专利名称：稠合的环辛炔化合物及其在无金属点击反应中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的环辛炔化合物及其制备的方法。本发明所述稠合的环辛炔化合物可用于无金属的点击反应(Click reaction) 0因此，本发明还涉及通过稠合的环辛炔缀合物与包含1，3-偶极子或1，3_(杂)二烯的靶分子的反应修饰靶分子的方法。本发明还涉及环辛炔缀合物用于祀分子的生物正交(bioorthogonal)标记、成像或修饰中的用途。
背景技术：
快速发展的“化学生物学”领域中的一个革命性发展涉及生命系统中的化学。生命系统中的化学涉及这样的化学反应:其在自然条件下是温和的，并且如此的快速和高产率以至于其可在大约生理pH、在水中和生物分子官能团(biomolecular functionality)附近发挥作用。这种反应可分类于术语“生物正交化学”内。在生物正交化学领域，主要有两个挑战:一、开发适合的化学(chemistry);以及二、将其应用于活生物体中(体内)。在化学领域，存在大量的化学反应的工具盒，可用于构建复杂的有机分子。但是，绝大多数这种反应只能在严格的无水条件下(换言之，在完全无水的情况下)实施。虽然还有极少数化学反应可在水中或有水条件下进行，但是大多数这种反应只能在体外应用，因为无法排除存在于活生物体中的其他化合物对所涉及的化学试剂的干扰。目前，只有少数化学反应能够与存在于活生物体中的其他官能团完全相容。这种反应的一个实例是环炔和叠氮化物的环加成反应，其中一个反应称为“点击反应”。该反应已成为生物分子(例如蛋白质、脂质、聚糖等)的生物正交标记和成像、蛋白质组学和材料科学中的通用手段。本质上，一个带有叠氮化物、另一个带有张力(strained)环炔的两个独立的分子实体会通过称为张力促进的叠氮化物-炔环加成反应(SPAAC)的反应自发地结合成一个分子。用于生物正交标记的SPAAC的动力在于分离的环炔或叠氮化物对生物官能团例如胺、巯基、酸或羰基是完全惰性的，但是其结合会发生快速和不可逆的环加成反应形成稳定的三唑缀合 物。例如，通过简单地搅拌所述叠氮基蛋白质与环辛炔缀合物，可将(通过在营养缺陷型细菌中表达、遗传工程或化学转化得到的)叠氮基修饰的蛋白质用生物素、荧光团、PEG-链或其他官能团容易地标记。另外，已经通过化学指示剂策略证明小尺寸的叠氮化物对于SPAAC在特定生物分子成像中的应用非常有用。
权利要求
1.式(IIa)、(IIb)或(He)的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)。
3.权利要求1或2的化合物，其中p为I并且L是CH2。
4.权利要求1- 3中任一项的化合物，其中Q选自-OR6、-N(R6)2, -+N(R6)3、-C(O)N(R6)2, -C(O) OR6、-OC(O) R6, -OC(O) OR6、-OC(O)N(R6)2, -N(R6)C(O) R6, -N(R6)C(O) OR6和-N(R6)C(O)N(R6)2，其中R6的定义如权利要求1所述。
5.权利要求1- 4中任一项的化合物，其中Q是-0H。
6.权利要求1- 5中任一项的化合物，其中R1是氢。
7.权利要求1- 6中任一项的化合物，其中R3是氢或[(L)p-Q]。
8.权利要求1- 7中任一项的化合物，其中n为O。
9.权利要求3的化 合物，其中Q是HR1是氢，R3是氢或[(L)p-Q]并且n为O。
10.缀合物，其中权利要求1- 9中任一项的化合物通过官能团Q缀合到标记物。
11.权利要求10的缀 合物，其中所述标记物选自荧光团、生物素、聚乙二醇链、聚丙二醇链、混合的聚乙二醇/聚丙二醇链、放射性同位素、类固醇、药物化合物、脂质、肽、聚糖、核苷酸以及肽标签。
12.用于制备权利要求1- 9中任一项的化合物的方法，该方法包括如下步骤: (a)环丙烷化式(Vila)、(VIIb)或(VIIc)的环辛二烯以形成双环环辛烯化合物:
13.用于修饰靶分子的方法，其中权利要求10或权利要求11的缀合物与含1，3-偶极子或1，3-(杂)二烯的化合物反应。
14.权利要求13的方法，其中所述含1，3-偶极子的化合物是含叠氮化物的化合物、含硝酮的化合物或含氧化腈的化合物。
15.权利要求10或权利要求11的缀合物用于靶分子的生物正交标记、成像或修饰的用途。
16.包含权利要求10或 权利要求11的缀合物的组合物，还包含可药用载体。
全文摘要
本发明涉及稠合的环辛炔化合物及其制备的方法。本发明还涉及缀合物，其中本发明的稠合的环辛炔化合物缀合到标记物，并且本发明涉及这些缀合物在靶分子的生物正交标记、成像和/或修饰(例如表面修饰)中的用途。本发明还涉及用于靶分子的修饰的方法，其中本发明的缀合物与含1,3-偶极子或1,3-(杂)二烯的化合物反应。
文档编号A61K47/48GK103153927SQ201180031963
公开日2013年6月12日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年4月27日
发明者F·L·范代尔夫特, F·P·J·T·拉杰斯, F·J·多门豪尔德 申请人:西纳福克斯股份有限公司