专利名称：具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及两种新型具有抗肿瘤活性(其中一种还具有肿瘤趋向性)的高分子共聚物，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶共聚物和N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶-磺胺嘧啶共聚物的制备方法，及其它们在制备抗肿瘤药物中的应运和前
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背景技术：
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，由于到目前为止缺乏特效药预防和治疗癌症或肿瘤，癌症已日趋成为人类死亡的第一大死因。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。尤其是化疗，由于药物本身缺乏靶向性，因而使肿瘤部位药物有效浓度降低，全身毒副作用增强，出现治愈率低，多药耐药性、毒副作用大等治疗问题。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为我们长期的目标和任务。五氟尿嘧啶(5-Fu)是目前临床常用的抗肿瘤药物，它能够干扰肿瘤细胞DNA的合成。磺胺嘧啶在肿瘤组织病灶的选择性聚集现象在50年代由stevens首先报道，之后在60年代Calvert等进一步证实磺胺类药物的亲肿瘤特性。由于五氟尿喃唳的水溶性差，选用助溶剂(无水乙醇，DMSO等)会引起多种毒副反应。另外，给药时经水稀释后，需要O. 22um微孔膜滤过。N-(2_羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)高分子药物由于具有良好的生物相容性，作为肿瘤靶向药物载体已应用于临床。它不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还能增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥。因此选用无毒、水溶性好的N- (2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为药物载体，通过共聚得到了具有抗肿瘤活性的高分子共聚物，为抗癌领域提供了更多的选择。

发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物。本发明的另一目的是提供上述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法。(一)具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物
本发明具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是将五氟尿嘧啶或将五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。其结构式如下
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是将五氟尿嘧啶或将五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。
2.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，其结构式如下
3.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤 (I)五氟尿嘧啶单体的制备将五氟尿嘧啶溶解于DMSO中，在常温下缓慢滴加甲基丙烯酰氯，搅拌反应2(T24 h;加入缚酸剂，搅拌5飞h，过滤除去缚酸剂，滤液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固体；用丙酮洗涤，抽滤，于2(T25°C真空干燥1(T12 h即得； (2)磺胺嘧啶单体的制备将磺胺嘧啶溶解于丙酮与氢氧化钠溶液的混合液中，冷却至-5飞。C中，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应8 12 h，反应后出现黄色沉淀，抽滤，干燥，用甲醇-水混合溶剂重结晶，抽滤，于2(T25°C真空干燥1(T12 h，得到白色晶体； (3)五氟尿嘧啶共聚物的制备将五氟尿嘧啶单体与HPMA单体或将五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA三种单体加入到反应器中，用DMSO和丙酮溶解；加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护，5(T60°C下反应2(T24 h ;反应液用丙酮沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，然后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子，得到五氟尿嘧啶高聚物。
4.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述五氟尿嘧啶与甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:1. 5 1:1。
5.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述缚酸剂氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三甲胺；甲基丙烯酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1. 5 1:1。
6.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:广1:1.5。
7.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述氢氧化钠的浓度为O. Oflmol/L，丙酮与氢氧化钠溶液的体积比为1:3 1:5。
8.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，五氟尿嘧啶单体与HPMA的摩尔特投料比为1:Γ : 10 ;五氟尿嘧啶单体、磺胺嘧啶单体、HPMA单体摩尔投料比为1:(广2) : (8^20)。
9.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，引发剂偶氮二异丁腈AIBN的用量为单体总质量的5 10%。
10.如权利要求3所述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，DMSO和丙酮的体积比为1:1 1:2。
全文摘要
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶高聚物，是将五氟尿嘧啶或五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。本发明的高分子共聚物将具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶、磺胺嘧啶连接到作为肿瘤靶向药物载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了高分子聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。而且高分子载体HPMA也降低了抗癌药物的毒性，减少了对正常组织的伤害，为制备新型抗肿瘤药物提供了一种新的思路。
文档编号A61P35/00GK103012672SQ20121057763
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者袁建超, 苗承萍, 贾宗, 栗静, 宋凤英, 袁兵年, 王福州 申请人:西北师范大学