专利名称：复方阿司匹林红曲提取物药物制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物组合物，特别是涉及含有阿司匹林5mg-100mg、红曲提取物10～1000mg的药物组合物，该组合物还可含有甘羟铝3～24mg、重质碳酸镁5～44mg、或者铝碳酸镁15～150mg、以及适量可药用的辅料。
背景技术：
小剂量阿司匹林，能够抑制血小板的释放反应(肾上腺素、胶原、凝血酶等引起的释放)和聚集反应(第二相聚集)。在体内能够延长出血时间，减少血栓形成。同时抑制胆固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。
红曲作为中药材收载于《中华人民共和国药典》，《中药大辞典》。描述红曲异名赤曲，是由红曲霉接种于大米上经发酵制备而成的。近年来，国内外有关学者对红曲的研究不断深入，发现了红曲中的有效成分主要有胆固醇合成抑制剂(洛伐他汀)、不饱和脂肪酸类、醇类及酯类化合物、多种色素、降血压物质(GABA)、抗腐败菌物质(莫那可林K)、天然抗氧化剂如dimemmicac5d和黄酮酚、降血糖及其他尚待鉴定的生理活性物质。其中洛伐他汀含量为15～20mg/g；不饱和脂肪酸总量达80％以上。
我国在对天然降脂红曲的研究始于上世纪80年代，地奥制药公司第一个推出了有洛伐他汀的红曲为单味成份的调脂新药——脂必妥片。随后北大维信又开发出了以含有洛伐他汀化合物的红曲提取物为主要成分的药物——血脂康胶囊。
这两种药物主要成分均为有洛伐他汀的红曲提取物。具有一些突出的特点，特别是与单纯的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀剂量情况下红曲具有更强的降脂综合疗效，并降低了长期服用他汀类降脂药物而可能产生的毒副作用，其效价比较符合我国的国情。
大量的临床研究也表明红曲提取物具有降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低血清甘油三酯.降低动脉粥样硬化指数、升高高密度脂蛋白胆固醇的显著综合疗效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病及与高血脂相关的疾病，如糖尿病.肾病综合症及脂肪肝。被认为是当前景有前途的降脂物质。
目前红曲提取物作为原料药国内已经有多家药厂生产。
红曲提取物作为药物的原料制备方法较多，市场上也有销售，本发明使用的红曲提取物是北大维信生物科技公司从特制的中药红曲与大米发酵产物中提取而成的药物原料产品，其洛伐他汀含量为15～20mg/g；不饱和脂肪酸总量80％以上。
目前在临床方面，主要针对单纯抗血栓，或者单纯降低血脂，疗效很不理想。因此，针对以上问题，我们开发了复方阿司匹林红曲提取物，该药含有多种有效成分阿司匹林和红曲提取物以及甘羟铝、重质碳酸镁。既能降低胆固醇，又抗血小板凝集，缓解动脉粥样硬化，具有多种药物功效，是一个良好的药物配方。

发明内容
本发明提供一种药物组合物，该组合物中含有有效量的阿司匹林和红曲提取物，两者具有协同作用。本发明的组合物还可加入甘羟铝和重质碳酸镁，或加入铝碳酸镁，用以缓解阿司匹林对于胃肠道的刺激。
本发明的组合物，在制成药物制剂时可加入适量药物可接受的载体。
本发明的组合物，其组成优选的为阿司匹林，红曲提取物，适量药物可接受的载体。
本发明的组合物，其组成优选的为阿司匹林，红曲提取物，甘羟铝、重质碳酸镁，适量药物可接受的载体。
本发明的组合物，其组成优选的为阿司匹林，红曲提取物，铝碳酸镁，适量药物可接受的载体。
本发明的组合物，是以单位剂量的制剂形式存在，如可配制成经任何适当途径给药的形式，最好是口服。可选择的是普通的片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、口崩片、控释片、咀嚼片、控释胶囊、散剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液、滴剂等。
本发明的组合物，单位剂量的制剂中可含有阿司匹林5mg-100mg、红曲提取物10～1000mg，含有甘羟铝3～24mg、重质碳酸镁5～44mg、如果使用的是铝碳酸镁，则加入铝碳酸镁15～150mg、以及适量可药用的载体。
本发明的药物组合物，优选的可以含有5mg-100mg的阿司匹林与10～1000mg的红曲提取物的药物。
本发明的药物组合物，更优选的可以含有20mg-80mg的阿司匹林与100～500mg的红曲提取物。
本发明的药物组合物，更优选的可以含有20mg-80mg的阿司匹林，100～500mg的红曲提取物，含有甘羟铝6～12mg、重质碳酸镁10～22mg。
本发明的药物组合物，更优选的可以含有20mg-80mg的阿司匹林，100～500mg的红曲提取物，30～100mg铝碳酸镁。
甘羟铝、重质碳酸镁、铝碳酸镁是市场上可以买到的保护胃的药，本发明的组合物中加入甘羟铝和重质碳酸镁或者加入铝碳酸镁，是利用铝镁化合物的作用，可缓解阿司匹林活性成分对于胃肠道的刺激。
本发明还提供用阿司匹林与红曲提取物药物联合治疗心肌梗塞、心绞痛和高血脂的方法。阿司匹林和红曲提取物药物组合的量可以为25mg/200mg，25mg/250mg，25mg/300mg，40mg/200mg，40mg/250mg，40mg/300mg。该组合物每日给药两次用于治疗心肌梗塞、心绞痛、冠心病、脑血栓、脑梗塞、脑缺血、高胆固醇血症、混合型高胆固醇症、动脉粥样硬化、肾病综合征高脂血症、糖尿病合并高脂血症等。
本发明涉及药用辅料中，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等常用的固体制剂辅料，其中填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选乳糖。填充剂的含量优选为组合物总重的约5％-20％。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶等，优选聚维酮，和羟丙基纤维素。粘合剂的含量优选为组合物总重的约1-10％。
组合物中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。崩解剂含量优选为组合物总重的约0-5％。
组合物中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等，优选硬脂酸镁。润滑剂含量优选为组合物总重的约0.1-5％。
组合物中所述骨架材料选自羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。
本发明还提供本发明药物组合物的制备方法包括将阿司匹林、红曲提取物、甘羟铝、重质碳酸镁、药用辅料混合均匀，制成制剂。或以聚维酮的乙醇溶液为粘合剂制粒，加入骨架材料混合，再进一步的制成缓释药物制剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
本发明使用的红曲提取物购买于北大维信生物科技有限公司，是降脂红曲原料药。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用血小板的凝集、血脂代谢异常是冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化以及各种心脑血管疾病密切相关。因此调节血脂和抗凝也是目前治疗这类疾病的主要目标。针对上述问题，我们开发了复方阿司匹林红曲提取物制剂，同时为了缓解阿司匹林活性成分对于胃肠道的刺激，加用了镁铝复方制剂组成复方。新的实验表明，这两种药联用对减少血栓形成、降低血脂水平、对缓解冠心病、心绞痛有明显的作用，对心脑血管突发事件也将起到预防和减少的作用。
在一项随机、双盲、安慰剂对照122人参加的临床试验中，所有患者均为动脉硬化症或心肌梗死，随机分为3组，每日给予复方阿司匹林红曲提取物6种不同剂量(25mg/200mg，25mg/250mg，25mg/300mg，40mg/200mg，40mg/250mg和40mg/300mg)，2粒/次，Bid。单独阿司匹林组(25或40mg)，2粒/次，Bid。单独红曲提取物组(200、250、300mg)，2粒/次，Bid。分别于治疗前，治疗后8周、6个月及1年查血清TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白—胆固醇，血、尿、粪常规及肝、肾功能，于随访结束时统计冠心病病死率、脑卒中病死率，观察不良反应情况。结果如下表1表1复方阿司匹林红曲提取物与单用红曲提取物组降低血脂比较例数 TC TGLDL-CHDL-C治疗前治疗组 657.2±0.82.8±1.04.1±0.90.83±0.21对照组 577.1±0.92.9±1.13.9±0.90.89±0.24治疗后8周治疗组 636.0±0.82.0±0.92.9±0.90.87±0.23
对照组 566.4±0.82.7±1.13.6±0.9 0.89±0.24治疗后半年治疗组 605.4±0.81.8±0.92.7±0.7 0.92±0.21对照组 536.2±0.82.4±1.13.4±0.9 0.89±0.25下降百分比(％)治疗组 56-27 -40 -42 +14对照组 49-14 -2 -2 +3与治疗组比较P＜0.05；组间比较P＜0.05。
随访结束时，治疗组死于冠心病1例占2％；死于脑卒中3例占5％。对照组死于冠心病6例占11％，死于脑卒中3例占5％。经统计学分析，两组的冠心病病死串有显著性差异(P＜0.05)。三组治疗前后肝、肾功能，血尿、粪常规均无明显异常。
本发明的药物组合物可用于治疗心脑血管血栓性疾病包括心肌梗塞、心绞痛、冠心病、脑血栓、脑梗塞、脑缺血等。高脂血症高胆固醇血症、混合型高胆固醇症、动脉粥样硬化、肾病综合征高脂血症、糖尿病合并高脂血症等。
剂量和用法成人常用量口服开始剂量为I、II和V、VI方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III、IV、VII和VIII。每日两次，晚餐服用。剂量可以按需调整。
配方组成可以是 具有实施方式
实施例1制备普通片

制备方法药物与辅料分别过80目筛，将阿司匹林、红曲提取物、甘羟铝、重质碳酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、滑石粉，混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例2制备肠溶片按照实施例1，制备普通复方阿司匹林片1000片，加入肠溶包衣材料包衣。
处方1000片 作用羟丙基甲基纤维素酞酸酯 37.5g包衣聚合物乙基纤维素 6.1g 薄膜包衣辅助剂乙醇225ml有机溶剂丙酮225ml有机溶剂采用包衣锅进行包衣操作条件包衣锅转速 6～7r/min喷雾类型无气喷雾喷头尺寸0.4mm喷嘴(60°角)喷速110mL/min
液体压力 60～80kg/cm2排气流速 140～160m3/min进气流速 130～150m3/min；20℃40％～60％相对湿度包衣时间 30min包衣后片重增加5％。
实施例3制备复方阿司匹林胶囊

胶囊壳 ------------制备方法药物与辅料分别过80目筛，将阿司匹林、红曲提取物、甘羟铝、重质碳酸镁、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素，混合均匀，用5％的聚维酮95乙醇溶液制软材，过筛，干燥，整粒，装入胶囊壳。
实施例4制备复方阿司匹林+红曲提取物两层缓释片处方缓释部分每片用量阿司匹林(80目细粉)50mg红曲提取物(80目细粉) 200mg乙基纤维素50mg丙烯酸树脂II 70mg滑石粉6mg速释部分每片用量阿司匹林(80目细粉)30mg红曲提取物(80目细粉) 100mg甘羟铝4mg重质碳酸镁8mg淀粉 223mg12％淀粉浆适量滑石粉6mg制备方法1)缓释颗粒取乙基纤维素和丙烯酸树脂II号得细粉混合均匀，用75％得乙醇溶液溶解，加入阿司匹林和红曲提取物细粉，制软材，过筛，制湿颗粒，干燥，过筛整粒，加入滑石粉混匀。
2)速释颗粒取阿司匹林、红曲提取物、淀粉混匀，加入适量淀粉浆制软材，过筛，干燥，整粒，加入滑石粉混匀。
3)压片将速释颗粒与缓释颗粒压制成双层片。
实施例5制备阿司匹林+红曲提取物缓释胶囊处方缓释部分每粒用量阿司匹林(80目细粉)25mg红曲提取物(80目细粉) 150mg羟丙甲纤维素 115mg
5％聚维酮95％乙醇溶液3mg速释部分每粒用量阿司匹林(80目细粉) 15mg红曲提取物(80目细粉) 50mg甘羟铝 2mg重质碳酸镁 4mg淀粉 25mg10％淀粉浆 适量滑石粉 4mg制备方法1)速释部分取阿司匹林、红曲提取物、甘羟铝、重质碳酸镁、淀粉混匀，加入适量淀粉浆制软材，过18目尼龙筛，制湿颗粒，60～70℃干燥，过筛整粒。
2)缓释部分取阿司匹林、红曲提取物、羟丙甲纤维素混匀，用5％的95％乙醇溶液制软材，过18目尼龙筛，制湿颗粒，干燥，过筛整粒。
3)填装胶囊将速释颗粒、缓释颗粒与滑石粉充分混合均匀，填装于胶囊壳中。
实施例6制备普通片

制备方法药物与辅料分别过80目筛，将阿司匹林、红曲提取物、铝碳酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、滑石粉，混合均匀，粉末直接压片，即得。
权利要求
1.一种药物组合物，含有有效量的红曲提取物和阿司匹林。
2.权利要求1的药物组合物，还含有镁铝化合物，所述镁铝化合物选自甘羟铝、重质碳酸镁、铝碳酸镁。
3.权利要求1的药物组合物，为药用口服制剂。
4.权利要求3的药物组合物，所述药用口服制剂为片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、口崩片、控释片、咀嚼片、控释胶囊、散剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液或滴剂。
5.权利要求3的药物组合物，其中含有阿司匹林5mg-100mg、含有红曲提取物10-1000mg。
6.权利要求3的药物组合物，还含有含有甘羟铝3～24mg、重质碳酸镁5～44mg。
7.权利要求3的药物组合物，其中含有阿司匹林5mg-100mg、含有红曲提取物10-1000mg、含有甘羟铝3～24mg、重质碳酸镁5～44mg。
8.权利要求7的药物组合物，含有阿司匹林25.0mg红曲提取物 300.0mg甘羟铝 6.0mg重质碳酸镁 11.0mg
9.权利要求7的药物组合物，含有阿司匹林40.0mg红曲提取物 300.0mg甘羟铝 6.0mg重质碳酸镁 11.0mg
10.权利要求7的药物组合物，还含有药物可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种复方阿司匹林红曲提取物药物制剂及其应用，特别是涉及含有阿司匹林5mg－100mg、红曲提取物10～1000mg的药物组合物，该组合物还可含有甘羟铝3～24mg、重质碳酸镁5～44mg、或者铝碳酸镁15～150mg、以及适量可药用的辅料。
文档编号A61P3/00GK1651042SQ20041009843
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者鄂滟, 蔡金巧 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司