专利名称：3-取代的-4-嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分以预防和/或治疗主要因τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，例如神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)的化合物。
背景技术：
阿耳茨海默氏病是进行性的老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞退化和神经细胞数量的减少而导致明显的大脑皮层萎缩。在病理学上，在脑部可见大量的老年斑和神经原纤维缠结。患者的数量已经随着老年人口的增加而增加，并且一系列的社会问题因该病引起。尽管已经提出了很多理论，但是该病的病因仍然没有阐明。尽早辩明病因仍在期待中。
已知阿耳茨海默氏病的两项特征性病理改变的出现程度与智力障碍程度高度相关。因此，从20世纪80年代早期就开始在分子水平上对这两项病理学改变的组分进行调查研究以揭示这种疾病的病因。老年斑在细胞外聚集，并已阐明淀粉样β蛋白是其主要组分(本说明书下文中简称为“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。另一项病理学改变，即，神经原纤维缠结中，称为配对螺旋丝(本说明书下文中简称为“PHF”)的双螺旋丝状物质在细胞内聚集，并且已经发现τ蛋白(脑部特有的一种微管关联蛋白)是其主要组分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在基因研究的基础上，发现早老基因(presenilins)1和2是家族性阿耳茨海默氏病的致病基因(自然，375，754(1995)；科学，269，973(1995)；自然.376，775(1995))，并且已经发现早老基因1和2变种的存在促进Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。根据这些结果，一般认为，在阿耳茨海默氏病中，由于某些原因Aβ异常聚集和凝聚，引起PHF的形成进而导致神经细胞死亡。一般还认为谷氨酸流出细胞外以及谷氨酸盐受体对这种外流作出反应而被活化可能是脑血管缺血性意外导致神经细胞死亡的早期阶段中的重要因素(最新医学[Latest Medicine]，49，1506(1994))。
已报道卡英酸处理，其刺激AMPA受体，一种谷氨酸盐受体，可增加作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(本说明书下文中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，而且还促进APP代谢(TheJournal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，可以肯定缺血性脑血管疾病所致的细胞死亡与Aβ聚集有关。已经发现Aβ异常聚集和凝聚的其它疾病包括，例如，特瓦(Down)综合症、单纯大脑淀粉样血管病引起的大脑出血、勒尾小体(Lewy body)病(神经进展[Nerve Advance]，34，343(1990)；蛋白质核酸酶[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))等。此外，由于PHF聚集而表现出神经原纤维缠结的疾病的实例包括，进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛(Guam)帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病等(蛋白质核酸酶[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，36，2(1991)；医学进展[Progress of Medicine]，158，511(1991)；蛋白质核酸酶[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))。
τ蛋白通常由一组在SDS-聚丙稀酰胺凝胶电泳中形成数条带的分子量为48-65kDa的相关蛋白质组成，而且其促进微管形成。已经证实与通常τ蛋白相比，患有阿耳茨海默氏病的大脑中与PHF结合的τ蛋白被异常磷酸化(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。一种催化该异常磷酸化的酶已经被分离出来。该蛋白质被命名为τ蛋白激酶1(在本说明书下文中简称为“TPK1”)，并且其理化性质已经阐明(生物化学[Biochemistry]，64，308(1992)；J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。此外，以TPK1的部分氨基酸序列为基础已经从大鼠大脑皮层cDNA文库中克隆了大鼠TPK1的cDNA，并测定了它的核苷酸序列和推导出氨基酸序列(日本专利未审公开[特开]号6-239893/1994)。其结果是揭示出大鼠TPK1的初始结构与称作大鼠GSK-3β的酶一致(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))。
已报道老年斑的主要组分Aβ具有神经毒性(科学，250，279(1990))。然而，对于Aβ如何导致细胞死亡提出了许多理论，但仍然没有任何一个可靠的理论被确定。Takashima等人发现Aβ处理乳鼠海马原代培养系统引起细胞死亡，并由此发现Aβ处理后TPK1的活性增加以及Aβ所致的细胞死亡被反义TPK1抑制(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本专利未审公开[特开]号6-329551/1994)。
综上所述，抑制TPK1活性的化合物可能能够抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并抑制阿耳茨海默氏病中的神经细胞死亡，因而终止或延缓病情发展。这些化合物还可能被用作药物通过抑制Aβ的神经毒性而治疗缺血性脑血管病、特瓦综合症、大脑淀粉样血管病、勒尾小体病引起的大脑出血等。此外，这些化合物还可能被用作药物而治疗神经变性疾病如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病、皮克氏病、皮质延髓退化、额颞性痴呆、血管性痴呆、跌打损伤、脑和脊髓外伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及如下的其它疾病非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、秃发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤。
与后述式(I)代表的本发明化合物结构类似的化合物，下列式(A)代表的化合物是已知的 其中R代表2，6-二氯苄基、2-(2-氯苯基)乙基氨基、3-苯基丙基氨基或1-甲基-3-苯基丙基氨基(WO98/24782)。式(A)代表的化合物的特征是嘧啶环的5-位上具有4-氟苯基，在4-位上具有一羟基，并且不在本发明的范围内。而且，式(A)代表的化合物的主要药理学活性是抗炎作用，而式(I)代表的本发明化合物是用作TPK1抑制剂或临床治疗神经变性性疾病的药物，因此，它们的药理学活性完全相互不同。

发明内容
本发明所要达到的目的本发明的目的是提供用作药物活性成分化合物以预防和/或治疗如阿耳茨海默氏病的疾病。更具体地说，其目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其通过抑制TPK1活性而抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并通过抑制神经细胞凋亡使之能够从根本上预防和/或治疗如阿耳茨海默氏病的神经变性疾病。
达到该目的的方式为了达到上述目的，本发明的发明人筛选了具有抑制TPK1磷酸化作用活性的多种化合物。结果，他们发现下式(I)代表的化合物具有所需的活性并可用作预防和/或治疗上述疾病的药物活性成分。本发明是基于这些发现完成的。
因此本发明提供了式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基；R代表下式(II)-(V)代表的任一基团 其中R2和R3独立地代表氢原子或C1-C8烷基；R4代表可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的二氢化茚环、可被取代的四氢萘环、或具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；R5代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的二氢化茚环、可被取代的四氢萘环或具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；R6代表氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯环；或者R5和R6可以彼此结合以与将R5和R6连接的碳一起形成一任选取代的螺碳环，该环总共具有3-11个构成环的原子；R7和R8独立地代表氢原子或C1-C8烷基，或者R7和R8可以彼此结合形成一C2-C6亚烷基；R9和R10代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环，或者R9和R10代表-N(R11)(R12)，其中R11代表氢原子、C1-C8烷基；并且R12代表C1-C8烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、或者具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；并且X代表CH2、O或NR13，其中R13代表氢原子或C1-C8烷基。
根据本发明的优选实施方式，提供了前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R1是甲基；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(II)代表的基团；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R2和R3各自是氢原子；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(III)代表的基团；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R6是氢原子；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R7和R8各自是氢原子；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R7和R8各自是甲基；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(IV)代表的基团；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R9是可被取代的苯环；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中X是CH2；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中X是O；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(V)代表的基团；前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R10是可被取代的苯环；和前述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R10是具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的杂环。
根据另一方面，本发明提供了包括以选自前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐、以及其溶剂化物和其水合物作为活性成分的药物，和选自前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐、以及其溶剂化物和其水合物的τ蛋白激酶1抑制剂。
根据前述药物的优选实施方式，提供了前述药物，其用于预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病；前述药物，其用于预防和/或治疗神经变性疾病；前述药物，其中疾病选自阿耳茨海默氏病、缺血性脑血管意外、特瓦综合症、大脑淀粉样疾病所致的大脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病、皮克氏病、皮质延髓退化、额颞性痴呆、血管性痴呆、跌打损伤、脑和脊髓外伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及前述药物，其中疾病选自非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、秃发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、和病毒诱发的肿瘤。
根据本发明的另一方面，提供了一种预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高导致的疾病的方法，其步骤包括以有效预防和/或治疗量的选自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物的物质给予患者；以及选自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物的物质在制备前述药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(VI)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基，和式(VII)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物
其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
具体实施例方式
实施本发明的最佳方式本文中所用的烷基可以是直链或支链的。R1代表的C1-C12烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、或直链或支链的庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在本说明书中，当官能团被定义为“其可被取代”或者“任选取代”时，其取代基的数量及其类型没有特别的限制，并且当存在两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。
当R1代表的C1-C12烷基具有一个或一个以上的取代基时，该烷基可以含有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基；氨基、C1-C3烷基氨基或C2-C6二烷基氨基C6-C10芳基如苯基、1-萘基和2-萘基；R2或R3代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、或直链或支链的庚基或辛基。
当R4或R5代表的苯环、萘环、二氢化茚环、四氢萘环或杂环具有一个或一个以上的取代基时，这些环可以含有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶子基(piperidinyl)甲基；吗啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基和三唑基甲基。
当所述苯环、萘环、二氢化茚环、四氢萘环或杂环具有一个或一个以上的取代基时，该取代基还可以具有一个或一个以上选自如下的的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基等。
R4或R5代表的具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且具有5-10个构成环的原子的杂环可以是，例如，呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃环、苯并间二氧杂环戊烯环、色原烯环、色原烷环、异色原烷环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、四氢异喹啉环、苯并噻唑啉酮环、苯并唑啉酮环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、恶唑环、恶唑烷环、异恶唑环、异恶唑烷环、二唑环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、苯并二恶茂环、二烷环、苯并二烷环、二噻烷环、吗啉环、硫吗啉环和酞酰亚胺环。
R5、R6、R7或R8代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、或直链或支链的庚基或辛基。
R5代表的C3-C8环烷基可以是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
R5代表的C1-C8烷基或C3-C8环烷基，或者R6代表的C1-C8烷基，具有一个或一个以上的取代基，该基团可以具有一个或一个以上选自如下的取代基卤原子、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶子基(pyperidinyl group)、1-吗啉基、1-(四氢-1，2，3，4-喹啉基)基团或1-(四氢-1，2，3，4-异喹啉基)基团。
当R6代表的苯环具有一个或一个以上的取代基时，该环可以具有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶基(pipelidinyl)甲基；吗啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；三唑基甲基。
当R6代表的苯环具有一个或一个以上的取代基时，该取代基还可以具有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基。
当R5和R6彼此结合与R5和R6相连的碳原子一起形成以螺碳环时，该碳环可以是，例如，环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、环庚基环、四氢苯并环庚烯环、四氢萘环、二氢化茚环、双环[4，2，0]辛-1，3，5-三烯环。
R9、R10、R11、R12或R13代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、或直链或支链的庚基或辛基。
R9或R10代表的C3-C8环烷基可以是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
当R9或R10代表的C1-C8烷基或C3-C8环烷基具有一个或一个以上的取代基时，该基团可以具有一个或一个以上选自如下的取代基卤原子、C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环。
当R9或R10代表的苯环、萘环或杂环具有一个或一个以上的取代基时，该环可以具有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；可被取代的苯氧基；可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C1-C5一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C2-C10二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶子基甲基；吗啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基和三唑基甲基。
R9或R10代表的具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的杂环杂环可以是，例如，呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃环、苯并间二氧杂环戊烯环、色原烯环、色原烷环、异色原烷环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、四氢异喹啉环、苯并噻唑啉酮环、苯并唑啉酮环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、恶唑环、恶唑烷环、异恶唑环、异恶唑烷环、二唑环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、苯并二恶茂环、二烷环、苯并二烷环、二噻烷环、吗啉环、硫吗啉环或酞酰亚胺环。
当R12代表的苯环、萘环或杂环具有一个或一个以上的取代基时，该环可以被一个或一个以上选自如下的取代基取代卤原子、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C5烷氧基、C4-C7环烷基烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5卤代烷基和苯环。
当该苯环、萘环或杂环具有一个或一个以上的取代基时，该取代基还可以具有一个或一个以上选自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基和戊磺酰基；卤原子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羟基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、和戊酰基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基等。
R1可以优选是C1-C3烷基，更优选是甲基。
R2可以优选是氢原子。
R3可以优选是氢原子。
R4可以优选是可被取代的苯环。
R5可以优选是可被取代的苯环或萘环。
R6可以优选是氢原子。
R7和R8可以优选是氢原子或C1-C3烷基。
R9或R10可以优选是可被取代的苯环。
R10可以优选是具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的可被取代的杂环。特别优选的R10是可被取代的苯环、可被取代的2，3-二氢吲哚环、或可被取代的3，4-二氢-2H-喹啉环。
特别优选的X是CH2或O。
前述式(I)代表的化合物可以成盐。这些盐的实例包括，当存在酸性基团时，与碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、镁和钙所成的盐；与铵和胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-双(羟基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺所成的盐；或与碱性氨基酸如赖氨酸、8-羟基赖氨酸和精氨酸所成的盐。当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸所成的盐，与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、偏桃酸、肉桂酸、乳酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸所成的盐；或与酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸所成的盐。
除前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物可以具有一个或一个以上的不对称碳原子。对于这些不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，而该嘧啶酮衍生物可以存在立体异构体如旋光异构体或非对映异构体。任何纯净形式的立体异构体、任何立体异构体的混合物、外消旋体等，都在本发明的范围之内。
优选的本发明化合物的实例如下表所示。然而，本发明的范围不受下列化合物的限制。






































































化合物B288和B289·测定条件化合物C389和C390·测定条件CHIRALPAK AD流动相正己烷∶异丙醇＝60∶40流速1.0ml/min温度30℃·保留时间C38912.0minC39014.7min式(I)代表的本发明的特别优选的化合物包括3-甲基-2-(2-氧杂-2-苯基乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-氟苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-氯苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-[2-(2-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-乙氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-三氟甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴-4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-6-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-6-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)吗啉代-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)吗啉代-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(1-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(苯并呋喃-2-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(苯并呋喃-2-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(3-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(2-苯甲酰基吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和2-[4-(2，3-二氢吲哚-1-羰基)-哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
前述优选化合物的盐、和前述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也为优选。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(II)代表的基团，可以按照，例如，下面描述的方法制备。
(上面流程中，R1、R2、R3和R4的定义与已经描述的那些相同。)上面的式(XI)代表的2-硫嘧啶酮是通过EP 354,179中所述的方法的改进容易地制得的。该反应在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下在从0℃到200℃范围内的适宜温度下，在氮气和氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所需化合物(XI)。该反应用的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种和两种以上的溶剂混合物以适合所采用的碱。
然后通过氯化剂将2-硫嘧啶酮衍生物(XI)转变成2-氯嘧啶酮(XII)。其反应时间和温度取决于所用的氯化剂。用于这些反应的氯化剂的实例包括，例如，亚硫酰氯、亚硫酰氯和二甲基甲酰胺、磷酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、草酰氯、亚磷酰氯和二甲基甲酰胺、五氯化磷。
上面的式(XIII)代表的胺或其盐可以通过文献(Tetrahedron Lett.，30，5285(1989)，Synthesis，122(1990))中所述的方法的改进制得。
然后将该氯化物衍生物(XII)与胺(XIII)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下在从0℃到200℃范围内的适宜温度下，在氮气和氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所需化合物(I)。可以使用4-二甲基氨基吡啶作为催化剂。
用于该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种和两种以上的溶剂混合物以适合所采用的碱。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(III)代表的基团，可以按照，例如，下面描述的方法制备。

(上面流程中，R1、R5、R6、R7和R8的定义与已经描述的那些相同。)使氯化物衍生物(XII)与胺(IVX)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下在从0℃到200℃范围内的适宜温度下，在氮气和氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所需化合物(I)。
用于该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种和两种以上的溶剂混合物以适合所采用的碱。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(IV)代表的基团，可以按照，例如，下面描述的方法制备。
(上面流程中，R1、R9和X的定义与已经描述的那些相同。)上面式(VX)代表的胺可以通过文献(J.Med.Chem.，13，1(1970)，J.Med.Chem.，41，591(1998))中所述的方法的改进或者按照本领域技术人员公知的方法制得。
然后将该氯化物衍生物(XII)与胺(VX)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下在从0℃到200℃范围内的适宜温度下，在氮气和氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所需化合物(I)。
用于该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种和两种以上的溶剂混合物以适合所采用的碱。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(V)代表的基团，可以按照，例如，下面描述的方法制备。
(上面流程中，R1和R10的定义与已经描述的那些相同。)上面式(VIX)代表的胺可以商购获得或者可以通过文献(J.Med.Chem.，13，1(1970)，J.Med.Chem.，41，591(1998))中所述的方法的改进或者按照本领域技术人员公知的方法制得。
然后将该氯化衍生物(XII)与胺(VIX)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下在从0℃到200℃范围内的适宜温度下，在氮气和氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所需化合物(I)。
用于该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种和两种以上的溶剂混合物以适合所采用的碱。
本发明化合物具有抑制TPK1的活性、而且它们在神经变性疾病如阿耳茨海默氏病中抑制TPK1的活性，因此可抑制Aβ的神经毒性和PHF的形成以及抑制神经细胞死亡。相应地，本发明化合物被用作药物的活性成分使之能够从根本上预防和/或治疗阿耳茨海默氏病。此外，本发明化合物还可以用作药物的活性成分以预防和/或治疗缺血性脑血管意外、特瓦综合症、单纯大脑淀粉样血管病引起的大脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病、皮克氏病、皮质变性额颞性痴呆、血管性痴呆、跌打损伤、脑和脊髓外伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、秃发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、和几种病毒诱发的肿瘤。
至于本发明药物的活性成分，其可以采用的物质选自一组包括前述式(I)代表的化合物及其药理学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物和它们的水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而通常希望以药物组合物形式的药物给药，其包括作为活性成分的上述物质以及一种或一种以上的药用添加剂。至于本发明药物的活性成分，可以将两种或者两种以上的上述物质联合使用。上述药用组合物可以补充用于治疗阿耳茨海默氏病和上述疾病的其它药物活性成分。
药用组合物的类型没有特别限制，并且可以提供任何适合口服或胃肠外给药的该组合物制剂。例如，药用组合物可以配制成，例如，适合口服的药用组合物剂型如颗粒剂、精细颗粒、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等，或以适合胃肠外给药的药用剂型如适合静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂，滴注制剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注制剂可以制备成粉末状的制剂如冷冻干燥剂型，并且可以在使用之前溶解在合适的含水介质如生理盐水中。延缓释放制剂如用聚合物包衣的那些可以大脑内直接给药。
用于制备药用组合物的药用添加剂种类、相对于活性成分的药用添加剂的含有率，以及药用组合物的制备方法可以由本领域技术人员适当地选择。无机或有机物质，或者固体或液体物质可以用作药用添加剂。通常，以活性成分重量计，掺入的药用添加剂的重量比范围为1％-90％。
用于制备固体药用组合物的赋形剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于口服液体组合物制剂，可以采用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。该液体组合物可以填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用作胃肠外给药的组合物制剂，例如，注射剂、栓剂的溶剂或悬液介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用作栓剂基质材料的实例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂、维特普溶胶(witepsol)。
本发明药物的给药剂量和次数没有特别的限制，并且它们可以根据情况如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等而适当地选择。通常，成人口服每日剂量可以为0.01-1,000mg(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者数天给药一次。当采用药物的注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001-100mg(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
实施例本发明将参照实施例作更详细的说明。然而，本发明的范围不受下列实施例的限制。实施例中的化合物编号与上述表格相对应。
实施例12-巯基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成将3-氧杂-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(29.0g，150mmol)、N-甲基硫脲(40.6g，450mmol)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(22.4ml，150mmol)的溶液回流4小时并在用冰水冷却之后加入甲磺酸(14.4g，150mmol)的水(50ml)溶液。用水洗涤该沉淀物，过滤并干燥，得到标题化合物(23.7g，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(s，3H)，6.40(s，1H)，7.72(dd，J＝1.8，4.5Hz，2H)，8.73(dd，J＝1.5，4.8Hz，2H)，12.92(brd，1H)。
实施例22-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成将磷酰氯(26.11g，170mmol)加入到二甲基甲酰胺(180ml)中并搅拌20分钟。向该溶液中加入2-巯基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(24.15g，110mmol)并搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌2小时。向该冰冷溶液中加入乙酸乙酯(630ml)并在搅拌20分钟之后过滤收集沉淀物。干燥之后，将该沉淀物溶解在水(400ml)中并用氢氧化钠水溶液将pH值调整至10。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(18.82g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，6.90(s，1H)，7.78(dd，J＝1.7，4.5Hz，2H)，8.75(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)。
实施例33-甲基-2-(2-氧杂-2-苯基乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物编号A001)的合成将2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(1.03g，6.00mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(0.665g，3.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(36.0mg，0.30mmol)和三乙胺(0.80ml，6.00mmol)的二甲亚砜(15ml)溶液于室温下搅拌。搅拌几小时之后，向该反应混合物中加入水。过滤出沉淀物并用回流的二乙醚洗涤，得到标题化合物(0.556g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.41(s，3H)，4.90(d，J＝5.1Hz，2H)，6.46(s，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.67-7.80(m，3H)，7.90(t，J＝5.1Hz，1H)，8.08(m，2H)，8.47(dd，J＝1.5Hz，4.8Hz，2H)。
MS[M+H]+321。
实施例4(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物编号B079)的合成将(S)-2-(4-甲氧基苯基)吗啉盐酸盐(1.02g，4.44mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(0.76g，3.42mmol)和三乙胺(1.42ml，10.3mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液回流几小时，冷却之后过滤出沉淀物并在真空下除去溶剂。将残余物用回流的二乙醚洗涤，得到标题化合物(1.22g，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.06(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.47(s，3H)，3.69-3.73(m，2H)，3.76(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，4.04-4.08(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，8.49(d，J＝6.0Hz，2H)，8.94(d，J＝6.0Hz，2H)。
MS[M+H]+379。
实施例52-[2，2-二甲基-6-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物编号B214)的合成将2，2-二甲基-6-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐(127mg，0.517mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(109mg，0.491mmol)和三乙胺(0.180ml，1.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液于室温下搅拌。搅拌几小时之后，向该反应混合物中加入水。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(166mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.51(s，3H)，2.86-3.02(m，2H)，3.39(m，1H)，3.60(s，3H)，3.65(m，1H)，5.04(m，1H)，6.69(s，1H)，7.09(m，2H)，7.42(m，2H)，7.79(d，J＝6.0Hz，2H)，8.72(d，J＝6.0Hz，2H)。
MS[M+H]+394。
实施例62-(3-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中化合物编号C001)的合成将3-苯甲酰基哌啶盐酸盐(109mg，0.60mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(118mg，0.40mmol)和三乙胺(0.50ml，4.00mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液于室温下搅拌几小时。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)将残余物纯化，得到标题化合物(182mg，61％)。
实施例71-(1-甲基-6-氧杂-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧基苯胺(表-1中化合物编号C067)的合成将1-叔丁氧基羰基-3-哌啶羧酸(458mg，2.00mmol)、氢化钠(88mg，2.20mmol，60％油悬液)、草酰氯(0.22ml，2.50mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(0.20ml)的二氯甲烷(16ml)溶液于0℃下搅拌。搅拌30分钟之后，在0℃下向该反应混合物中加入用正丁基锂(1.45ml，2.30mmol，1.59M于甲烷中)的四氢呋喃(4ml)处理过的苯胺(0.20ml，2.20mmol)。另外搅拌30分钟之后，加入饱和氯化铵并将整个反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥，在真空下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-叔丁氧基羰基哌啶-3-羧基苯胺(437mg，71％)。
将1-叔丁氧基羰基-3-哌啶羧基苯胺(437mg，1.43mmol)和盐酸(1ml，4.00mmol，4N乙酸乙酯)的溶液搅拌几小时。过滤出沉淀物，得到3-哌啶羧基苯胺盐酸盐(187mg，55％)。
将3-哌啶羧基苯胺盐酸盐(96.0mg，0.40mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(66.0mg，0.30mmol)和三乙胺(0.33ml，2.50mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液于室温下搅拌3小时。整个反应混合物于真空下蒸发并将残余物用水和二乙醚洗涤，得到标题化合物(107mg，92％)。
实施例82-(2-苯甲酰基吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中化合物编号C101)的合成通过将镁(932mg，5.93mmol)与溴苯(144mg，5.93mmol)在二乙醚(20ml)中于室温下反应10分钟制备格里尼亚氏试剂。冷却至0℃之后，加入2-氰基-4-苄基-吗啉(1.00g，4.94mmol)的二乙醚(2.0ml)溶液，然后加入四氢呋喃(6.0ml)。在室温下将该混合物搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液分解之后，将混合物过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法在硅胶(正己烷-乙酸乙酯3∶1至2∶1)纯化，得到该2-苯甲酰基-4-苄基吗啉(608mg，44％)。
(CDCl3)2.20-2.40(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，3.55(dd，J＝13.0，27.8Hz，2H)，3.70-3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，1H)，4.92(dd，J＝2.6，9.9Hz，1H)，7.20-7.60(m，8H)，7.80-8.00(m，2H)。
将2-苯甲酰基-4-苄基吗啉(600mg，2.13mmol)和氯甲酸1-氯甲酯(457mg，3.20mmol)的1，2-二氯乙烷(8.0ml)溶液回流1小时。在减压下将反应混合物浓缩。将残余物溶解在甲醇(10ml)中。将该溶液回流1小时并在减压下浓缩。粗产物从乙酸乙酯中结晶并过滤，得到2-苯甲酰基吗啉盐酸盐(323mg，67％)无色结晶。
(DMSO-d6)3.00-3.50(m，4H)，4.00-4.20(m，2H)，5.29(dd，J＝2.6，10.1Hz，1H)，7.50-8.10(m，5H)，9.40-9.90(brd，2H)。
将2-苯甲酰基吗啉盐酸盐(269mg，1.17mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(320mg，1.41mmol)和三乙胺(0.49ml，3.51mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液回流几小时。冷却之后过滤出沉淀物并在真空下除去溶剂。残余物用回流的乙酸乙酯和二乙醚洗涤，得到标题化合物(447mg，重量)。
实施例92-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中化合物编号D001)的合成将4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(903mg，4.00mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(666mg，3.00mmol)和三乙胺(2.0ml，15mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液回流几小时。冷却之后，向该反应混合物中加入水。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.00g，81％)。
实施例102-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物编号D009)的合成将(4-氯苯甲酰基)哌啶盐酸盐(550mg，0.226mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(50mg，0.226mmol)和三乙胺(0.160ml，1.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液于60℃下搅拌。搅拌几小时之后，向该反应混合物中加入水。将沉淀物过滤出，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(76mg，86％)。
以与上述方法相同的方式制备下表中的化合物。下表化合物中的化合物编号与上述表格的优选化合物中所示的相应。
表2





















试验实施例本发明药物对经小牛大脑TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性采用含有100mM MES-氢氧化钠(pH 6.5)、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM-巯基乙醇、0.02％吐温20、10％甘油、12μg/ml P-GS1、41.7μM[γ-32P]ATP(68kBq/ml)、小牛大脑TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液时存在10％的DMSO，最终混合物含有1.7％的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且该反应在25C下进行2小时，然后在冰浴冷却下加入21％高氯酸终止反应。该反应混合物在12,000rpm下离心5分钟冰吸附于P81纸(Whatmann)上，然后该纸以75 mM磷酸洗涤4次，水洗涤3次和丙酮洗涤一次。将该纸干燥，并以液体闪烁计数器测定残余物的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制经TPK1的P-GS1磷酸化。该结果显然提示本发明药物抑制了TPK1的活性，进而抑制Aβ的神经毒性和PHF形成，以及本发明药物能够有效预防和/或治疗阿耳茨海默氏病和上面提及的疾病。
制剂实施例(1)片剂以常规方法混合下列成分并采用常规设备压片。
实施例1的化合物 30mg结晶纤维素60mg玉米淀粉 100mg乳糖 200mg硬脂酸镁 4mg(2)软胶囊以常规方法混合下列成分并填充软胶囊。
实施例1的化合物 30mg橄榄油300mg卵磷脂20mg工业应用本发明的化合物具有抑制TPK1的活性并用作药物活性成分以预防和/或治疗由于TPK1活性异常过高所致的疾病如神经变性性疾病(例如阿耳茨海默氏病)和上面提及的疾病。
表3



权利要求
1.一种式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基；R代表下式(II)-(V)中的任一基团 其中R2和R3独立地代表氢原子或C1-C8烷基；R4代表可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的二氢化茚环、可被取代的四氢萘环、或具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；R5代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的二氢化茚环、可被取代的四氢萘环或具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；R6代表氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯环；或者R5和R6可以彼此结合以与将R5和R6连接的碳一起形成一任选取代的螺碳环，该环总共具有3-11个构成环的原子；R7和R8独立地代表氢原子或C1-C8烷基，或者R7和R8可以彼此结合形成一C2-C6亚烷基；R9和R10代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环，或者R9和R10代表-N(R11)(R12)，其中R11代表氢原子、C1-C8烷基；并且R12代表C1-C8烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、或者具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的任选取代的杂环；并且X代表CH2、O或NR13，其中R13代表氢原子或C1-C8烷基。
2.如权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R1是甲基。
3.如权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(II)代表的基团。
4.如权利要求3的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R2和R3各自是氢原子。
5.一种嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自3-甲基-2-(2-氧杂-2-苯基乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-氟苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-氯苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧杂-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
6.如权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(III)代表的基团。
7.如权利要求6的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R6是氢原子。
8.如权利要求7的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R7和R8各自是氢原子。
9.如权利要求7的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R7和R8各自是甲基。
10.一种嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自2-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氰基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-乙氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-三氟甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴-4-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-6-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-6-氟苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)吗啉代-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)吗啉代-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(1-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-萘基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(苯并呋喃-2-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(苯并呋喃-2-基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
11.如权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(IV)代表的基团。
12.如权利要求11的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R9是可被取代的苯环。
13.如权利要求11的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中X是CH2。
14.如权利要求11的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中X是O。
15.一种嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自2-[3-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(3-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(2-苯甲酰基吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
16.如权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R是式(V)代表的基团。
17.如权利要求16的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R10是可被取代的苯环。
18.如权利要求16的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R10是具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有5-10个构成环的原子的杂环。
19.一种嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自2-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[4-(2，3-二氢吲哚-1-羰基)-哌啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
20.一种药物，包括以选自如权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐、以及其溶剂化物和其水合物作为活性成分。
21.一种τ蛋白激酶1抑制剂，选自如权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐、以及其溶剂化物和其水合物。
22.如权利要求20的药物，其用于预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病。
23.如权利要求20的药物，其用于预防和/或治疗神经变性疾病。
24.如权利要求23的药物，其中疾病选自阿耳茨海默氏病、缺血性脑血管意外、特瓦综合症、大脑淀粉样疾病所致的大脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病、皮克氏病、皮质延髓退化、额颞性痴呆、血管性痴呆、跌打损伤、脑和脊髓外伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
25.如权利要求20的药物，其中疾病选自非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、秃发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、和病毒诱发的肿瘤。
26.一种式(VI)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
27.一种式(VII)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
全文摘要
一种具有抑制τ蛋白激酶1活性的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物如右式Ⅰ其中R
文档编号A61P25/18GK1556804SQ02818469
公开日2004年12月22日 申请日期2002年9月20日 优先权日2001年9月21日
发明者上原史朗, 有友启一, 照田文, 比企绅介, 奥山昌弘, 臼井义浩, 大泉充, 渡边和俊, 山越康一, 一, 介, 俊, 弘, 浩 申请人:三菱制药株式会社, 沙诺费－辛芷拉保公司