专利名称：P2X₄受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有？2乂4受体拮抗作用的二氮杂衍生物。
背景技术：
ATP受体分为离子通道型受体的P2X家族与G蛋白偶联受体的P2Y家族，目前为止各自报道有7种肥\_7)、8种(PZYm6aH4)的亚型。作为P2X家族的亚型的？2乂4受体(Genebank N0.X87763)据报道广泛表达于中枢神经系统等处。(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)。以神经性疼痛为代表的难治性疼痛的发病机制尚未正确解明，在非甾体系抗炎症剂(NSAIDs)、吗啡无效时没有治疗方法。所以，对患者及其亲朋的身心带来极重的负担。神经性疼痛多由末梢神经或中枢神经的损伤导致，例如，由手术的后遗症、癌症、脊髄损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。最近，井上等人使用可检测到异常疼痛病(异常性疼痛)的、损伤了脊髄神经的动物模型，验证了神经性疼痛中的P2X受体的参与。并且，报道了经由在脊髄的小胶质细胞中表达的P2X4受体诱发神经伤害性的异常疼痛(特别是异常性疼痛)。(非专利文献6、非专利文献7、专利文献I)。所以，阻断P2X4受体作用的物质被期待作为伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂。专利文献2中报道了下述 通式(A)所示的苯并呋喃-1，4-二氮杂 -2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用，
[化I]
权利要求
1.下述通式(I)所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐， [化I]
2.下述通式(II)所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐， [化4]
3.权利要求2所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R11为氢原子、碳原子数I 8的烷基、碳原子数2 8的烯基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、卤素原子、羟基、氨基、碳原子数I 8的烷基氨基、碳原子数2 8的二烷基氨基、或碳原子数2 8的酰基氨基。
4.权利要求2或3所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R12为氢原子、碳原子数I 8的烷基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数I 8的烷基氨基、碳原子数2 8的二烷基氨基、碳原子数2 8的酰基氨基或被I 3个卤素原子取代的碳原子数2 8的酰基氨基。
5.权利要求2 4所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R13为氢原子、碳原子数I 8的烷基、或被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基。
6.权利要求2 5所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R14和R15可以相同或不同，为氢原子、碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基。
7.权利要求2 6所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为氢原子、碳原子数I 8的烷基、碳原子数2 8的烯基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数I 8的烷基氨基、碳原子数2 8的二烧基氣基、或可具有取代基的杂环基。
8.权利要求2 6所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为可具有选自碳原子数I 8的烷基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数I 8的烷基氨基和碳原子数2 8的二烷基氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
9.权利要求2 6所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R16为可具有选自碳原子数I 8的烷基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
10.权利要求2 9所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
11.权利要求2 10所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
12.权利要求2 11所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，Z1和Z2均为O。
13.下述通式(III)所示的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐， [化9]
14.权利要求13所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R21为氢原子、碳原子数1 8的烷基、碳原子数2 8的烯基、被1 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、卤素原子、羟基、氨基、碳原子数1 8的烷基氨基、碳原子数2 8的二烷基氨基、或碳原子数2 8的酰基氨基。
15.权利要求13或14所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R22为氢原子、碳原子数1 8的烷基、碳原子数1 8的烷氧基、被1 3个卤素原子取代的碳原子数1 8的烷基、被1 3个卤素原子取代的碳原子数1 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1 8的烷基氨基、碳原子数2 8的二烷基氨基、碳原子数2 8的酰基氨基或被I 3个卤素原子取代的碳原子数2 8的酰基氨基。
16.权利要求13 15所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R23为氢原子、碳原子数I 8的烷基、或被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基。
17.权利要求13 16所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R24和R25可以相同或不同，为氢原子、碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基。
18.权利要求13 17所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为氢原子、碳原子数I 8的烷基、碳原子数2 8的烯基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数I 8的烷基氨基、碳原子数2 8的~二烧基氣基、或可具有取代基的杂环基。
19.权利要求13 17所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为可具有选自碳原子数I 8的烷基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰1基、氣基、碳原子数I 8的烧基氣基和碳原子数2 8的_二烧基氣基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
20.权利要求13 17所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R26为可具有选自碳原子数I 8的烷基、碳原子数I 8的烷氧基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷基、被I 3个卤素原子取代的碳原子数I 8的烷氧基、卤素原子、羟基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
21.P2X4受体拮抗剂，其含有权利要求1 20中任一项所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
22.神经性疼痛的预防或治疗剂，其含有权利要求1 20中任一项所述的二氮杂衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
将下述通式(III)所示的二氮杂 衍生物或其药理学上可接受的盐用作P2X4受体拮抗剂，式中，R21和R22表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R23表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R24和R25表示氢原子、碳原子数1～8的烷基等，R26表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的杂环基等，而且p表示0或1。
文档编号A61P25/04GK103080094SQ201180034420
公开日2013年5月1日 申请日期2011年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者佐久间诏悟, 荒井胜彦, 小林邦夫, 渡边义一, 今井利安, 井上和秀 申请人:日本化学医药株式会社