专利名称：：用于治疗cns－失调疾病之持续释放型制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对于其症状可以通过调节中枢神经系统(CNS)的活性减轻的病理症状，包括惊厥、双极情感性疾病、偏头痛、忧虑和痉挛等的有效治疗，并且不会产生不良的过度镇静或者肌肉无力现象。更具体的说，本发明涉及制备及运用异戊酰胺、异戊酸，和其它相关的化合物的持续释放型制剂以治疗患此类病症的患者。异戊酰胺、异戊酸和其相关的化合物已经被利用于治疗中枢神经系统失调，譬如癫痫。这些化合物提供一种利用调节中枢神经系统活性，而不会产生过度镇静、肌肉无力、疲劳、畸胎或肝毒症的现象的治疗方法。在此已经发现异戊酰胺在利用口服的方式给药时，在人体中仅有很短的半衰期。在缺少减低药物口服后的吸收速率的方法的情况下，此种短暂的半衰期要求异戊酰胺频繁的给药以维持药物的有效治疗浓度，而不会产生其他副作用。然而频繁的给药不仅提高成本费用，并引起了对患者顺从性的担心。因此，把异戊酰胺、异戊酸和其它相关的化合物，制备成每天仅需给药一次或二次的持续释放型制剂，以便有效地治疗癫痫和其他中枢神经系统病症，是合乎需要的。为了实现这些及其他目的，根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其中含有持续释放异戊酰胺、异戊酸和其它相关化合物的制剂。在口服使用时，此持续释放型制剂可以在至少8至12小时以上的时间里保持释放活性化合物，因此利用此种制剂每天仅需给药两次。根据本发明的另一实施方案，此持续释放型组合物包含一种基质，该基质含有一种缓慢溶解并且(或者)抗水化的胶凝剂。在一项实施方案中，胶凝剂是黄原胶。在另一项实施方案中，活性化合物分散在此基质中。根据本发明的其他实施方案，该持续释放型组合物包含一种包覆薄膜，它可以延迟液体接近活性化合物，并且(或者)可以延迟活性化合物通过此包覆薄膜。根据本发明其他实施方案，该持续释放型组合物包含有一种或多种帮助配制的赋形剂。根据本发明之另外的实施方案，持续释放型组合物包含一个核心，该核心包含治疗有效单位剂量的活性化合物与基质材料的压制混合物，并且此核心外部有一包覆薄膜。在另一实施方案中，该基质材料会慢慢溶解并且(或是)抗水化，而在另一实施方案中，该基质材料是黄原胶。在本发明另一实施方案中，该组合物还含有一种或多种有助于配制的赋形剂。又根据其他实施方案，该薄膜包覆层含一种聚合包覆材料。在另一实施方案中，该聚合物材料含有乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素所组成的混合物，而在另一实施方案中，还含有一增塑剂。根据其他实施方案，该持续释放型组合物的形式可以为药片、胶囊或者是多颗粒组合物的形式。根据本发明的其他方面，提供了一种用以制造上述的持续释放型制剂的方法。根据本发明其他方面，还提供了通过服用上述之持续释放型组合物治疗中枢神经系统引起的病理和症状的方法。本发明的其他目的、特性以及优点，将在以下的详细描述中变得更加明显。然而，需要明白的是，在指出本发明的优选实施方案时的详细描述及具体的实施例，仅是为了提供说明，因为根据此详细描述，本领域专业人员显然可以在本发明的精神和范围之内作出各种变化和修正。第2图描绘含有异戊酰胺400毫克的包膜的持续释放型药片(制剂II，实施例2.1)的24小时溶解分析图。溶解试验基本上如实施例2.1所述在两阶段介质中进行，先运用不含酶的模拟胃液(SGF)，接着是不含酶的模拟肠液(SIF)。对于只在SGF和SIF中的溶解试验也分别进行分析。用HPLC测得的药物释放的百分比作为Y轴，相对于作为X轴的时间(小时)作图。在两阶段分析试验中显示，16小时后超过75％的药物被释放出。由个别的溶解分析图中显示，药物在SIF中比在SGF中具有较高的释放效率。第3图描绘含有异戊酰胺600毫克的包膜的持续释放型药片(制剂III，实施例2.1)在24小时中溶解分析图。溶解分析试验及其后续的分析按实施例3.1中所述进行。在两阶段介质分析试验中显示16小时后超过80％的药物被释放。由个别的溶解分析图中显示，药物在SIF和在SGF中具有相似的释放速率。第4图描绘含有异戊酰胺的包膜的多颗粒组合物(实施例2.2)在24小时中的溶解分析图。溶解分析试验及其后续的分析按实施例3.2中描述来进行。第5图描绘6％和8％薄膜包覆的含异戊酰胺的多颗粒组合物在24小时中的溶解分析图。在16小时后，大约80％的药物被释放。由个别的溶解分析图中显示，药物在SIF中和SGF中具有相似的释放速率。优选实施方案的详细描述1.综述异戊酸及其药学上可被接受的盐类，例如异戊酰胺、醇酯和具有相关结构的化合物，都对中枢神经系统活性有调节作用，并可用于治疗癫痫和许多其他中枢神经系统病症。如下所述(实施例1)，口服异戊酰胺容易从肠胃道部位吸收，并且在人体中会被快速排除，当服用剂量在100毫克至1600毫克之间时其半衰期约为2.5小时。这些特性对于口服异戊酰胺来治疗中枢神经系统失调是非常不便的，因为需要频繁的给药以维持药物在人体中的有疗效的药物浓度，这会造成病人是否依从指示与费用上的问题。针对此种需求，本发明提供一种异戊酰胺以及其他相关化合物的持续释放型组合物。在此所揭示的制剂被设计为在特定的时段内持续释放出特定量的药物，以达到具有治疗效果的血浆药物浓度，同时使得体内的药物浓度的峰谷差值减少到最小。即使该药物水溶性很好，但也作到了这一点。在这里所使用的“持续释放”指的是，藉助活性化合物的释放，宿主可利用的活性化合物的浓度在一段时间内保持在一定水平上。这和“控制释放”是有所区别的，控制释放通常是广泛地定义为包括即时释放、延迟释放和持续释放等概念。“即时释放”是指一进入宿主的生物系统中立刻被释放，而“延迟释放”指的是在服用药物后经一段时间后，其中活性成分才开始被宿主所利用。虽然本发明的组合物被设计成实现组合物的活性化合物持续释放，但也可以将本发明组合物设计成即时释放和延迟释放，而不背离本发明的精神。2.持续释放型制剂的制备活性化合物的鉴定用于治疗中枢神经系统失调的活性化合物包括异戊酸、异戊酸之药学上可接受的盐类、异戊酸之药学上可接受的酯类、异戊酸之药学上可接受的酰胺化合物，以及如在WO98/08498A1和美国专利申请第09/258,882号(待审批)中所叙述的相关的化合物。如同在其中所描述的，异戊酸可以从缬草属植物(俗名缬草；败酱科)的根茎和根的提取物中得到，此外异戊酸铵和异戊酰胺可在提取物的含氨酊剂中制得。通常异戊酸的酯类化合物预期在活体内会被普遍存在的酯酶水解，因而释放异戊酸以及构成物醇类。除了异戊酰胺以外，许多异戊酸的N-取代的酰胺化合物，也在WO98/08498A1和美国专利申请第09/258,882号中被描述。活性化合物也包括与异戊酰胺结构相似的化合物，这些化合物也具有相似的药学活性。这些化合物通常具有以下的共同结构其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，Z＝H、CH2CO2H，或CH2CONH2，第1a和1b图表示这些化合物的结构，并包括异戊酰胺的取代物譬如2-甲基异戊酰胺、3-甲基异戊酰胺、2，2-二甲基异戊酰胺、2，3-二甲基异戊酰胺、4-甲基异戊酰胺、2，4-二甲基异戊酰胺、3，4-二甲基异戊酰胺、2，2，4-三甲基异戊酰胺、3-羟基异戊酰胺、4-羟基异戊酰胺、4-羟基-3-甲基异戊酰胺、2-羟基异戊酰胺与2，2-二甲基-n-丁酰胺。这些化合物都包含了一个或多个不对称中心，本发明特别包括该化合物中每种可能的对映结构或非对映结构形式。虽然N，N-二乙基异戊酰胺(“Valyl”)，被认为具有中枢神经系统抑制剂(镇静剂)的功能，但是不久前已经显示其具有中枢神经系统刺激剂(引厥剂)的性质(美国专利第5,506,268号与PCT专利申请案第WO94/28,888号)。利用标准方法也可以制备出异戊酸和对胺基酚(p-aminophenol)的酰胺化合物，得到“异戊酰胺基酚(isovaleraminophen)”，此化合物与药物扑热息痛、(acetaminophen；Tylenol)的结构具有相关性。这些取代的酰胺化合物在体内会以类似于异戊酸的酯类化合的方式被水解(在这种情形，是经由肝酰胺酶)，并释放出异戊酰胺或异戊酸。除了以上描述的酰胺化合物以外，可用于本发明的持续释放制剂中的活性化合物包括异戊酸的磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯化合物，由于这些化合物与异戊酰胺化合物具有相似结构，因此有相似的药理活性。优选的磺酰胺类和氨基磺酸化合物包括2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙基酯与氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯。优选的氨基甲酸酯化合物，则包括氨基甲酸异丁酯((CH3)2CHCH2OCONH2)与氨基甲酸异丙酯((CH3)2CHOCONH2)。活性化合物之制备本发明中化合物可以使用在本领域中已为人所熟知的合成方法进行制备。例如许多酰胺类化合物的羧酸前驱物可以由商业上获得(例如，Aldrich化学公司，Milwaukee，WI)，并可利用亚硫酰氯或草酸氯与其作用产生酰氯化合物，再利用与氨或胺反应，即可使其转变为对应的酰胺类化合物。由于这些化合物在其羧基的远侧具有羟基，因此在制备酰氯化合物前这些羟基先要用适当的保护基保护，这在例如WileyPress(1981)出版的“ProtectiveGroupinOrganicSynthesis”中就有描述。2-羟基与3-羟基异戊酰胺是异戊酰胺的活体内代谢产物，并且可以从用异戊酰胺治疗之病人的尿液中以高产率分离出来。对于起始物酸没有市售品的那些化合物，所需的酸可以由熟练的化学家所知的有机合成方法来直接制备。例如羧酸酯类化合物可以用譬如二异丙基氨基化锂这类非亲核性强碱来去质子化，接着以甲基碘或三氟甲磺酸甲酯进行烷基化作用。该烷基化的酯类化合物，可藉由上述的方法水解并转变成酰胺类化合物。当化合物含有一个或更多的不对称中心时，其个别的对映异构物可以利用其光学活性起始原料制备；或者利用传统的拆分方法，譬如将其与手性胺的盐分级结晶；或是以手性酰胺化合物制备酰胺化合物，色谱分离并将该酰胺化合物水解而取得。此外该酰胺化合物也可以利用为人所熟知的不对称合成法制备，譬如将使用手性辅助剂制备的酸的酯类或酰胺类化合物进行烷基化。譬如，可以参考Evansetal.，Tetrahedron，445525(1988)，andFadeletal.，Asymmetry1994531。本发明仔细考虑了包含有上述这些活性物质(包括异戊酰胺、异戊酸以及/或是其药学上可接受的盐类、酰胺取代物、醇酯、磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯类似物)作为持续释放型制剂的活性成分的各种不同的药学组合物，该制剂是适合于口服、静脉注射、非口服、经皮吸收、经黏膜吸收、鼻内、颊或直肠的给药方式。尽管这样的化合物可能以附属的副产品的形式出现在本发明范围之外的某些药物制剂中，本发明制剂的共同特点是异戊酰胺、异戊酸以及/或其药学上可接受的盐类、酰胺取代物、醇酯、磺酸酯、磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯的化合物，是以标准化的数量存在。这就是说，此药物制剂含有至少一种预定的、化学上限定的与可量化数量的此类化合物，使得为达到所述的剂量水平所需的特定组合物的数量能够确定。持续释放型组合物本发明提供了持续释放型药物组合物，其中包含有上述的各种活性化合物。该药学组合物可以含有单一的活性化合物，或是由二种或多种活性化合物所组成。同样的，异戊酰胺以及/或是其他相关化合物，亦能够与其他的药学活性成分结合使用。“单位”药品在本文中指的是含有药物的个别物品，例如胶囊或药片。“单位剂量”是指在一个单位的药品中所含药物的总量。“剂量”或“用量”这些术语，则表示在单一时刻给药的数量。例如每次口服二单位(例如药片)，每单位含有一个单位剂量的药物100毫克，因此药物剂量(dose)是200毫克。“每日药剂”则表示每日(24小时内)所投以的药剂总量。本发明的持续释放型组合物，可以含有任何单位剂量的活性化合物，通常介于100至1200毫克之间。优选的单位剂量为300毫克和600毫克，它们可以以各式各样的组合给药，得到300、600、900、1200、1500、1800、2100和2400毫克的剂量。也可以生产更小的单位剂量以提供小儿服药，通常为约50至300mg。药物的日剂量可以为约100至4800毫克，但更常见的是约300至2400毫克。确定药物治疗参数(例如总日剂量、单位剂量和给药时刻表)的方法是众所周知的，它取决于许多因素，包括有如给药模式、药物安全性、耐受性、效力、生物利用率以及组合物之药物动力学特性。具有持续释放特性的药物，首先可以检验在活体外的模拟胃肠环境中抵抗溶解的能力(实施例3)。然后对有希望的持续释放型组合物进行药物安全性、耐受性、效力、生物利用率以及药物动力学特性的体内试验(实施例1和3)。持续释放型制剂被设计成可以在一段适当的时间内(如12小时)，在血清中维持稳定的药物浓度，尽管此一时段已经超过此药物的半衰期。药物的稳定浓度是通过以持续的速率将此药物释放到系统中而实现的，该速率非常接近该药物的清除速率。各剂量的制剂中所含的药量主要取决于几个因素，包括例如药物的有效治疗血清浓度，以及持续释放型制剂中药物的代谢动力学特性与生物利用率。例如，异戊酰胺活性化合物占持续释放型药片重量的40％至70％，其余的组成成分提供持续释放的特性，以及/或是有助于配制。检验及评估这些特性的方法是本领域所熟知的。已经描述了大量各式各样的用于持续地和控制性地释放药物成分的持续释放型组合物和装置。例如，Baker，CONTROLLEDRELEASEOFBIOLOGICALLYACTIVEAGENTS73(Wiley-Interscience，1987)；Heller，“BiodegradablePolymersinControlledDrugDelivery”，in1CRCCRITICALREVIEWSINTHERAPEUTICDRUGCARRIERSYSTEMS39-90(1987)；DiColo，“ControlledDrugReleaseFromImplantableMatricesBasedOnHydrophobicPolymers”，Biomaterials13850-56(1992)；CONTROLLEDRELEASETECHNOLOGIESMETHODS，THEORY，ANDAPPLICATIONS，AgisF.Kydonieus，ed.(CRCPressInc.，1985)。许多以前所描述的用于持续释放制剂的方法，也可适用于在此所述之活性化合物的持续释放。本领域的专业人员可以按照上述的持续释放药物的原则，利用各种制剂，在体外和体内试验方式中都实现所要求的药物释放速率。此外，许多药学上可接受的载体材料是众所周知的。(请参考，例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，18thed.，Gennaro，ed.，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1990；与“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”，GoodmanandGilman，eds.，8thEdition，PergamonPress，1990)，而这些载体材料亦可被包含在本发明的持续释放型制剂中。本发明之持续释放型组合物可以以固体单元的形式提供。它可以构成所希望的任何固体药物单元，包括例如胶囊、药片、多颗粒组合物、胶囊药片、凝胶剂、锭剂、栓剂、阴道药栓或植入剂等形式。本发明之组合物可以使用口服之固体单元的形式来口服给药，口服之固体单元的形式包括有药片、胶囊药片、凝胶剂、胶囊、粒剂、多颗粒组合物，或者也可以是以液体为基质形式的药物单元。这些化合物也可以被添加到食物或饮料中，用于口服施药，特别是在可直接洒在食物上的细粒状药物的情形。此外，持续释放型组合物也可以制成嚼剂的形式(例如，口香糖)，使有助于经口释放与吸收，特别是在小儿科的应用中。本发明的组合物也能够利用注射或其他诸如经皮投药或黏膜吸收的系统给药方式来投药。譬如，经鼻、颊或藉助栓剂直肠投药。口服给药更为便利，因此是优选方式。口服用药之后，持续释放型组合物会在人体内随着制剂沿着肠胃道前进而缓慢地释放出药理活性成分。就这一点而言，肠胃道被认为是消化道的腹部部份，即是食道的末端、胃和肠。本发明中典型的持续释放型制剂，包括有活性化合物以及基质，其中基质部分包括有一凝胶剂、此凝胶剂和含水流体接触时会溶胀。当凝胶溶解时，原本埋藏在凝胶内的药物会慢慢被释放出来，然后以持续的速率为身体所吸收。活性化合物可以均匀地分散在基质中，或者可以药物小袋的形式存在基质中。举例来说，药物可以被制成小细粒均匀散布在基质中。此外，所制成的小细粒药物也可以包含基质成分，以形成初级基质与二级基质，如美国专利第4,880,830号中所述。胶凝剂和成膜/胶凝聚合物优选是聚合材料，包括例如任何药学上可接受的水溶性或水不溶性之缓慢释放的聚合物，例如黄原胶、明胶、纤维素醚、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、瓜尔树胶、羧基乙烯基聚合物、琼脂、金合欢胶、黄耆胶、硅酸铝镁、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂或上述物质的混合物(例如，美国专利第5,415,871号)。特别优选的聚合物是黄原胶。基质的胶凝剂也可以是含有杂多糖组分和同多糖组分的杂分散的树胶，它可产生快速成形与坚硬的凝胶，如美国专利第5,399,359号中所述。该基质中还含有交联剂，例如一价或多价的金属阳离子，以增加硬度并减少基质溶解，进一步减缓药物的释放。交联剂之添加量可用普通技术人员惯用的方法来决定。胶凝剂的选择取决于活性化合物以及持续释放组合物的整体构造，但通常每100份重量的活性化合物优选用10份至70份。在口服持续释放制剂的实施例中，黄原胶的数量一般约占组合物重量的5％至20％，更优选为5％至10％，最优选为约6％。虽然在某些情况下活性化合物及基质的成分组合在一起，大体上代表了完整的持续释放型制剂，但一般而言，需要另外添加一些成分以更进一步地减缓活性化合物的释放，或者帮助配制(赋形剂)。举例来说，在含有400毫克异戊酰胺的药片和多颗粒组合物制剂中，胶凝剂及药物的含量优选占制剂的约30％至70％，更优选为制剂的约40％至60％，最好是制剂的约50％。在含有600毫克单位药物的药片制剂中，其胶凝剂及药物的含量优选占制剂的约50％至90％，更优选为制剂的约65％至75％，最好是约占制剂的72％。在单位药物剂量为600毫克的多颗粒组合物制剂中，其胶凝剂及药物的含量优选为制剂的约40％至85％，更优选为制剂的约50％至70％，最优选为制剂的约60％。持续释放型组合物的基质中，也可以含有一种或多种本领域技术人员所知的药学上可接受的赋形剂，即制剂赋形剂。这些赋形剂包括有粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉糊、微晶纤维素(例如，可自FMCPharmaceuticalDivision，Philadelphia，PA公司取得的AVICELPH101)；稀释剂(或填充剂)包括淀粉、预胶凝化的玉米淀粉(例如，可自Colorcon，WestPoint，PA.公司取得的STARCH1500)、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、氯化钠、环糊精、磷酸钙、硫酸钙；与润滑剂，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、Precirol(软脂酸与硬脂酸的单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯的混合物)，以及流动助剂，譬如滑石或胶体二氧化硅。预胶凝化的玉米淀粉、微晶纤维素、以及乳糖和硬脂酸镁的混合物，是优选的制剂赋形剂。如有必要，也可以存在大量的制剂赋形剂；特别是在组合物包含少量的药理活性成分时。赋形剂对药物和胶凝剂(以及/或是其他的基质成份)或赋形剂对胶凝剂的相对含量，取决于许多因素。一般而言，在单位药物剂量约400毫克的药片制剂中，赋形剂相对于胶凝剂(以及/或是其他的基质成份)和药物的含量，优选是组合物重量的30％至60％，更优选是组合物重量的约30％至50％，最优选是组合物重量的约39％。在单位药物剂量为600毫克时，赋形剂相对于胶凝剂(以及/或是其他的混合成份)与药物的含量，优选为组合物重量的约10％至30％，更优选为组合物重量的约15％至20％，而最优选为组合物重量的约16％。因此，赋形剂的优选含量范围约为组合物重量的16％至39％。本发明的持续释放型组合物的基质，亦可包括一疏水性物质，此物质可减慢胶凝剂的水化而不会破坏基质的亲水特性，如在美国专利案第5,399,359号中所述。在本发明之某些优选的实施方案中，其基质中大约含有1至20％重量的疏水性物质，以取代相应数量之制剂赋形剂。此疏水物质之溶剂可以是水基溶剂或有机溶剂，或它们的混合物。此疏水性的聚合物可以包括，例如疏水性纤维素材料，诸如烷基纤维素或乙基纤维素，由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯所衍生的聚合物或共聚物，玉米蛋白、蜡、紫胶、氢化的植物油、蜡或者蜡状物质诸如巴西棕榈蜡、鲸蜡、小烛树蜡、可可油、十六醇十八醇混合物、蜂蜡、地蜡、石蜡、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇、和硬脂酸。其它的药学上可接的疏水性物质是本领域技术人员所知道的。可商业上取得的烷基纤维素的实例是AQUACOAT(乙基纤维素的水基分散体，可自FMCPharmaceuticalDivision.Philadelphia，PA取得)与SURELEASE(乙基纤维素的水基分散体，可自FMCPharmaceuticalDivision.Philadelphia，PA取得)。商业上可取得的适合用做此疏水性物质之丙烯酸聚合物的实例，包括有EUDRAGITRS和RL(含有低含量(例如1∶20或1∶40)的季铵化合物之丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)(RhmAmericaInc.，Piscataway，NJ)。本发明的持续释放型组合物，也可以包含一个包围其活性化合物或活性化合物与基质的混合物的包覆薄膜，以延缓液体接近活性化合物并且(或者)减缓活性化合物通过包覆薄膜而释放出来。此包覆薄膜通过阻止组合物在消化道中的快速溶解，可以提供胃耐受性和肠溶性的特性。此种薄膜包覆物可以包括凝胶、蜡、脂肪、乳化剂、脂肪与乳化剂的组合、聚合物、淀粉以及其类似物。持续释放型组合物的包覆薄膜，优选含有一种聚合物包覆材料，例如疏水性聚合物，诸如乙基纤维素，其是与一种增塑剂一起使用。药物释放的速率可藉由调节包覆薄膜的施用量、增塑剂的种类、增塑剂添加量，以及在涂层制剂中加入诸如含水聚合物等释放调节剂来改变。本发明的药片组合物中，该包覆薄膜一般约占持续释放型组合物之重量的5％至15％。优选核心部分约占此组合物重量之88-91％(或是约90％)，而剩下的9％至12％(或是约10％)的重量，则是由包覆薄膜所提供。本发明中多颗粒组合物制剂中，该包覆薄膜一般约占持续释放型组合物重量的约1-10％之间。优选核心部分约占组合物重量的92-96％，而剩下4％至8％(或是约6％)的重量，则是由包覆薄膜所提供。包覆薄膜可以藉由溶液、悬浮液或是干粉末来施加。液体制剂可以是配置于有机溶剂或是含水溶剂中。基于通常的安全理由，优选含水溶剂体系。活性化合物可以是单独被薄膜包覆，或与基质结合后再被薄膜所包覆。该包膜优选象本领域众所周知的一样施加于作为固体核心物质的药物或药物与基质的混合物上。可用于本发明的包覆组合物的聚合物，包括有纤维素的衍生物，例如甲基纤维素(METHOCELADowChemicalCo.，Midland，Michigan)、分子量介于1,000和4,000,000之间的HPMC(METHOCELEDowChemical；或PHARMACOATShin-EtsuChemicalCo.，Tokyo，Japan)、分子量介于2000和2,000,000之间的羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(EastmanKodak)、羧甲基乙基纤维素(DUODCELLehmann&Voss，Hamburg.Germany)、HPMC邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素。其他可以应用于包覆组合物的聚合物，包括有丙烯酸聚合物。例如聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(TypeA1∶1EUDRAGITL100；RohmPharmaGmbh，Weiterstadt.Germany；TypeB1∶2EUDRAGITS100；以及TypeC1∶1EUDRAGITL100-55，30％之固体水基分散体，EUDRAGITL30D)、聚(甲基)丙烯酸酯聚(乙基丙烯酸酯，甲基甲基丙烯酸酯2∶1)、EUDRAGITNE30D30％的固体水基分散体，聚胺基甲基丙烯酸酯EUDRAGITE100、聚(氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯)氨甲基丙烯酸酯(poly(trimethylammonioethylmethacrylatechloride)ammoniomethacrylate)共聚物、EUDRAGITRL30D和EUDRAGITRS30D、以及羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖硬葡聚糖、甘露聚糖和黄原胶。可用于本发明涂层的水基聚合物分散体，包括有EUDRAGITL30D与RS/RL30D与NE30D、SURELEASE(Colorcon，OrpingtonKent，UnitedKingdom)品牌的乙基纤维素、EC品牌的N-10F乙基纤维素、AQUATERIC(FMC，Philadelphia，PA)品牌的乙酸邻苯二甲酸纤维素、COATERIC(ColorconInc.，WestPoint，PA)品牌的聚(醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)与AQUACOAT品牌的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。这些分散体大多数为乳胶、似乳胶粉末、或微粒化的粉末介质。包覆层中优选含有增塑剂，以增进聚合物薄膜的弹性及稳定性，并且可以在长期储存中，防止聚合物的渗透性改变。常见的合适增塑剂包括有，邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰化的单甘油酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、蓖麻油、柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙二酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、矿物油与羊毛脂醇、凡士林与羊毛脂醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜子油、芝麻油、三醋精、柠檬酸三丁酯、棕檬酸三乙酯与乙酰柠檬酸三乙酯、或者上述两种或更多种的增塑剂之混合物。能够用于水基涂层的增塑剂，包括有丙二醇、聚乙二醇(PEG400)、三醋精、聚乙氧基山梨醇脂肪酸酯80(polysorbate80)、柠檬酸三乙酯以及d-酒石酸二乙酯。涂布溶液含有作为聚合物的HPMC与乙基纤维素水溶液的混合物(例如AQUACOAT商标)，以及作为增塑剂的癸二酸二丁酯，用以包覆本发明的药片组合物(AQUACOATECD是一种乙基纤维素聚合物水溶液，其中包含有总固体成分(29-32％)、乙基纤维素(24.5-29.5％)、月桂基硫酸钠(0.9-1.7％)、鲸蜡醇(1.7-3.3％的)、过氧化氢(＜50ppm)、重金属(＜10ppm)、需氧微生物总数小于100cfu/g、总酵母以及霉菌总数小于20cfu/g、pH值介于4.0-7.0，以及黏度为150cps)。优选，此增塑剂约占该组合物的1-2％。除了聚合物以外，该包覆层还可以包括一种帮助涂层溶液配制的赋形剂。这些赋形剂可以包括润滑剂或润湿剂。作为薄膜涂层赋形剂的适当的润滑剂，包括有滑石、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇，与硬脂酸锌、硬脂酸铝，或上述两种或更多种的润滑剂之混合物。适当的润湿剂则包括有月桂基硫酸钠、阿拉伯胶、洁而灭、聚乙二醇乳化蜡、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、二异辛基磺化琥珀酸钠、硬脂酸钠、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羊毛脂醇、卵磷脂、矿物油、onoethanolamine、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、海藻酸丙二醇酯、失水山梨醇酯、硬脂醇与三乙醇胺，或是上述两种或更多种的润湿剂的混合物。在本发明的另一方面，本发明之持续释放型组合物包含有一围绕该活性化合物的半渗透性的外壁，该半渗透性外壁可以允许流体通透，但是不允许活性化合物通透。该组合物中包含有一个或多个通过该半渗透性外壁的出口，以持续释放活性化合物，这是依据美国专利第5.674.895号所公开的方法。在此种情况下，该活性化合物可以单独置于半渗透性的外壁内，或是与一基质以及(或者)包覆薄膜作为持续释放型的制剂置于半渗透性的外壁内。在另一实施方案中，如同美国专利第5,256,440号中所述，可以在完整的包覆薄膜上具有小孔以藉由渗透作用而释放药物。根据此种方法，持续释放药物核心是被薄膜包覆，此薄膜包含有可脱落的区域与固定的区域，其中，当暴露在使用中的环境时，该可脱落的区域就会与薄膜分离，而裸露出在薄膜的可脱落区域之下的压缩核心之部分表面，而固定区域的部分仍然紧密结合在压缩核心上。药物核心在进行包覆之前，利用蚀刻(凹刻)而使得表面上一个或多个区域具有小孔。聚合包覆物，即乳胶的水分散体，然后施加于凹刻的剂型核心上。当置于使用的水溶液环境中时，剂型表面的圈定范围内的包覆薄膜可重复地自表面上脱落，留下的被包覆的核心药片在表面上带有暴露于使用环境的预定的分离部分。在另一方法中，通过将不可溶的聚合物例如乙酸纤维素和可溶的物质例如尿素或蔗糖混合制备包覆薄膜可以得到完整的带孔包覆薄膜。Appel等人，Pharm.Res.，8600(1991)。在包覆之后，此可溶物质与薄膜涂层分离而留下小孔以释放药物。通过改变包覆层的厚度、成孔剂的含量，以及增塑剂的种类和浓度，可以使药物的释放速率从1至100％变化(id.)。上述的压制药片也可以包含许多层，各层依序压制成型(即，多层压制型药片)，每一层皆可含有一分离的区域，例如一层用以快速释放，一层用于缓慢释放，二者结合起来即可造成持续释放。可参考美国专利案第4,996,061号。此种药片包括一种内层的物质完全被外层的物质所包围的全封闭药片，一种由两层或更多的不同层或压制在一起的分离的粒化区域以各层叠加方式构成的多层药片，以及镶嵌式药片，也称作点式或牛眼窗药片，该药片中一部分相应于内核区域的表面是裸露的。为了获得胃耐受性(gastroresistance)可以施加纤维素、乙酰苯二甲酸酯、乙酰丙酸纤维素、偏苯三酸纤维素、具有不同分子量和依赖于pH的不同溶解度的丙烯酸与甲基丙烯酸的聚合物和共聚合物，作为聚合物包覆膜。参见美国专利案第5,399,359号。该材料可以使用有机溶液或水基分散体，藉由在盆槽或流化床中的雾化操作的典型的包膜方法，施加在成型的药物上(核心与外部表层)。此种具有胃耐受性(gastroresistance)和肠溶性(enterosolubls)的材料，也可以与减缓释放的聚合物一起使用。如同美国专利4,428,858所述，包含活性化合物的压制核心和包围此核心的包覆膜，也可以包含有糖类包覆层，该包覆层包围着该密封包覆的核心，另含一定剂量的活性药物。如同在美国专利案第5,672,359号中对于胶囊所描述的，本发明持续释放型组合物也可以包含多个间隔。在一种三间隔设计中，外部间隔可以在涂敷和包围该胶囊的中间间隔的一层中掺入活性化合物或是芳香剂与赋形剂。该外层成份代表了在此运送系统中的快速或即时释放部分。该中间间隔含有粉状制剂，它代表了此运送系统中等速率释放部分。最内间隔加有慢速释放制剂之活性化合物，其是如上文中所描述的或可以是多颗粒形式，例如有或没有包覆膜的小丸。制备方法根据本发明之持续释放型组合物，可以利用传统的加工方法制成固体药剂形式。将药理活性化合物和基质成分，以及其他任意的药学上可接受的赋形剂混合后压制成固体制剂(实施例2)。在这样的一种方法中，将药理活性化合物与少量比例的本发明基质混合，以形成干的粉末混合物。该混合物再利用粘合剂于溶剂中成粒，该溶剂的实例包括醇类溶剂，诸如异丙醇或是可混溶的有机溶剂与含水溶剂的混合液。将湿的颗粒团干燥。然后将其他的成分添加至这些颗粒并压制成药片。或者是，如果活性化合物的本质允许，可以将所有的成分，包括赋形剂，干燥混合以形成均匀的掺合物，然后再压制成具有合适重量的药片。本发明之固体制剂，应当被压制成足够硬度以防止含水的媒质过早进入核心，并避免在包覆核心时表面出现碎裂与凹陷。当所制造的最后产物是药片时，将足以制备均匀的批量药片的整个混合物在适当的压力下以常规生产规模的压片机压制。典型的压力大约为1000磅至8000磅。具体的薄膜包覆可以按照已知的方法进行，例如在常规的盘中包膜，或是在流化床悬浮涂膜装置中包膜。通常的盘式包膜方法，包括使用溶于溶剂中或是悬浮液状态的包覆材料施加包覆薄膜，包覆膜是施加在持续运动之起始颗粒上。一般要加热使包覆膜干燥。流体床包膜方法，包括施用溶液或悬浮液形式的包膜材料，使用喷雾器喷嘴来将包膜溶液或悬浮液雾化，以施加到在流化床装置中运动的起始颗粒上。通常，在要被包覆的颗粒中，起始颗粒是在圆筒中向上移动，在其中被包覆并在一膨胀箱中干燥。如果要包覆药片，除了没有使用圆筒之外方法相同。此过程在本质上是可以循环运用的，可以重覆操作直到施加了所需数量的包覆层。实施例可参见上述的REMINGTON′SPHARMACEUTICALSCIENCES，andTHETHEORYANDPRACTICEOFINDUSTRIALPHARMACY，Lackman，LibermanandKing，eds.(LeaandFebiger，Philadelphia，1970)。活性化合物剂量如果施用的本发明持续释放型组合物产生了生理上显著的作用，则其施用量是“治疗有效数量”。生理上显著的作用造成接受药物治疗的病人之生理上可觉察的改变。例如，就本文而言，抗痉挛药剂的生理上显著的作用导致一种或多种痉挛症状的减缓，而如果抗惊厥剂的存在减小了惊厥的严重程度、次数或持续时间，则该抗惊厥剂的作用是生理上显著的。同样，对于上述的每种病状，如果在对患者施用某化合物后，能够缓解或减少该病状的临床症候，则该化合物的效果就具有生理上显著性。异戊酰胺以及相关的化合物在治疗中枢神经导致之疾病，例如癫痫或者痉挛时的适效剂量，约为每剂50至2400毫克或者每kg体重1至40毫克。精确的使用剂量取决于许多的因素，包括活性化合物的性质及剂量，具体的持续释放型制剂和使用者之间可能的差异。当作为抗惊厥剂使用时，异戊酰胺在血清中的有效浓度预计约是5至15微克/毫升，其目标浓度为约10微克/毫升。因此，就一个对异戊酰胺(NPS1776)具有大约150毫升/小时的血浆清除率的70公斤之病人而言，若每日投以两次1200mg剂量(每日剂量2400mg)，就应可以达到约10微克/毫升的稳定治疗的目标血清浓度。本发明的持续释放型制剂，提供一至少约8小时的药物稳定释放速率，更优选为至少约12小时。然而，超过12小时的药物释放速率也是可预期的。除用于人类外，异戊酰胺以及相关的化合物亦可用于诸如猫、狗、鸟、马、牛、貂、家禽和鱼等动物之中枢神经失调(例如，惊厥、痉挛或焦虑)的治疗。在此种状况下，活性化合物的施用可以经由注射或其他系统路径，例如经皮下或经由黏膜给药(例如，藉由栓剂的直肠给药)，或口服，包括添加在食物或饮水中来口服。异戊酰胺以及(或是)相关的化合物，对于治疗非人类之动物的惊厥或痉挛的适效口服剂量是50至1200毫克/千克，取决于动物的种类以及给药的路径。3.藉由调节中枢神经系统活性而改善的典型病理症状在WO98/08498A1和美国专利申请09/258,882中，描述了许多与中枢神经系统相关的病症以及用本发明中持续释放型制剂的活性化合物的治疗，包括癫痫、痉挛和惊厥、情感性情绪紊乱、神经痛综合症、头痛、坐立不安综合症和运动障碍。美国专利5,506,268号也描述了忧虑、镇静以及易被催眠活性等中枢神经相关症状及利用上述的活性化合物进行治疗的方法。本发明之持续释放型组合物的其他适用的病况，包括下文所述的大脑受损、神经保护及对于物质的滥用/成瘾。大脑受损以及神经保护诸如谷胺酸和天冬胺酸等神经递质以及许多电压控制的离子通道，被认为在各式各样的大脑损伤后对于导致细胞死亡起着主要作用，该大脑损伤包括但不局限于局部缺血、外伤、癫痫发作及血糖过低等现象。许多的研究已经指出，譬如谷胺酸拮抗剂、离子通道阻断剂及其类似物等减少兴奋性神经传递的化合物或治疗策略，在动物试验的大脑损伤中引起神经保护作用。最近的研究显示，例如GABA产生剂(氯甲噻唑、丙戊酸盐或氨甲异唑醇)等增强抑制性神经传递的化合物，同样也可以在与上述相同之大脑损伤后引起神经保护效果(Lyden，in“NeuroprotectiveAgentsandCerebralIschaemia”，IRN40，AcademicPressLimited，Chapter10.(1997))。在哺乳动物中枢神经系统中，γ-氨基丁酸(GABA)以及氨基乙酸(glycine)是主要的抑制性神经递质，因此藉由γ-氨基丁酸或氨基乙酸激动剂以及其他增加γ-氨基丁酸或氨基乙酸之抑制性神经传递的药剂(γ-氨基丁酸/氨基乙酸再吸收抑制剂、γ-氨基丁酸/氨基乙酸代谢抑制剂、γ-氨基丁酸/氨基乙酸合成增强剂、γ-氨基丁酸/氨基乙酸受体调节剂，等等)增强抑制性神经传递作用，均可预期具有神经保护作用。研究显示γ-氨基丁酸(GABA)激动剂氨甲异唑醇和谷氨酸拮抗剂MK-801的结合，其神经保护作用超过单独的任何一种，虽然效果并不显著(Lyden，supra，1997)。诱发作用已经被认为是寻找具有抗癫痫发生(antiepileptogenic)效能的药物的模式(Wada，Epilcpsia，19217-227，(1974)；Sato等人，EpilepsyRes，5117-124，(1990))；Silver等人，Ann.Neurol.，29356-363，(1991))，“抗癫痫发生”是指抑制构成癫痫发展的过程，另一方面“抗惊厥剂”表示实际上抑制癫痫模型中的惊厥发作。许多的抗惊厥剂(Anticonvulsant)在动物诱发的模型中已显示可以延迟癫痫的发生，相对于抗惊厥剂(Anticonvulsant)，它们被认为是抗癫痫(antiepileptic)的，意即该化合物具有神经保护作用并阻断疾病发作的发展，而非仅仅在该疾病发生时阻断其发作(White等人，“ExperimentalSelection，Quantification，andEvaluationofAntiepilepticDrugs(99-110)inAntiepilepticDrugs.FourthEdition，R.H.Levy，R.H.Matson，andB.S.Meldrum，eds.，RavenPressLtd.，Chapter7，(1995))。发作诱发模型的特征是在一段时间中给予一个亚发作诱发电子或化学刺激(即亚阀值)(Goddard等人，Exp.Neural.，25295-330，(1969))。大部分原本不惊厥的动物在给予此种刺激数日后，结果会对该刺激产生发作活性，具有永久降低的阀值，显示出正常行为发生改变的现象，并因而被认为是“被诱发的”。此诱发现象被认为构成例如某些类型癫痫综合症等疾病形成的基础。几种发作产生的诱发模型已被确认。在这些诱发模型中，可以延迟或阻断发作产生的化合物，被认为可能具有治疗大脑损伤的医疗效果，这些大脑损伤包括但不局限于局部缺血、出血性中风、外伤、感染、癫痫发作以及可能引起癫痫发作的发生率提高的血糖过低(“TheEpilepsiesEtiologiesandPrevention，”KotagalandLuders，Eds.，(1999))。物质滥用/成瘾诸如carbamazepine等在癫痫诱发模型中具有效果之抗惊厥剂、也已经被证实对于情感性情绪紊乱以及物质滥用/成瘾的患者具有缓解症状的功效(Post等人，Ann，N.Y.Acad.Sci.，537292-308，(1988)；Post等人，Epilepsia，25234-239，(1984)；Post等人，Psychopharmacal.，72189-196，(1981)；Halikas等人，Lancet，8638623-624(1989)；Blumer等人，Compr，Psychiatry，29(2)108-22(1988))。Post等人，BiolPsychiatry，11(4)403-419(1976)利用亚惊厥剂量的古柯碱当作刺激剂证实了药学(化学)诱发模型，人类对于高剂量古柯碱的进行性反映，例如兴奋亢进、坐立不安、过度警醒和妄想症等，可能等同于动物中观察到的诱发现象。几种癫痫发作产生的诱发模型的特征已被确立。发作诱发模型的特征是施以亚发作的诱发电学或化学刺激(即，亚阀值)一段时间(Goddard等人，见上文，(1969))。大部分原本不惊厥的动物在给予此种刺激数日后，结果其会对该刺激产生发作活性，具有一永久降低的阀值，显示出正常行为发生变化，并因而被称为“被诱发的”。诱发现象被认为构成了某些病症发生的基础，例如某些类型的癫痫综合症、物质滥用/成瘾、情感性情绪紊乱如双极情感性疾病等。(Post等人，见上文，(1981、1984，和1988)；andBallenger，etal.，Br.J.Psychiatry，1331-14，(1978)。本发明的药物组合物在诱发作用的动物模型中，显示出抗惊厥的活性与效用，因此本发明的药物组合物在治疗与物质滥用/成瘾有关的病症中应该是有效用的。4.治疗相关活性之证明如上所述，指定的持续释放药物制剂对于减缓病状的适当性与效力，可藉由诸如(但不局限于)以下所述的动物模型加以证明。(a)突变的痉挛鼠此突变痉挛鼠为一纯合鼠，它因为贯穿整个中枢神经系统的氨基乙酸受体的缺陷而带有遗传性痉挛的常染色体隐性特征。前在WO98/08498A1中已描述了应用此种动物模型进行痉挛药物试验。(b)急性/慢性脊髓横切大鼠与急性去脑大鼠有几种痉挛的模型，包括急性去脑大鼠、急性/慢性脊髓横切大鼠以及慢性脊索受损大鼠。Wright，J.等人，Clin，Orthop.，25312(1990)。这些模型也提供了试验各种治疗范例的方法，该治疗范例已导致在人体中试验的类似治疗，这在WO98/08498A1中有更详细的描述。(c)在大鼠中的Irwin测试的初步观察此方法基于Irwin在Psychopharmacologia13222-57(1968)中的描述。此方法是用以检测试验物质的生理、行为、和毒性作用，并定出可用于之后的实验之剂量范围。此方法在WO98/08498A1中有更详细的描述。(d)鼠及大鼠的旋转杆(rotarod)试验这是利用Dunham等人在J.Am.Pharm.Assoc.，46208-209(1957)中所描述的方法进行的神经缺陷试验。此试验包括将鼠或大鼠置于旋转杆上，此一模型在WO98/08498A1中有更详细的描述。(e)抗惊厥活性已有许多涉及不同种类的癫痫发作及与临床上不同形式癫痫相关的行为效应的活体模型。其中包括例如用于反射性癫痫的Frings声音引发癫痫发作-敏感鼠，其在WO98/08498A1中有更详细描述。(f)抗狂燥症活性在大鼠中苯丙胺所引发的活动亢进模型，可以用于评估化合物对于治疗情感性情绪紊乱症状的可能用途。除了作为测试典型的及非典型的抗精神病活性，此步骤也被认为是一种简单的狂躁行为动物模型。Costall等人，BrainRes.，12389-111(1977)。(g)脑膜之神经原炎症脑膜内的神经原炎症已被认为是引起偏头痛病状之事项。Lee等人，Brit.J.Pharmacal.，1161661-67(1995)。测试化合物在三叉神经刺激后，阻断硬脑膜内放射性标记的胎牛血清蛋白漏出之能力。(h)止痛特性已有许多测试止痛特性的全动物分析方法，例如扭动、热板法、尾部轻打、关节炎疼痛、爪压试验以及Bennet和chung的神经痛模型。Albe-Fessard等人，inADVANCESINPAINRESEARCHANDTHERAPY，Chapter13，pages11-27，(RavenPress，1990)。(i)运动障碍及坐立不安综合症有各种动物模型用于研究运动障碍和坐立不安综合症，例如药物引发的静坐不能、血清素综合症、单侧黑质损伤所引起的旋转(Lloyd等人，Med.Biol.65(2-3)159-65(1987))。此外关于化合物在人类中趣闻般的效力的个别的案例报导，已成为支持这些适应症的来源。Mellick等人，Am.J.Emerg.Med.，13(1)96(1995)；与Olson等人，Am.J.Med.，10260-66(1997)。(j)神经保护作用诱发作用已经被建议作为鉴定药物的抗癫痫发生的效力的模型(Wada，supra，(1974)；Sato等人，suprai，(1990)；与Silver等人，supra，(1991))。“抗癫痫发生(antiepileptogenic)”是指抑制构成癫痫发展的基础的过程，因而提供“神经保护”作用。另一方面，“抗惊厥剂”则表示在癫痫模型中实际抑制发作。几种诱发模型都可使用。扁桃诱发的大鼠即为此种模型(Tober，Eur.J.Pharmacal.，15163-169，(1996))。发作诱发模型的主要特征，是在一段时间中给予一个亚发作诱发电学或化学的刺激(即亚阀值)(Goddard等人，Exp.Neural.，25295-330，(1969))。大部分原本不惊厥的动物在给予此种刺激数日后，结果会对该刺激产生发作活性，具有永久降低的阀值，显示出正常行为发生变化，并因而被称为“被诱发的(kindled)”。急性大脑损伤例如癫痫持续状态、外伤损害以及中风，造成海马区选择性神经元群受到伤害(Matsuyama等人，J.Cereb，BloodFlowMetab.，13229-234，(1993)；与Sloviter，Science，23573-76，(1987))，表明用以防止在许多人类神经疾病中所发生之神经元损伤的物质，可能具有治疗效果。在Jolkkonen等人，Neuroreport，72031-2035，(1996)中，发现慢性注入γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂，氨己烯酸，会增进对GABA生成的抑制作用，而避免红藻氨酸诱发癫痫状态后造成的延迟发作诱发的损伤。人类的中风是一种高度易变的临床病症，其取决于病人早已存在的疾病、中风突发的部位与严重度、中风类型(局部缺血或出血性)，以及自发作到开始治疗的时间。在过去几年已经发展了许多的中风的动物模型，以帮助我们了解神经受损的病理生理学机制，并可用以评估神经保护剂的潜力(Ginsberg等人，Stroke，201627-1642(1989)；与Hunter等人，Trends，Pharmacal，Sci.16123-128(1996))。这些动物模型的一个主要目标，是通过控制或除去上面所提及的可变因素，减小生物变异性，以帮助资料的分析和解释。然而，这些动物模型并不能完美地模拟人体中的状况。(k)物质滥用/成瘾诱发现象已经被认为是例如癫痫、物质滥用/成瘾与诸如双极情感性情绪紊乱等疾病的发展基础(Post等人，1981；Post等人，1984，Ballenger等人，1978；Post等人，1988)。在癫痫的诱发模型中具有效力的抗惊厥剂(anticonvulsants)，例如cambamazepine，也被证明对于情感性情绪紊乱和物质滥用/成瘾的病人的症状的减缓具有效果(PostandWeiss，supra(1989)；Halikas等人，supra，(1989)；与Blumer等人，supra.(1988))。Post等人，Biol.Psychiatry11403-419，(1976))，展示了一种以亚惊厥剂量的古柯碱为刺激物的药学(化学)诱发模型。人类对于高剂量古柯碱的进行性反应，例如兴奋亢进、坐立不安、过度警醒与妄想症，可能是等同于在动物中观察到的诱发现象。近年来抗惊厥药物例如氨己烯酸，被认为可能是古柯碱或尼古丁成瘾的治疗药物(Dewey等人，Synapse，3176，(1999))。如上述各种测试所表明的中、异戊酰胺、异戊酸以及相关的化合物的治疗效果，在本发明的持续释放型制剂中发挥出出乎意料的优点。这些制剂能够用于治疗上述的各种症状，包括痉挛、双极情感性疾病与惊厥/癫痫。在这一背景下，本发明藉由参考下列的实施例而变得更容易被理解，这些实施例的提供仅为了示例说明，而不是要限制本发明。实施例1用于人体口服的异戊酰胺之药物动力学特性异戊酰胺(NPSI776)在两组年轻健康的高加索男子以及一组年轻健康的高加索女子中，进行双盲、安慰剂对照的、提高单一剂量之口服给药试验，以调查药物的安全性、耐受性、药效学及药物动物学。各种不同数量的药物被溶解在250毫升的调味软饮料中(溶解于矿泉水中的软饮料粉末)，并以口服溶液形式给药。安全性及耐受性异戊酰胺在健康的男子群组中口服100至1600毫克后，具有优良的耐受性。在药物服用期间仅有极少的药物相关副作用，且其程度是极为温和的。大部分常见的副作用是多尿和头痛。不良反应的发生率和严重程度与药物剂量无相关趋势，所报道的不良反应的发生率或严重度也没有任何差别。为了性别比较而在健康的女性组中投以1200毫克剂量的药物试验得到的结果相似。对于所有的剂量水平，在生命指征(体温、仰卧和直立、血压和心跳速率)、12线心电图、临床实验室评估或身体检查中，没有临床上显著的与药物或剂量有关的改变。药物动力学在持续释放型制剂不存在时口服的异戊酰胺，在人体中会被很快吸收和快速排除(表1)。在男性试验对象中全身性给药，口服剂量从100毫克增加至1600毫克。Cmax和AUC的增加比剂量水平的增加比例略大。tmax和t1/2的值随着药物剂量的增加并无显著的变化，而随着药物剂量的增加血清清除率与分布体积会降低。在女性中NPS1776(1200毫克的剂量)的药物动力学参数，除了t1/2之外，与男性的结果并没有明显的差异，而t1/2在女性中(1.89小时)稍低于男性(2.43小时)。表1在人类男性中口服异戊酰胺之药物动力学参数*等比中项(95％置信区间)§等差中项(SD)≠调和中项(最小-最大)结果显示异戊酰胺在人类口服非持续释放制剂时，具有约2.5小时的短暂半衰期。所有的剂量中，在少于1小时内就可到达最大的药物剂量浓度，且一般在服用约30分钟后到达。对于2.5小时的半衰期，单一剂量的药物在12小时间，血液中药物浓度产生约10倍的变化。假设血液中药物的有效目标浓度为约10微克/毫升，则投以1200毫克的药物剂量，在给药约5小时后其药物浓度已降至有效浓度以下。也就是说，1200毫克剂量导致之起始最大血液浓度为约27毫克(Cmax)，在注射后5个小时经过两个半衰期后浓度降低四倍，此时血液中浓度约为6至7毫克。因此，使用持续释放制剂可以避免每隔4至6小时便需服用1200毫克的剂量，以维持血清中药物的治疗浓度。实施例2异戊酰胺持续释放型药物制剂的制备实施例2.1这个实施例描述异戊酰胺(NPS1776)包膜药片的制备，此药片是设计为以持续方式来释放药物。此制剂被设计以在特定的时间内释放特定量的药物，以达到血浆中特定的药物浓度，同时减少在活体中药物浓度的峰谷差距。尽管此药片含有非常高的药物量并且该药物水溶性很好，但仍然实现了持续释放。持续释放作用藉由两层屏障而实现。外层屏障是乙基纤维素/羟基丙基甲基纤维素的包膜，以减缓水扩散进入药片核心并作为防止药物由核心向外扩散的屏障。内层屏障在药片核心的基质中包含黄原胶，它水化和膨胀后形成黏稠的凝胶体。A.双层屏障药片的制造程序药片核心的制备1.活性药物(例如，异戊酰胺NPS1776；Oread，Lawrence.Kansas；cGMPgrade)藉由通过#30目筛而分散。2.药物、黄原胶(例如，XANTURAL；Monsanto，StLouis，Missourl；gradeNF)和乳糖(lactose)(如单水合形式，喷洒干燥；Oread，PaloAlto，CA；NFgrade)混合在1升的广口瓶中，并在Turbula混合器中以96rpm，混合4分钟。3.加入硬脂酸镁(如Oread，PaloAlto，CA；NFgrade)并混合1分钟。4.将最后的掺混物压制成胶囊药片，使用0.32英×0.75-英×0.060-英之工具，压制成重量800mg、硬度8kp与0.25-英厚的药锭。药片核心的包覆1.羟丙基甲基纤维素(HPMC例如，DowChemicalCo.，Midland，Michigan；NFgrade)的溶液由缓慢地将HPMC加至接近80℃的纯水中而制备。此溶液藉由将容器置于冷水槽中而降至室温。加入额外的水以配制成最后所需量的HPMC溶液。2.AQUACOATECD/癸二酸二丁酯混合物是通过将癸二酸二丁酯(DBS例如，MorflexInc.，Greenboro，NorthCarolina；NFgrade)在搅拌下加到AQUACOATECD(例如，FMCPharmaceuticalDivision，Philadelphia，PA)中而制备。混合持续至少30分钟。3.将HPMC溶液缓慢地加到AQUACOATECD/DBS的混合物中。4.将核心药片装入薄膜包覆装置中(VectorLCDS3涂布机)，该装置装配有1.3公升的涂布盘，并加热直到出口的温度达到40℃。5.在药片上喷洒包覆直至达到预计的理论重量(基于药片核心重量)，然而，在固化后，实际上所施加的包覆薄膜固体会少于理论值(例如，8％或者15％的理论值，固化后分别为5％和12％的包覆膜)。因此，可能需要进行额外的喷洒，以考虑固化时的损失。薄膜包覆的条件如下6.当施加了所需数量的包覆悬浮液后，喷洒停止。此药片在涂布盘上干燥约5分钟。在干燥时，调节入口温度以保持出口温度低于45℃。7.药片于烤炉中在60℃下固化18小时。B.持续释放药片的组成分析各种不同的持续释放型药片的组成列在下列表7至9中。表7含有400毫克异戊酰胺(NPS1776)之5％的包膜药片的组成制剂N/A＝没有应用(NotApplicable)1由81.3毫克的悬浮液提供的固体含量2由81.3克的悬浮液提供的固体含量3在加工过程中被除去表8含有400毫克异戊酰胺(NPS1776)之12％包膜药片的组成制剂N/A＝没有应用(NotApplicable)1由195.1毫克的悬浮液提供的固体含量2由195.1克的悬浮液提供的固体含量3在加工过程中被除去表9制剂II含有400毫克异戊酰胺(NPS1776)之9％包膜药片的组成N/A＝没有应用(NotApplicable)1由162.6毫克的悬浮液提供的固体含量2由162.6克的悬浮液提供的固体含量3在加工过程中被除去表10制剂III含有600毫克异戊酰胺(NPS1776)之12％包膜药片的组成N/A＝没有应用(NotApplicable)1由162.4毫克的悬浮液提供的固体含量2在加工过程中被除去C.多颗粒组合物(MPC)的制造过程药片核心的制备1.NPS1776(200-300毫克)与微结晶纤维素(AVICELPH101)以及预胶凝化的玉米淀粉(STARCH1500)，在一个小型高剪切搅拌器中混合。加入水分使其形成小团块。2.将这些材料利用小型挤压器挤压通过1.7-毫米的孔洞。挤出物利用maurumerizer(可自Luwa，CharlotteNC取得)使其形成球体。转盘速度为1000rpm，小珠在2分钟之内就会成形并在托盘上于50℃烤炉内干燥过夜。3.制备并包覆一批700克的小球(药物载量约60％)。原料通过#8的筛网加以筛选以分散大的团块，并置于一KG5高剪切搅拌器(可自KeyInternational，Englishtown，NJ取得)。以叶轮转速200rpm，切碎器转速2000rpm混合2分钟。以大约25毫升/分的速率加入水，并将叶轮转速逐渐增加至350rpm。在20分钟内加入总水量375毫升。能量的输入从36瓦增加至460瓦。原料用上述方法挤压并形成球体。药片核心的包覆4.小球在UNIGLATT(可自GlattAirTechnologies，Ramsey，NJ取得)涂布机中用乙酸丁酸纤维素溶液包覆。多颗粒组合物是利用USPApparatus1(转动筒)而非USPApparatus2来进行溶解。包覆的条件如下入口空气温度48-52℃出口空气温度42-44℃喷洒速率10克/分钟雾化空气压力15psi表11含有420克异戊酰胺(NPS1776)之多颗粒组合物(MPC)的700克批次生产与薄膜包覆溶液的批次制备1在加工过程中被除去表12含有异戊酰胺(NPS1776)的包膜的多颗粒组合物(MPC)制剂实施例3异戊酰胺持续释放药学制剂之活体外释放和活体内药物动力学分析实施例3.1制剂I、制剂II和制剂III这个实施例描述一种评估异戊酰胺(制剂I，制剂II和制剂III)以及相关化合物的持续释放制剂的功效之方法。持续释放制剂在一个标准的24小时溶解试验中测试，其基本上如UNITEDSTATESPHARMACOPEIA(USP)，editionXXIV(Apparatus2；UnitedStatesPharmaeopeia，24，U.S.PharmaeopeialConvention，Inc.，Rockville，Md.，pages1941-1947(2000))中所述。如前所述，在不含酶的模拟胃液(SGF)或者在不含酶的模拟肠液(SIF)中测定药物的溶解(id.Pages2235-2236)。采用一种两阶段介质溶解模型，包括先在SGF中溶解2小时后在SIF中溶解22小时(id.At1947entitled“Delayedrelease(EntericCoated)Article-GeneralDrugReleaseStandard”)，用以反映活体内药物的溶解，并测定是否此制剂具有延迟释放的特性。药物在SGF或者SIF中释放的量可藉由C18反相高压液体色谱法来测定。持续释放制剂I被制造成具有单一的延缓药物释放的屏障的药片。制剂I是示于表9中的制剂II的“核心”药片部分。因此，制剂I中含有400毫克的异戊酰胺、黄原胶和乳糖。制剂I在人体中口服使用后，可导致大约4小时之血清药物浓度高峰，此结果大约是仅用异戊酰胺本身时的四倍(实施例1)。持续释放制剂II含有400毫克的异戊酰胺，制成有双层屏障的药片，以如在实施例2.1，表9中所述减缓药物释放。在活体外药物溶解试验中，制剂II显示出显著的延迟溶解作用，在两阶段试验中经过16小时后，有超过75％的药物被释放至介质中(图3.1)。制剂I和制剂II的药物动力分析，是以两组各八名自愿者分别口服一片持续释放药片(剂量400毫克)或两片药片(剂量800毫克)来进行。所有的800毫克剂量与制剂II400毫克剂量的6/8，在给药后在8至12小时之间达到峰值血清浓度。与之相比，制剂I在大约3小时达到平均峰值浓度。制剂II的口服生物利用率约为85％，而制剂I的口服生物利用率约为100％。这些结果指出，每天以制剂II形式服用两次1200毫克的异戊酰胺(每日剂量2400毫克)，每剂相隔12小时，就可以达到血浆中具有稳定的药物治疗浓度10微克/毫升。实验对象间的差异性高于服用制剂I的个体。同时，在活体外试验中，制剂II的溶解速率在SIF中比在SGF中高，这表示制剂II的溶解速率是pH值相关的。在活体中观察到的变异性，可能起因于个体间药物停留在胃内的时间不同。制剂III与制剂II的不同，在于前者的包覆薄膜中AQUACOATECD与羟丙基甲基纤维素之比较小。在活体外两阶段的溶解试验中，制剂III中有超过80％的药物于16小时后被释放出来，并且pH相关性不显著(图3.1比较SGF和SIF)。这些结果说明了在以12小时的间隔接受了两单位制剂III(即，1200毫克剂量的异戊酰胺)之人体中(日剂量2400毫克)，可以达到约5至15微克/毫升(目标浓度为10微克/毫升)的稳定的血清药物治疗浓度。PH依赖性的减小表明，与制剂II相比，制剂III的试验对象间的差异性有了改进。实施例3.2包膜的MPC制剂1％、4％、6％和8％的MPC制剂此实施例描述一种用于评估异戊酰胺以及相关的化合物之包膜的多颗粒组合物制剂(1％，4％，6％和8％薄膜包覆的MPC)的持续释放效率的方法。持续释放的包膜多颗粒组合物制剂，在标准的24小时溶解试验中进行测试。基本上如UNITEDSTATESPHARMACOPEIA(USP)，editionXXIV中所述(Apparatus1；UnitedStatesPharmacopeia，24，U.S.PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Md.，pages1941-1947(2000))。如前所述(id.，pages2053，4082and4680)，在不含酶的模拟胃液(SGF)或者在不含酶的模拟肠液(SIF)中测定药物的溶解性。药物释放至SGF或SIF中的量，可藉由C18反相高压液体色谱法测定。1％、4％、6％和8％薄膜包覆的MPC，在SGF或SIF中的药物释放只有少许的差异(图4)。6％和8％薄膜包覆的MPC的异戊酰胺释放图，与在16小时内释放80％异戊酰胺的制剂II释放图形相似(图5)。虽然前文中是针对具体的实施方案，但是应该理解，本发明并不受其限制。本领域的普通技术人员对所公开的实施方案可以进行各种修改，而这些修改都将属于以下权利要求限定的本发明范围之内。权利要求1.一种药物组合物，其中在持续释放型制剂中含有治疗有效量的活性化合物，该活性化合物是选自于异戊酸、异戊酸之药学上可接受的盐类、异戊酸的药学上可接受的酯类、异戊酸的药学上可接受的酰胺，一种具有下列结构的化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下化合物2-甲基异戊酰胺、3-甲基异戊酰胺、2，2-二甲基异戊酰胺、2，3-二甲基异戊酰胺、4-甲基异戊酰胺、2，4-二甲基异戊酰胺、3，4-二甲基异戊酰胺、2，2，4-三甲基异戊酰胺、3-羟基异戊酰胺、4-羟基异戊酰胺、4-羟基-3-甲基异戊酰胺、2-羟基异戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)异戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸异丙酯与氨基甲酸异丁酯。2.权利要求1的组合物，其中该组合物是一种适合于口服的形式。3.权利要求1的组合物，其中该组合物以足以维持该活性化合物的治疗上有效血清浓度至少8小时的速率，释放该活性化合物。4.权利要求1的组合物，其中该组合物以足以维持该活性化合物的治疗上有效血清浓度至少12小时的速率，释放该活性化合物。5.权利要求1的组合物，其中该持续释放型制剂含有一种基质，该基质含有一种在水合后缓慢溶解之胶凝剂。6.权利要求5的组合物，其中该胶凝剂为黄原胶。7.权利要求1的组合物，其中该制剂具有一包覆薄膜，此包覆薄膜可以延迟液体接近活性化合物，及/或可以延迟活性化合物通过此包覆薄膜。8.权利要求1的组合物，其中还含有一种或多种赋形剂以辅助该制剂。9.权利要求1的组合物，其中该活性化合物为异戊酸之酰胺化合物。10.权利要求9的组合物，其中该活性化合物为异戊酰胺。11.权利要求1的组合物，其中含有(A)一个核心，该核心含有由(i)治疗上有效单位剂量之活性化合物与(ii)基质原料所构成的压制混合物，以及(B)在该核心周围的包覆薄膜。12.权利要求1的组合物，其中该基质材料会缓慢溶解及/或抗水化。13.权利要求12的组合物，其中该基质包括黄原胶。14.权利要求11的组合物，其中该核心还含有一种或多种赋形剂以辅助该制剂。15.权利要求11的组合物，其中该包覆薄膜含有一种聚合包覆材料。16.权利要求15的组合物，其中该聚合包覆材料含有由乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素所构成之混合物。17.权利要求16的组合物，其中该聚合包覆材料还含有一种增塑剂。18.权利要求1的组合物，其中该组合物为药片、胶囊或者是多颗粒组合物的形式。19.一种用于制备持续释放型药物组合物的方法，该药物组合物含有一治疗有效量的活性化合物，该方法包括将治疗有效量之活性化合物与一种或多种用于该化合物之持续释放作用的物质混合在一起，其中该活性化合物是选自于异戊酸、异戊酸的药学上可接受的盐类、异戊酸的药学上可接受的酯类、异戊酸的药学上可接受的酰胺化合物，一种具有以下结构的活性化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下化合物2-甲基异戊酰胺、3-甲基异戊酰胺、2，2-二甲基异戊酰胺、2，3-二甲基异戊酰胺、4-甲基异戊酰胺、2，4-二甲基异戊酰胺、3，4-二甲基异戊酰胺、2，2，4-三甲基异戊酰胺、3-羟基异戊酰胺、4-羟基异戊酰胺、4-羟基-3-甲基异戊酰胺、2-羟基异戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)异戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸异丙酯与氨基甲酸异丁酯，但当该化合物为3-甲基异戊酰胺、氨基甲酸异丙酯或氨基甲酸异丁酯时，其所治疗之病症不是惊厥。20.权利要求19的方法，其中该活性化合物是与一种基质结合，该基质会缓慢地溶解及/或抗水化。21.权利要求20的方法，其中该基质包括黄原胶。22.权利要求19的加工方法，其中还包括将该混合物压制成固体核心之步骤。23.权利要求19的加工方法，其中该活性化合物通过在适当温度下施加聚合物溶液适当的时间，以形成包覆薄膜而被包覆。24.一种通过调节中枢神经系统的活性来改善病状的治疗方法，其中包括对患有该病状之患者服用一药物组合物，该药物组合物含有治疗上有效数量的持续释放型制剂，其中该活性化合物是选自于异戊酸、异戊酸之药学上可接受的盐类、异戊酸的药学上可接受的酯类、异戊酸的药学上可接受的酰胺化合物，一种具有以下结构的活性化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下一种化合物2-甲基异戊酰胺、3-甲基异戊酰胺、2，2-二甲基异戊酰胺、2，3-二甲基异戊酰胺、4-甲基异戊酰胺、2，4-二甲基异戊酰胺、3，4-二甲基异戊酰胺、2，2，4-三甲基异戊酰胺、3-羟基异戊酰胺、4-羟基异戊酰胺、4-羟基-3-甲基异戊酰胺、2-羟基异戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)异戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸异丙酯与氨基甲酸异丁酯，但当该化合物为3-甲基异戊酰胺、氨基甲酸异丙酯或氨基甲酸异丁酯时，其所治疗之病理症状不是惊厥。25.权利要求24的方法，其中该持续释放型药物组合物为药片形式，且该药片含有治疗上有效单位剂量之活性化合物。26.权利要求24的方法，其中该持续释放型药物组合物为一种多颗粒组合物，且该多颗粒组合物含有治疗上有效单位剂量之活性化合物。27.权利要求24的方法，其中该持续释放型制剂含有一种基质，该基质会缓慢地溶解及/或抗水化。28.权利要求26的方法，其中该基质包括黄原胶。29.权利要求24的方法，其中该持续释放型制剂包括(A)一个核心，该核心含有由(i)治疗上有效单位剂量之活性化合物与基质原料所构成的压制混合物；以及(ii)含有一种聚合包覆材料之包覆薄膜。30.权利要求24的方法，其中该病状是选自惊厥、痉挛、情感性情绪紊乱、神经痛综合症、头痛、心神不定综合症、运动障碍、对于物质的滥用/成瘾、脑部损伤。31.权利要求24的方法，其中该化合物为异戊酸之的酰胺化合物。32.权利要求30的方法，其中该化合物为异戊酰胺。33.权利要求24的方法，其中该化合物以产生抗焦虑效果之数量释放，所述患者为人类，且该病理症状为轻微焦虑、戒烟症状、酒精中毒及其他物质滥用、经前综合症、月经不适、失眠症、及儿童的兴奋过度现象。34.权利要求24的方法，其中患者为驯养的动物或家畜，且该化合物以产生抗焦虑作用而非兴奋作用的数量释放。全文摘要提供了用于输送治疗浓度的异戊酰胺、异戊酸及某些结构相关化合物的持续释放型组合物，以便治疗包括癫痫与痉挛的许多不同的病理症状，该病状通过调节中枢神经系统的活性得到改善。该组合物在更长的时段中将血清中药物浓度维持在相对恒定的治疗剂量的能力，使得每日给药一次或两次的时程表变成可行。文档编号A61P25/32GK1409630SQ00817059公开日2003年4月9日申请日期2000年10月19日优先权日1999年10月19日发明者D·S·维尔斯,T·B·马里奥特,L·G·拉杰夫斯基,J·D·皮普金,J·L·哈斯拉姆申请人:Nps药物有限公司