色素、如二氧化钛，打光包衣含有Camuba蜡，后者可使用其分散系的形式，分散系溶剂如矿物油醑溶剂。若内核是药学惰性的，它一般是一种空白对照核，其中可含有乳糖、微晶纤维素、PEG-6000和其它粘合剂及填充剂。内核可用紫胶进行密封，以防止在包衣过程中发生崩解。也可以在包衣过程之前将蔗糖包衣置于紫胶包衣之上。本发明所述糖衣一般可被制成50-200mg。在使用本文所述的方法时，按照上述方法可由下列成分制得含0.05-20mg雷怕霉素的100mg糖衣a)0.05-20mg的雷怕霉素b)0.008-10mg的PluronicF68b)35-99mg的蔗糖c)0.2-1.0mg的聚乙烯吡咯烷酮d)0.1-3.0mg的微晶纤维素e)2-55mg的水(在制备过程中大部分被除去)当本发明制剂被用作免疫抑制剂或抗炎剂时，它们据认为是可与一种或多种免疫调节剂结合给药。其它这样的抗排斥化学治疗剂包括但不限于硫唑嘌呤，皮质类甾醇、如泼尼松及甲基泼尼松龙，环磷酰胺，环孢菌素A，FK-506，OKT-3和ATG。通过将一种或多种本发明制剂与这些其它药物或试剂组合用来诱导免疫抑制作用或治疗炎症，每种试剂只需较少剂量即可达到所需效果。Stepkowski建立了这种组合疗法的基础，他的结果表明，雷怕霉素与环孢菌素A以亚治疗剂量组合使用显著延长了心脏同种移植物的存活时间(《移植方法》23507(1991))。剂量规格会改变，这取决于所表现出来的症状严重程度和具体受治疗的对象。雷怕霉素的每日设计口服量为0.05-25mg，优选的每日设计剂量在雷怕霉素用于组合疗法中时为0.5-10mg，在单用雷怕霉素治疗时为1-25mg。更优选的每日设计剂量在雷怕霉素用于组合疗法中时2-5mg，在单用雷怕霉素治疗时为5-15mg。在治疗的开始阶段通常使用较小剂量化合物，低于其最佳剂量。然后升高剂量直到达到最佳疗效。给药的医师根据受治疗个体的实际情况来决定精确的剂量。一般来说，本发明制剂最需要其给药浓度能产生通常的治疗效果，而又不会引起任何有害的副作用。本发明的口服片剂组成也可用于制备含有雷怕霉素衍生物的口服片剂，该衍生物包括但不限于雷怕霉素的酯、氨基甲酸酯、硫酸盐、醚、肟、碳酸盐等等，这些在专利文献中已被充分公开。下面给出雷怕霉素固体片剂的代表性实例的制备方法及浓度测定。例1如下所示为含有100mg糖衣的1mg雷怕霉素口服片剂的制备方法及浓度测定。配方成分*用量雷怕霉素1mgPluronicF680.5mg蔗糖98.940mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水49.653mg*考虑到制备中的损失，用量中包括了2％的超出部分。制备指导1、按照美国专利5145684的方法，使用雷怕霉素PluronicF68为2∶1的比例，制得雷怕霉素与PluronicF68的分散系，其粒径小于400nm。所用分散系浓度为150mg雷怕霉素/ml。2、加入蔗糖并混合，直至蔗糖被溶解。3、加入聚乙烯吡咯烷酮并混合，直至充分润湿。继续进行剧烈混合直至聚乙烯吡咯烷酮被溶解。4、加入微晶纤维素并充分混合，直至润湿。5、加入水并充分混合。6、所得溶液分批喷涂在药学惰性的内核上，并在两部分之间进行空气干燥。浓度测定将上述制剂对六只Cynomolgus猴给药，即下列A-F，给药剂量为每只猴3mg雷怕霉素，在给药后如下所示时间测定雷怕霉素的血清浓度。</tables>所得结果证明，将本发明代表性的口服片剂给药后观测到了雷怕霉素的血清浓度。例2按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的0.5mg雷怕霉素口服片剂。分散系中雷怕霉素与PluronicF68之比为2∶1，所用浓度为150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素0.5mgPluronicF680.25mg蔗糖99.705mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水52.288mg*考虑到制备中的损失，用量中包括了2％的超出部分。例3按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的3.0mg雷怕霉素的口服片剂。分散系中雷怕霉素与PluronicF68之比为2∶1，所用浓度为150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素3.0mgPluronicF681.5mg蔗糖95.880mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水39.113mg*考虑到制备中的损失，用量中包括了2％的超出部分。例4按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的5.0mg雷怕霉素的口服片剂。发散系中雷怕霉素与PluronicF68之比为2∶1，所用浓度为150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素5.0mgPluronicF682.5mg蔗糖92.820mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水28.573mg*考虑到制备中的损失，用量中包括了2％的超出部分。例5按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的7.5mg雷怕霉素口服片剂。分散系中雷怕霉素与PluronicF68之比为2∶1，所用浓度为150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素7.5mgPluronicF683.75mg蔗糖88.995mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水15.398mg*考虑到制备中的损失，用量中包括了2％的超出部分。例6按照例1所述的方法制得含有100mg糖衣的10mg雷怕霉素口服片剂。分散系中，雷怕霉素与PluronicF68之比为2∶1，所用浓度为150mg雷怕霉素/ml。下面列出各成分的用量。配方成分*用量雷怕霉素10mgPluronicF685mg蔗糖85.170mg聚乙烯吡咯烷酮0.510mg微晶纤维素1.020mg水2.223mg*考虑到制备中的损失，含量中包括了2％的超出部分。权利要求1.一种雷怕霉素固体剂量单位，该剂量单位含有一个内核和一层糖衣，所述糖衣含有(a)雷怕霉素，(b)一种或多种表面改性剂，和(c)一种或多种糖。2.根据权利要求1的剂量单位，该剂量单位进一步含有一种或多种粘合剂。3.一种雷怕霉素固体剂量单位，该剂量单位含有一个内核和一层糖衣，所述糖衣含有(a)0.05-20mg的雷怕霉素，(b)0.008-10mg的PluronicF68，和(c)至多约占糖衣重量99％的蔗糖。4.根据权利要求3的剂量单位，其中蔗糖约占糖衣重量的40-99％。5.一种雷怕霉素固体剂量单位，该剂量单位含有一个内核和一层糖衣；所述糖衣含有(a)0.05-20mg的雷怕霉素，(b)0.008-10mg的PluronicF68，(c)约占所述糖衣重量0.2-1.0％的聚乙烯吡咯烷酮，(d)约占所述糖衣重量0.1-3％的微晶纤维素，和(e)约占所述糖衣重量35-99％的蔗糖。6.根据权利要求5的剂量单位，其中所含有的PluronicF68的量约为0.25-10mg。7.根据权利要求6的剂量单位，其中所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％。8.根据权利要求7的剂量单位，其中的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％。9.根据权利要求5的剂量单位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量约为1mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为0.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的95-99％。10.根据权利要求5的剂量单位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量约为0.5mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为0.25mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的96-99％。11.根据权利要求5的剂量单位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量约为3mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为1.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的90-96％。12.根据权利要求5的剂量单位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量约为5mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为2.5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的80-96％。13.根据权利要求5的剂量单位，其中(a)所含有的雷怕霉素的量约为7.5mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为3.75mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的75-90％。14.根据权利要求5的剂量单元，其中，(a)所含有的雷怕霉素的量约为10mg，(b)所含有的PluronicF68的量约为5mg，(c)所含有的聚乙烯吡咯烷酮约占所述糖衣重量的0.5％，(d)所含有的微晶纤维素约占所述糖衣重量的1％，和(e)所含有的蔗糖约占所述糖衣重量的65-90％。15.一种雷怕霉素口服片剂的制备方法，该方法包括先经下列步骤制得糖衣，(a)制备雷怕霉素在一种或多种表面改性剂中的分散系，(b)向该分散系加入一种或多种糖并搅拌，直至糖被溶解，(c)向该混合物中加入水并搅拌，直至溶解，然后将该包衣喷涂在内核上并干燥，直至所需量的雷怕霉素被喷涂在内核上。16.根据权利要求15的方法，该方法进一步包括在向该分散系中加入糖之前或之后向该分散系中加入一种或多种粘合剂。17.根据权利要求16的方法，其中的表面改性剂为PluronicF68。18.根据权利要求17的方法，其中雷怕霉素与PluronicF68的重量比在约2∶1至约6∶1之间。19.根据权利要求18的方法，其中雷怕霉素与PluronicF68的重量比约为2∶1。20.根据权利要求19的方法，其中的糖为蔗糖。21.根据权利要求20的方法，其中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素。22.根据权利要求21的方法，其中的蔗糖含量约占干燥包衣重量的35-99％。23.根据权利要求22的方法，其中的聚乙烯吡咯烷酮约占干燥包衣重量的0.2-1％。24.根据权利要求23的方法，其中的微晶纤维素约占干燥包衣重量的0.1-3％。全文摘要本发明提供了雷怕霉素固体剂量单位,该剂量单位含有一个内核和一层糖衣,所述糖衣含有雷怕霉素、一种或多种表面改性剂、一种或多种糖、以及可选的一种或多种粘合剂。文档编号A61K9/28GK1197639SQ9810824公开日1998年11月4日申请日期1998年3月13日优先权日1997年3月14日发明者A·S·纳吉申请人:美国家用产品公司