专利名称：4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物一4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉和4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉及其制备方法，以及所述两个化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
背景技术：
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅 Y.-Y.Ke, H.-Y.Shiao, Y.C.Hsu, C.-Y.Chu, ff.-C.Wang, Y.-C.Lee, W.-H.Lin, C.-H.Chen, J.T.A.Hsu, C.-ff.Chang, C.-ff.Lin, T.-K.Yeh, Y.-S.Chao, M.S.Coumar, H.-P.Hsieh, ChemMedChem2013, 8, 136-148 ；A.Garofalo, A.Farce, S.Ravez, A.Lemoine, P.Six, P.Chavatte, L.Goossens, P.Depreux, J.Med.Chem.2012, 55, 1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

发明内容
··
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案:本发明提供了一种4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物，其具有下列结构通式(I ):
权利要求
1. 一种4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类 化合物，其具有下列结构通式(I ):
2.4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉，其结构如式(IV)所示
3.4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，其结构如式(V)所示
4.一种如权利要求I所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括 (1)式(II)所不的2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺与式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉在有机溶剂Al中在碱性催化剂BI的作用下反应制得式(IV)所示的4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的碱性催化剂BI选自下列之一吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡唆、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂Al选自下列之一氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺； (2)式(IV)所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A2中在还原剂B2作用下反应制得式(V)所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述还原剂B2为下列之一铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰； (3 )式(V )所示的4- [4- (2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉与氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯在有机溶剂A3中在碱性催化剂B3作用下反应制得式(I )所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；
5.如权利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)所述的反应在25 120°C的温度条件下进行。
6.如权利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应在25 100°C的温度条件下进行。
7.如权利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的反应在-10 50°C的温度条件下进行。
8.如权利要求4所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中，所述4-氯-6-硝基喹唑啉、2- 二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺、碱性催化剂BI的投料摩尔比为I. O O. 8 1.2 I. O 8.0 ;所述步骤(2)中，所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸，4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0 I. O 3. O O. 2 I. 0，或者所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼，4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0 O. I O. 5 I. O 3. O;所述步骤(3)中，4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(V)、氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯、碱性催化剂B3的投料摩尔比为I : I. O 8. O I. O 3. O。
9.如权利要求8所述的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下进行 (I)将式(II)所不的2- 二乙氨基-N- (4-氨基苯基)乙酰胺与式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉，在有机溶剂Al中在碱性催化剂BI的作用下于25 120°C进行反应，反应完毕后静置过夜，过滤、干燥得到式(IV)所示的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉； (2)将式(IV)所示的4-[4-(2_二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉、还原剂B2加入有机溶剂A2中，于25 100°C下充分反应，过滤，滤液浓缩析出固体，过滤，干燥得到式(V)所示的4-[4-(2- 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉； (3)将式(V)所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉、碱性催化剂B3加入有机溶剂A3中，于-10 10°C条件下，滴加氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10 50°C反应3 12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物柱层析得到相应的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物(I)。
10.如权利要求I所述的4-[4-(2_ 二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物及其制备和应用，所述化合物具有下列结构通式(Ⅰ)，结构通式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。本发明所述4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物可用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌疾病的药物，具有良好的抗癌活性。
文档编号A61P35/00GK103254143SQ20131015588
公开日2013年8月21日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者饶国武, 许耿杰, 王翠, 刘瑞菊 申请人:浙江工业大学