专利名称：作为药学试剂的双环氨基酸类化合物的制作方法
背景技术：
下式的化合物 其中R1是氢或低级烷基并且n是4、5或6，公开在美国专利号4,024,175及其分案美国专利号4,087,544中。公开的用途为对氨基硫脲引起的痉挛的防护作用；对抗卡地阿唑痉挛的保护作用；脑疾病、癫痫、晕厥发作、运动功能减退和颅外伤；和改善脑功能。这些化合物适用于老年病患者。这些专利在此引入作为参考。
发明概述本发明涉及一系列的新的双环氨基酸类化合物、其药学可接受和所述氨基酸的前药。
所述的化合物是下式的那些化合物 其中n是1-4的整数，其中存在立体中心，各中心可以独立地为R或S。
优选的本发明化合物是其中n是2-4的整数的上式I-IV的化合物。
其他优选的化合物是上式I的那些化合物。
尤其优选的化合物是(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；和(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸。
其他优选的化合物选自(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3a，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，(1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸。
本发明的化合物可以有效治疗多种障碍。所述的障碍包括癫痫、晕厥发作、运动功能减退、颅障碍、神经变性障碍、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病性障碍和睡眠障碍。
可用于制备终产物的中间体也属于本发明的范围内。
详述本发明的化合物、其前药及其药学可接受盐如上式I-IV定义。
本发明包括含有治疗有效量的上式I-VIII的化合物的药物组合物。
本发明的化合物在作为用于治疗癫痫、晕厥发作、运动功能减退、颅部障碍、神经变性障碍、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病性障碍、睡眠障碍和绝经前综合征的药物中的应用是本发明的组成部分。
由于氨基酸类化合物是两性的，当R是氢时，药理学相容性盐可以是适当无机或有机酸的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸和抗坏血酸的盐。从相应的氢氧化物或碳酸盐起始，可以形成带有碱金属或碱土金属如钠、钾、镁或钙的盐。用诸如四甲基铵离子还可以制得具有季铵离子的盐。
化合物I-VIII的前药包括在本发明的范围内。已知氨酰基-乙醇酸和-乳酸酯是氨基酸类化合物的前药(Wermuth C.G.，Chemistry and Industry，1980433-435)。氨基酸类化合物的羰基可以通过已知方法酯化。所属技术领域了解前药和软药(Palomino E.，Drugs of the Future，1990；15(4)361-368)。后两篇文献在此引入作为参考。
经口服施用的药物的有效性取决于药物跨粘膜上皮的有效转运及其在肠肝循环中的稳定性。经非肠道给药有效但比经口服给药效率低的，或其血浆半衰期非常短的药物可以通过化学修饰成为前药形式。
前药是指业已经过化学修饰且其作用位点可以在生物学上失活的药物，但其可以在一种或多种酶或其他体内过程中降解或修饰为母体生物活性的形式。
这种化学上修饰的药物或前药应该具有不同于母体的药物动力学性能，由此可以保证其更容易经粘膜上皮吸收，使盐的形成和/或溶解度更加良好，并且提高系统稳定性(从而提高如血浆半衰期)。这些化学修饰可以是1)在诸如酯酶或脂肪酶的作用下可以裂解的酯或酰胺衍生物。对于酯衍生物，所述的酯可以通过已知方式由药物分子的羧酸部分衍生得到。对于酰胺衍生物，所述的酰胺可以通过已知方式由药物分子的羧酸部分或胺部分衍生得到。2)可以被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽类化合物。通过已知方式与药物分子的胺或羧酸部分经过酰胺键的形成，肽可以偶联于药物分子。3)通过前药形式或被修饰前药形式的膜选择作用积聚在作用位点的衍生物，4)1-3的任意联合。
有关动物试验的常规研究业已显示出，某些药物的口服吸收作用可以通过“软”季铵盐的制剂增强。
季铵盐被称作“软”季铵盐，这是因为，与常规季铵盐如R-N+(CH3)3不同的是，“软”季铵盐可以在水解时释放活性药物。
与碱性药物或其盐相比，“软”季铵盐具有有效的物理特性。水溶性可以比其他盐如盐酸盐更高，但更重要的是，可以增强肠道对药物的吸收作用。增强的吸收作用或许归因于此类“软”季铵盐具有表面活性剂性质并能够与胆酸等形成胶束和未电离离子对的事实，其能够更有效地穿透肠道上皮。经吸收后，前药快速水解并且释放出活性母体药物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，包括水合形式在内的溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且也属于本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，而且各个中心可以存在R(D)或S(L)构型。本发明包括全部对映异构体和差向立体异构体及其适宜的混合物。譬如，实施例2的化合物是全部四种可能立体异构体的混合物。实施例6的化合物是异构体中的一种。在这些构型可以被确定的化合物中环己烷环碳中心的构型可以是R或S。
采用使用了[3H]加巴喷丁和由猪脑组织衍生的α2δ亚基的放射性配体结合实验(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，″结合钙通道的α2δ亚基的新的抗惊厥药物加巴喷丁″J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。
表1
表1(续) 上表1表示本发明的化合物对α2δ亚基的亲和力。
本发明的化合物与Neurontin进行比较，Neurontin是一种在上述障碍如癫痫的治疗中有效的市售药物。Neurontin是下面结构式的1-(氨基甲基)-环己烷乙酸 加巴喷丁(Neurontin)在本实验中约0.10-0.12μM。因此，期望本发明的化合物具有与加巴喷丁相当的药理学性质。譬如，在惊厥、焦虑和疼痛的治疗中作为药物。
本发明还涉及模拟物的化合物作为神经变性障碍药物的治疗性用途。
此类神经变性性障碍包括，例如阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化。
本发明还包括被称作急性脑损伤的神经变性性障碍。这些包括但不限于中风、头部创伤和窒息。
中风是脑血管疾病，并且也可以指脑血管发病(CVA)，而且包括急性血栓栓塞性中风。中风包括病灶型和全球型局部缺血。另外，包括瞬时性脑部局部缺血发作和其它伴随脑部局部缺血的脑血管问题。患者通常要忍受尤其是颈动脉动脉内膜切除术或其它脑血管或血管外科手术，或者诊断性血管手术，包括脑血管造影术等。
其它发病是头部创伤、脊髓创伤，或由全身性缺氧、氧过少、低血糖、高血压引起的损伤，以及在关节复位、灌注过度和氧过少过程中发现的类似损伤。
本发明在许多疾病中有效，例如在心脏搭桥术、颅内出血的发病、产期窒息、心搏停止和癫痫持续状态中有效。
疼痛是指急性或慢性疼痛。
急性疼痛常常突然发作并且与交感神经系统的机能亢进有关。其示例为术后疼痛和异常性疼痛。
慢性疼痛常常被定义为持续3-6个月的疼痛，并且包括躯体原疼痛和精神性疼痛。其它疼痛为感受伤害。
外周感觉神经的损伤和感染也可以引起其它疼痛。其包括但不限于外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛抽出术、神经瘤、截肢术和结节性脉管炎引起的疼痛。慢性酒精中毒、人免疫缺损病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症、或维生素缺乏导致的神经损伤也会引起神经病性疼痛。神经病性疼痛包括但不限于神经损伤所致的疼痛，如糖尿病引起的疼痛。
精神性疼痛是指没有器官来源而出现的疼痛，例如背下部疼痛(low back pain)、非典型面部疼痛和慢性头痛。
其它类型的疼痛是炎性疼痛、骨关节炎疼痛、三叉神经痛、癌症疼痛、糖尿病型神经病、多动腿综合征、急性疱疹和疱疹后神经痛、灼痛、臂神经丛抽出、枕骨神经痛、痛风、幻肢，和其它形式的神经痛、神经病和自发性疼痛综合征。
专业医师应能够判定适用的情况，在这样的情况中易患有或有例如中风危险的或已经患有中风的患者可以通过本发明的方法给药。
本发明的化合物还被认为适用于抑郁的治疗。抑郁可以是器官疾病导致的结果，在与个体损失有关的应激之后继发，或自发性发生。某些形式的抑郁具有家族性发生的强烈趋势，它暗示了存在导致至少某些形式的抑郁的机械性原因。抑郁的诊断主要是通过患者心境的变化来定量。通常是由医师或由神经精神病学家利用有效的等级判定标准如Hamilton抑郁等级判定标准或简要精神病等级判定标准(Brief Psychiatric Rating Scale)进行此类对心境的评估。迄今为止业已开发出许多其它的等级判定标准来定量和测定患有抑郁的患者的心境改变的程度，如失眠症、难以集中注意力、缺乏活力、无用的感觉和罪恶感。抑郁的诊断标准以及精神病学诊断归纳在《精神疾病的诊断和统计学手册》(the Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(第四版))中，其被称作DSM-IV-R手册，由American Psychiatric Association，1994出版。
GABA对于中枢神经系统是抑制性神经递质。在抑制的一般性背景中，似乎GABA模拟物可以减弱或抑制脑机能，并且由此可能减缓机能并且使心境低落，导致抑郁。
通过在联会接点处增加新生成的GABA，本发明的化合物可以产生抗惊厥作用。如果加巴喷丁确实提高了GABA的水平或GABA在联会接点的有效性，那么它可以被划分为GABA模拟物，并且可以减弱或抑制脑机能，由此减缓机能且使心境低落，导致抑郁。
GABA激动剂或GABA模拟物恰恰可以通过提高心境而以相反方式工作，由此是抗抑郁药，这个事实是一个新的概念，不同于迄今为止有关GABA活性的通行观点。
通过标准药理学方法业已证实，本发明的化合物也可以有效治疗焦虑和恐慌。
材料和方法角叉菜胶诱导的痛觉过敏在大鼠爪压试验中利用痛觉计量仪(analgesimeter)测量感觉伤害性压力阈(Randall-Selitto方法Randall L.O.和Selitto J.J.，″一种在发炎组织上测定痛觉作用的方法，″Arch.Int.Pharmacodyn.，1957；4409-419)。在试验前训练雄性Sprague-Dawley大鼠(70-90g)。逐渐向各大鼠的后爪施加压力，并且把感觉伤害阈规定为引起后爪缩回所需要的压力(g)。用250g作为截止点以防止对爪组织的任何损伤。在试验当天，先进行2-3次基线测定，随后通过足底内注射到右后爪来给予100μL的2％角叉菜胶。在角叉菜胶注射后3小时再次测量伤害阈以建立具有痛觉过敏的动物。在角叉菜胶注射后3.5小时给予动物加巴喷丁(3-300mg，s.c.)、吗啡(3mg/kg，s.c.)或盐水，并且在角叉菜胶后4、4.5和5小时测定感觉伤害阈。
在上述角叉菜胶诱导的痛觉过敏模型中测试(R)-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-4-甲酸盐酸盐。该化合物经口服施用30mg/kg，并且在给药后1小时产生最大可能性效应(MPE)的百分比53％。在给药后2小时，得到的MPE仅仅为4.6％。氨基脲诱导的强直性癫痫发作通过皮下施用氨基脲(750mg/kg)在小鼠中诱发强直性癫痫发作。观察前爪的强直性伸展的潜伏期。在氨基脲给予后2小时内没有抽搐的任何小鼠被视作得到了保护，同时给予其120分钟的最大潜伏期评分。动物由InteRauna(Huntingdon，UK)得到雄性Hooded Lister大鼠(200-250g)并由Bantin和Kingman(Hull，UK)获得雄性TO小鼠(20-25g)。将这两种啮齿动物6只一组笼养。将10只体重为280-360g的Common绒猴(Callithrix Jacchus)(在ManchesterUniversity Medical School(Manchester，UK)饲养)成对笼养。所有动物皆在12小时光照/黑暗循环(从07.00点光照)下笼养并且随意获得食物和水。给药在试验前40分钟，药物经腹膜内(IP)或皮下(SC)给药，给予大鼠和绒猴的体积为1mL/kg，对小鼠来说给药的体积为10mL/kg。小鼠光照/黑暗箱该装置是顶部敞开的箱子，长45cm，宽27cm，并且高27cm，用隔板分为小的(2/5)和大的(3/5)区域，该隔板在壁上方延伸20cm(Costall B.，等.，″小鼠在黑白箱中的探察作为焦虑模型的有效性″Pharmacol.Biochem.Behav.，1989；32777-785)。
在隔板的中心以最低水平有一个7.5×7.5cm开口。小室涂成黑色，大室涂成白色。白色室用60W的钨灯照明。实验室用红色光照明。通过放置于白色区域的中心并令其探察5分钟新环境来试验各个动物。测定在照明侧所花费的时间(Kilfoil T.，等，″抗焦虑(anxiolytic)和焦虑能(anxiogenic)药物在小鼠的简单焦虑模型中对探索活动的影响″Neuropharmacol.，1989；28901-905)。大鼠提高的X-迷宫标准提高X-迷宫(Handl ey S.L.，等.，″α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂在’恐惧’激起行为的迷宫探查模型中的作用″Naunyn-Schiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1984；3271-5)按照现有方法自动进行(Field，等″大鼠焦虑的提高X迷宫的自动化″Br.J.Pharmacol.，1991；102(Suppl.)304P)。将动物面朝一个开启器具置于X迷宫的中心。为了测定抗焦虑作用，在5分钟的试验期内测定进入次数和在开启器具的最后半个部分所花费的时间(Costall，等″大鼠中评估抗焦虑潜在性的提高迷宫的应用″Br.J Pharmacol.，1989；96(Suppl.)312p).绒猴的人威胁试验在2分钟的试验期内记录动物对威胁刺激所表现出的身体姿态的总数(人站在距离绒猴笼约0.5m处并且开始直视绒猴的眼睛)。评分的身体姿态是眯眼凝视、尾部姿态、嗅闻笼/栖木的标记、毛发直立、撤退和弓背。在试验当天，在药物处理之前和之后各动物暴露于威胁刺激下2次。用方差的单向分析然后用Dunnett氏t-检验分析两个评分之间的差异。所有药物处理均在首次(对照)威胁后至少2小时经SC给药。各化合物的预处理时间为40分钟。大鼠冲突试验训练大鼠在操作室内压动杠杆以获取奖赏食物。时间表是由四个4分钟的未受罚期和三个3分钟的受罚期的交替变化组成，所述的未受罚期是由室内照明作为信号的30秒的间隔，所述的受罚期是室内无光照作为信号的固定比例5(通过足部电击伴随食物供给)。调整对各个大鼠的足部电击的程度，以使与未受罚响应相比获得约80％-90％的反应抑制作用。大鼠在训练当天接受盐水媒介。抗惊厥功效的DBA2小鼠模型所有方法均遵从NIH的实验动物的保护和使用条例(NIH Gidefor the Care and Use of Laboratory Animals)、在Parke-Davis动物使用委员会批准的方案下进行。由Jackson Laboratories，BarHarbour，Maine得到3-4周龄的雄性DBA/2小鼠。在抗惊厥试验之前即刻将小鼠置于4平方英寸的丝网上，该丝网悬挂在铁棍上。将该丝网块缓慢倒置180°并且观察小鼠30秒。任何从丝网上跌落的小鼠被评定为共济失调(Coughenour L.L.，McLean J.R.，Parker R.B.，″一种快速测定小鼠受损运动机能的新装置，″Pharm.Biochem.Behav.，1977；6(3)351-3)。将小鼠置于封闭的丙烯酸塑料室内(高度21cm，直径约30cm)，该塑料室的顶盖中心带有高频扬声器(直径4cm)。用声频信号发生器(Protek model B-810)产生连续的正弦样音频，其在8kHz和16kHz的频率内作线性扫描，每10毫秒1次。刺激期间的平均声压位准(SPL)在该室的底部约为100dB。将小鼠置于该室内并且令其适应1分钟。赋形剂处理组中的DBA/2小鼠对声音刺激产生反应(施加声音直至出现强直性伸展，或60秒的最大时间)，其具有特有的癫痫发作程序，该顺序由狂暴跑动、随后阵挛性癫痫发作、进而是强直性伸展和最后是呼吸抑制组成，并且80％或80％以上的小鼠死亡。在赋形剂处理的小鼠中，从癫痫发作到呼吸抑制的整个程序持续约15-20秒。记录药物处理和赋形剂处理小鼠中全部癫痫发作期的发生率，并且用强直性癫痫发作的发生通过概率单位分享计算出抗惊厥ED50值(Litchfield J.T.，Wilcoxon F.″一种评估剂量-效果试验的简单方法″J.Pharmacol.，1949；9699-113)。在测试各剂量点时小鼠只使用1次。在口服给药后，多组的DBA/2小鼠(n＝5-10/剂量)接受2小时声音所致癫痫发作反应的测试(预先测定峰效应的时间)。在本研究中所有药物溶于蒸馏水中并且经口饲管给药，给药的体积为10mL/kg体重。不溶性药物将悬浮在1％羧甲基纤维素中。剂量表示为活性药物部分的重量。
本发明的化合物也可以有效治疗疼痛和恐怖障碍(Am.J.PainManag.，1995；57-9)。
本发明的化合物还适用于躁狂、急性或慢性的、单上侧或复发性抑郁的治疗中。它们还可以有效治疗和/或预防双极性障碍(美国专利号5,510,381)。
本发明的化合物可以制成和以多种口服和非肠道剂型给药。本发明的化合物可以通过注射给药，也就是静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。另外，本发明的化合物可以通过吸入给药，譬如鼻内给药。而且，本发明的化合物可以经皮给药。对于所属领域技术人员显而易见的是，下列剂型可以含有式I的化合物或式I化合物的相应药学可接受盐作为活性成分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、囊形片、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在散剂中，载体是微粉化固体，其是微粉化成分的混合物。
在片剂中，活性成分与具有必要粘合特性的载体以适当比例混合并且压缩为预期的形状和大小。
散剂和片剂优选含有5或10至约70％的活性化合物。适用的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″包括活性化合物与包封材料的制剂，包封材料作为载体得到胶囊，其中活性成分与可有可无的其它载体被一种载体包围，由此该载体与活性化合物有关联。同样地，还包括囊形片和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、囊形片和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，熔化并且将活性成分通过例如搅拌均匀分散在其中。将熔融的均匀混合物倾入常规大小的模具中，令其冷却，并由此固化。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水和丙二醇水溶液。为了非肠道注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制为溶液。
通过将活性成分溶于水中并按照需要加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备适合口服使用的水溶液。
通过将微粉化活性成分分散在含有粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知助悬剂的水中可以制备适合口服使用的水混悬液。
还包括在使用之前即刻转化为口服给药用液态制剂的固态制剂。所述的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除了含有活性成分之外可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增溶剂等。
药物制剂适宜为单位剂型。在这样的形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是一个包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包装的片剂、胶囊和存在于瓶子和安瓿内的散剂。另外，单位剂型可以是胶囊、片剂、囊形片或锭剂本身，或可以是适当数量的任何这些包装形式活性成分在单位剂量制剂中的量可以根据具体用途和活性成分的效价在0.1mg-1g内变化或调整。在医学用途中，药物可以譬如每天给药3次100或300mg的胶囊。如果需要，组合物还可以含有其它相容性治疗剂。
在治疗应用中，本发明的药物方法中所采用的化合物可以以约0.01mg至约100mg/kg/天的起始剂量给药。优选约0.01mg-约100mg/kg的日剂量范围。然而，可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性和所用的化合物而改变剂量。对于特定情况中适当剂量的判定属于所属领域技术人员的范畴。通常，治疗从较小的剂量开始，所述的较小剂量小于该化合物的最佳剂量。此后，通过小的增量来增加剂量直至在该情况下达到最佳效果。为了方便，如果需要，总的日剂量可以分为多份并在1天内分别施用。
下列实施例是本发明的说明；它们不限定本发明的范围。
实施例1((±)-(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐 步骤(i)在0℃和氩气下，氢化钠(0.11mg，2.7mmol)与THF(5mL)一起搅拌。滴加三乙基膦酰基乙酸酯(0.5mL)并且将该溶液搅拌10分钟。滴加存在于THF(5mL)中的该酮(0.37g，7.7mmol)且搅拌，并且使其升至室温。18小时后，令该反应混合物在水(80mL)和乙醚(3×20mL)之间分离。真空除去溶剂得到黄色油，其经快速层析纯化(硅胶，庚烷/EtOAC 19∶1)。得到0.34g(62％)的酯，其为无色油1H NMR(CDCl3)(400MHz)1.05-1.29(9H，m，环质子+CH3)，1.76-1.78(2H，m，环质子)，1.87-1.97(2H，m，环质子)，2.0-2.16(2H，m，环质子)，2.51-2.56(1H，dd，J＝5.7，27.5Hz，环质子)，3.12-3.18(1H，dd，J＝5.4，18.8Hz，环质子)，4.12-4.20(2H，m，CH2)，5.77(1H，s，CH)。MS(ES+)m/e 209[M+H]+100％.步骤(ii)在氩气下搅拌的同时，将酯(0.34g，1.63mmol)溶于THF(5mL)。加入硝基甲烷(0.25mL)，并且加热该反应混合物至60℃。将TBAF(2.3mL)在约1小时内滴加到该热溶液内并搅拌4小时。令该反应混合物在2N HCl和乙醚之间分配，和乙醚层用盐水洗涤。真空除去溶剂得到黄色油，其经快速层析纯化(硅胶，庚烷/EtOAC，19∶1)，得到0.264g(60％)的产物，其为无色油。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ0.97-1.30(11H，m，环质子+CH3)，1.73-1.95(6H，m，2×CH+4环质子)，2.5(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，2.7(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，mCH2)，4.49-4.51(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.73-4.75(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2).步骤(iii)硝基酯(0.24g，0.9mmol)溶于含有镍海绵的甲醇。反应在50psi，30℃下氢化15小时。该反应混合物经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到产物0.18g(85％)，其为黄色固体。该产物是内酰胺和氨基酯的混合物。步骤(iv)
将氨基酯溶于6N HCl(5mL)和二噁烷(2.5mL)，并且加热回流4小时。该溶液用二氯甲烷(3×5mL)洗涤，和真空蒸发水部分得到0.196g(99％)的产物，其为无色固体。1H NMR(DMSO)(400MHz)δ0.86-1.04(2H，m)，1.08-1.17(6H，m)，1.60-1.78(6H，m)，2.35-2.39(1H，d，J＝16Hz，CH2CO2H)，2.46(1H，m，CH2CO2H)，2.83-2.87(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，2.97-3.00(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，7.91(2H，bs，NH2).MS(ES+)m/e 212[M+H]+100％.HPLC，Prodigy C18柱，5％甲醇/乙腈。保留时间＝3.00分钟，纯度99％。
实施例2(±)-(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐 步骤(i)在0℃和氩气下将氢化钠(0.6g，14.5mmol)与THF(50mL)搅拌。滴加三乙基膦酰基乙酸酯(2.9mL)并将该溶液搅拌10分钟。滴加存在于THF(10mL)中的该酮(1.8g，14.5mmol)且搅拌，并且使其升至室温。18小时后，令该反应混合物在水(250mL)和乙醚(3×50mL)之间分离。真空除去溶剂得到黄色油，其经快速层析纯化(硅胶，庚烷/EtOAC 19∶1)。得到1.95g(69％)的酯，其为无色油1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.19(2H，m，CH2)，1.25-1.29(3H，m，CH3)，1.55-1.79(4H，m，2×CH2)，2.03-2.10(4H，m，2×CH2)，2.45-2.55(1H，dd，CH)，3.05-3.15(1H，dd，CH)，4.12-4.17(2H，q，J＝7.3，14.4Hz，COCH2)，5.76(1H，m，CH)。步骤(ii)在氩气下搅拌的同时，将酯(1.9g，10mmol)溶于THF(15mL)。加入硝基甲烷(1.4mL)，并且加热该反应混合物至60℃。将TBAF(14mL)在约1小时内滴加到该热溶液内并搅拌5小时。令该反应混合物在2N HCl和乙醚之间分配，乙醚层用盐水洗涤。真空除去乙醚得到黄色油，其经快速层析纯化(硅胶，庚烷/EtOAC，19∶1)，得到1.59g(64％)的产物，其为无色油。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.31(7H，m，CH3+环质子)，1.64-1.72(5H，m，环质子)，1.03-1.09(1H，m，环质子)，2.00-2.05(2H，m，环质子)，2.57-2.61(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，2.71-2.75(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，q，J＝7.1，14.2Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.77-4.80(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2).IR(纯)2957，2870，1731，1547，1374，1182，1030cm-1.步骤(iii)硝基酯(1.59g，5.9mmol)溶于含有镍海绵的甲醇(40mL)。反应在50psi，30℃下氢化5小时。该反应混合物经硅藻土过滤，并且真空除去溶剂得到内酰胺1.08g(97％)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.08-1.11(2H，m，环质子)，1.23-1.28(2H，m，环质子)，1.62-1.68(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.40(2H，m，CH2CO)，3.29-3.30(2H，M，CH2NH)，5.45(1H，bs，NH).MS(ES+)m/e 180[M+H]+3％，359[2M+H]+21％，381[2M+Na]+100％.步骤(iv)将内酰胺溶于6N HCl(20mL)和二噁烷(8mL)，并且加热回流4小时。该溶液用二氯甲烷(3×10mL)洗涤，真空蒸发含水级份，得到0.65g(84％)的产物，其为无色固体。1H NMR(DMSO)(400MHz)δ1.0-1.18(4H，m，环质子)，1.52-1.72(6H，m，环质子)，1.95-2.02(2H，m，环质子)，2.33-2.67(2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94(1H，d，J＝12.9Hz，CH2NH2)，3.00-3.03(1H，d，J＝12.7Hz，CH2NH2)，7.94(2H，bs，NH2)。MS(ES+)m/e 198[M+H]+100％.LCMS(ELSD)Prodigy ODS3 50mm×2mm柱，5％-50％ MeCN/H2O。保留时间＝2.30分钟，实测质量＝198.100％纯度。
实施例3(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐 步骤(i)
0℃和氩气下，向NaH(0.45g，11.3mmol)在THF(25mL)中的悬浮液内缓慢加入(约10分钟)三乙基膦酰基乙酸酯(2.3mL，11.6mmol)，随后加入5(1.29g，10.4mmol存在于2×3mL THF中)。令该反应升至室温且持续搅拌4小时，此后用水(100mL)稀释，用乙醚(2×200mL)提取，用饱和盐水(50mL)洗涤，和干燥(MgSO4)。柱层析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到产物，其为无色油，1.75g，86％。IR(薄层)(cm-1)ν＝2964，1713，1655，1371，1208，1125，1040.1H NMR(CDCl3)δ5.72(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2)，3.02-2.92(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.52-2.42(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.85-1.31(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2).m/z AP+195(MI+1)，100％。步骤(ii)向6(2.75g，22.2mmol)在THF(22mL)中的溶液内加入TBAF(24mL，24.0mmol)，随后加入硝基甲烷(4.4mL，8.14mmol)。加热该反应(60℃的油浴)4.75小时，此后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且依次用2M HCl(30mL)、饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)和减压下浓缩。柱层析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到产物，其为无色油，0.73g，20％。利用1H NMR发现该产物是非对映异构体的9∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ4.67(1H，s)，4.60(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2)，4.14(2H，q，7.2)，2.58(2H，s)，2.49(2H，s)，2.12-2.0(2H+2H，m)，1.63-1.49(4H+4H，m)，1.44-1.36(2H+2H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7)1.16-1.04(2H+2H，m).步骤(iii)30℃和56psi的压力下，化合物7(0.88g，3.45mmol)在含有镍海绵催化剂的甲醇(100mL)中进行氢化；氢化持续5小时。使用之前，镍海绵催化剂首先用水且随后用甲醇洗涤数次。氢化完全后，该反应混合物经硅藻土过滤，所得的溶液在真空中浓缩，得到黄色固体，0.62g，80％。1H NMR(CDCl3)δ5.43(1H，br s)，3.15(2H，s)，2.56-2.44(3H，m)，1.99(2H，dd，J＝12.6，8.2)，1.64-1.50(2H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.22-1.14(2H，m).m/z ES+226(MI+1)，100％。步骤(iv)化合物8(0.61g，2.7mmol)在二噁烷(10mL)和6M HCl(30mL)中加热回流(100℃的油浴)4小时。冷却后，该反应用水(40mL)稀释，该反应混合物用二氯甲烷(3×40mL)洗涤并真空浓缩，得到白色结晶产物，其非对映异构体比例为6∶1。该产物由乙酸乙酯/甲醇重结晶两次，得到非对映异构体的10∶1混合物。m/z ES+198(MI+1)，100％.1H NMR(D2O)δ3.03(2H，s)，2.50-2.36(4H，m)，1.84(2H，dd，J＝12，8)，1.41(4H，s)，1.26(2H，s)，1.02(2H，m).HPLC柱＝Prodigy ODS 3，室温＝0.87，纯度＝100％.
实施例4(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐 化合物1的合成利用迪安-斯达克榻分水器使二氢茚-2-酮(1.0g，7.6mmol)、乙二醇(0.43mL，7.6mmol)和对甲苯磺酸在苯(40mL)中回流6小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释且用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤。分离出有机层，并且水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，97∶3)得到缩酮1(1.14g，85％)，其为无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(膜)/cm-11483，1331，1291，1105；δH(400MHz；CDCl3)7.19-7.14(4H，m，Ph)，4.02(4H，s，2×CH2CO2)，3.18(4H，s，2×CH2O).化合物2的合成缩酮1(0.5g，2.84mmol)在乙醇(50mL)中与催化量的5％矾土载铑在氢气氛(70Psi，50℃)下振摇16小时。滤除催化剂，减压下蒸发溶剂得到缩酮2(0.51g，99％)，其为无色油；νmax(膜)/cm-12923，1449，1337，1192，1115，1089；δH(400MHz；CDCl3)3.89-3.86(4H，m，2×CH2O)，2.10-2.00(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.9，7.6)，1.81(2H，dd，J＝13.7，7.0)，1.56-1.26(6H，m).化合物3的合成缩酮2(1.01g，5.54mmol)在2N盐酸(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中搅拌24小时。此后，tlc显示起始缩酮消耗完全。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，该混合物用乙醚(3×25mL)提取。合并的乙醚级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)得到酮3(0.75g，97％)，其为无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.42；νmax(膜)/cm-11743(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)2.37-2.28(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝18.5，7.5)，2.12(2H，dd，J＝18.7，6.3)，1.65-1.24(10H，m).化合物4的合成0℃和氩气下，将三乙基膦酰基乙酸酯(1.13mL，5.70mmol)滴加到氢化钠(0.22g在油中的60％分散体，5.43mmol)在THF(15mL)中的搅拌混悬液中。20分钟后，滴加存在于THF(6mL)中的酮3(0.75g，5.43mmol)。令该混合物升至室温且搅拌16小时。加入水(5mL)，该混合物用乙醚(15mL×3)提取。合并的有机级份用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯4(0.81g，72％)，其为无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.66；νmax(膜)/cm-11715(C＝O)，1652(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.80(1H，五重峰，J＝2.2，CHCO2Et)，4.15(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.79(1H，dd，J＝19.5，8.1)，2.69(1H，ddt，J＝19.8，7.3，2.3)，2.47(1H，dd，J＝17.3，7.2)，2.34(1H，ddt，J＝17.3，5.6，1.8)，2.14(1H，m)，2.02(1H，m)，1.60-1.22(8H，m)；m/z(ES+)209(M+H，57％)，455(2M+K，67).化合物5和6的合成酯4(0.45g，2.16mmol)、硝基甲烷(0.24mL，4.31mmol)和四丁基氟化铵(3.10mmol的1M的THF溶液，3.10mmol)在65℃下在THF中加热4小时。令该混合物冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用稀盐酸(15mL)酸化。分离有机层，并且水层进一步用乙酸乙酯(2×15mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，98∶2)得到9∶1比例的硝基酯5和6(0.35g，60％)，其为黄色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(膜)/cm-11732(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；主要异构体5δH(400MHz；CDCl3)4.61(2H，s，CH2NO2)，4.15(2H，q，J＝7.2，OCH2Me)，2.70(2H，s，CH2CO2Et)，2.06(2H，m)，1.81(2H，dd，J＝13.9，7.1)，1.56(2H，dd，J＝13.1，6.8)，1.51-1.22(8H，m)1.28(3H，t，J＝7.2).化合物7和8的合成5和6(0.81g，3.01mmol)的混合物在甲醇(30mL)中与催化量的镍海绵催化剂在氢气氛下(50Psi，30℃)振摇12小时。过滤该混合物，并且在减压下蒸发溶剂，得到氨基酯7和8的9∶1的混合物(0.42g，72％)，其为白色固体；νmax(膜)/cm-13214(NH)，1706(C＝O)；主要异构体7δH(400MHz；CDCl3)5.57(1H，br s，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.0)，1.62(2H，dd，J＝13.4，6.7)，1.60-1.20(8H，m)；m/z(ES+)387(2M+H，97％).化合物9和10的合成与化合物9(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐的拆分将7和8的混合物(0.42g，2.17mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)和盐酸(20mL的6N溶液)，并且回流该混合物6小时。冷却后，该混合物用水(20mL)稀释且用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。减压下蒸发水层，得到酸9和10的9∶1的混合物(0.43g，79％)，其为白色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶，仅仅得到酸9(0.27g)；δH(400MHz；d6-DMSO)12.3(1H，br s，CO2H)，7.94(2H，br s，NH2)，2.90(2H，s，CH2NH2)，2.52(2H，s，CH2CO2H)，1.97(2H，br s)，1.65(2H，dd，J＝13.5，6.7)，1.54-1.20(10H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；(实测值C，56.4；H，8.74；N，5.43 C12H21NO2·1HCl·0.5H2O理论值C，56.1；H，9.03；N，5.45％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留时间＝1.53分钟，98％纯度.
实施例5((1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐 化合物1的合成-78℃和氩气下，将正丁基锂(5.1mL存在于己烷中的2.5M溶液，12.75mmol)滴加到硝基甲烷(0.34mL，6.3mmol)在THF(20mL)和HMPA(2mL)中的搅拌混合物中。令该混合物升温至-60℃并搅拌1小时。使该混合物冷却至-78℃和加入3(0.79g，5.73mmol)。令该混合物升温至-60℃且进一步搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)终止该反应。升至室温后，加入稀盐酸(10mL)和乙醚(30mL)。分离有机层，并且水层进一步用乙醚(2×25mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)，得到硝基醇1(0.50g，43％)，其为白色固体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.14；νmax(CH2Cl2)/cm-13424(OH)，1548(NO2)，1379(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.45(2H，s，CH2NO2)，3.26(1H，s，OH)，2.04-1.95(2H，m)，1.85-1.80(4H，m)，1.64-1.24(8H，m).化合物2的合成1(0.50g，2.49mmol)和浓硫酸(1滴)的混合物在乙酸酐(1mL)中在50℃下加热5分钟。令该混合物冷却，随后在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分配。乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下蒸发溶剂，得到硝基乙酸酯2(0.49g，82％)，其为无色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(膜)/cm-11739(C＝O)，1551(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.88(2H，s，CH2NO2)，2.38-2.00(8H，m)，2.07(3H，s，MeCO)，1.62-1.32(6H，m).化合物3的合成0℃下，把存在于甲醇(3mL)中的甲醇钾(0.15g，2.04mmol)滴加到2(0.49g，2.04mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液内。10分钟后，令该混合物在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分配。乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩溶剂。层析残余物(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)，得到硝基烯烃3(0.21g，57％)，其为浅黄色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.54；νmax(膜)/cm-11643(C＝C)，1509(NO2)，1342(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)7.12(1H，五重峰，J＝2.0，CHNO2)，3.01(1H，ddt，J＝20.5，8.0，2.1)，2.90(1H，ddt，J＝20.5，7.3，2.1)，2.54(1H，ddt，J＝17.8，7.1，2.0)，2.43(1H，ddt，J 17.7，5.6，1.9)，2.21(1H，m)，2.12(1H，m)，1.60-1.24(8H，m).化合物4的合成-78℃和氩气下，把存在于THF(2mL)中的乙酸乙酯(0.12mL，1.22mmol)滴加到双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.22mL在THF中的1M溶液，1.22mmol)的搅拌溶液中。20分钟后，加入存在于THF(1mL)中的3(0.21g，1.16mmol)，和搅拌该混合物2小时。加入饱和氯化铵溶液(3mL)终止该混合物，并且令其升至室温。用乙醚(20mL)稀释该混合物并加入稀盐酸(15mL)。分离有机层，水层进一步用乙醚(2×10mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，99∶1)，得到硝基酯4(0.13g，41％)，其为无色液体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.32；νmax(膜)/cm-11731(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.73(2H，s，CH2NO2)，4.14(2H，q，J＝7.1，CH2CH2Me)，2.58(2H，s，CH2CO2Et)，2.07(2H，m)，1.71-1.66(4H，m)，1.60-1.24(8H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2，CH2CH2Me)；m/E(ES+)270(M+H，100％)化合物5的合成4(0.122g，0.45mmol)在甲醇(40mL)中与催化量的镍海绵催化剂在氢气氛下(60Psi，30℃)振摇6小时。过滤该混合物并且在减压下蒸发溶剂，得到氨基酯5(0.084g，96％)，其为白色固体；νmax(膜)/cm-13228(NH)，1665(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)5.49(1H，br s，NH)，3.34(2H，s，CH2NH)，2.25(2H，s，CH2CO)，2.10-1.98(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.1)，1.65(2H，dd，J＝13.2，6.8)，1.62-1.20(8H，m).化合物6的合成将(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)乙酸5(0.083g，0.43mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)和盐酸(8mL的6N溶液)，并且回流该混合物5小时。冷却后，该混合物用水(20mL)稀释且用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。水层在减压下蒸发，得到酸6(0.097g，91％)，其为白色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到纯的10(0.057g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.90(2H，br s，NH2)，3.02(2H，s，CH2NH2)，2.43(2H，s，CH2CO2H)，2.00(2H，br s)，1.53-1.24(12H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留时间＝1.12分钟，100％纯度.
实施例6(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐 化合物1的合成0℃和氩气下，把氢化锂铝(69.4mL在乙醚中的1M溶液，69.4mmol)滴加到顺-环丁烷-1，2-二甲酸(5g，34.7mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液内。令该混合物升至室温和搅拌16小时。令该混合物冷却至0℃并且仔细加入水(2.7mL)、氢氧化钠溶液(2.7mL的15％w/v溶液)和水(8.1mL)终止反应。搅拌该混合物15分钟，过滤除去沉淀。在减压下蒸发溶剂，得到醇1，其为无色油(4.0g，98％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，3.2(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)63.15，37.83，20.40.化合物2的合成在-40℃和氩气下，将甲磺酰氯(6.2mL，79.1mmol)滴加到1(4.0g，34.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液内。随后滴加三乙胺(12.0mL，86.0mmol)，并且令该混合物缓慢升至室温。搅拌16小时后，加入稀盐酸(50mL)猝灭该混合物。分离有机层，和水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)得到甲磺酸酯2(6.1g，73％)，其为白色固体；Rf(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)0.18.δH(400MHz；CDCl3)4.3(4H，m)，3.05(6H，s)，2.9(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(2H，m)；8c(400MHz；CDCl3)69.51，37.45，35.28，21.09.化合物3的合成氩气下将无水溴化锂(10.6g，121.8mmol)加入到2(5.95g，24.4mmol)在丙酮(50mL)中的搅拌混合物内并回流该混合物2小时。冷却后，减压下蒸发丙酮，将残余物溶于乙醚(50mL)，用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到二溴化物3(5.36g，86％)，其为橙色液体；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)，0.82.δH(400MHz；CDCl3)3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.1(2H，m)，1.7(2H，m；δC(400MHz；CDCl3)39.70，33.79，23.95.化合物4的合成氩气氛下，在1小时内向冷却(0℃)的氢化钾(1.58g，39.5mmol)(用戊烷预洗3次)在四氢呋喃(22mL)中的混悬液内加入甲基甲硫基甲基亚砜(1.36mL，13.04mmol，预先用分子筛干燥3小时)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。继续搅拌30分钟后，0℃下在1小时内加入存在于THF(2mL)中的3(3.17g，13.1mmol)的溶液。此后令该反应混合物升至室温并且搅拌过夜。通过加入氯化铵水溶液(6mL，25％)中止该混合物。10分钟后，过滤出固体并浓缩滤液。将残余物溶于乙醚(20mL)并加入9N硫酸(0.05mL)。搅拌30小时后，加入饱和碳酸氢钠。分离乙醚相且浓缩至5mL。加入饱和亚硫酸氢钠(1.5g)溶液，搅拌该混合物30分钟。分离各相。乙醚相进一步与饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液搅拌30分钟。分离各相，并且将收集的水相用氢氧化钠水溶液(5mL，20％)处理，用乙醚提取。将乙醚相干燥(MgSO4)，减压下蒸发，得到4，其为黄色液体(0.16g，11％)。δH(400MHz；CDCl3)3.0(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，1.65(2H，m).化合物5的合成0℃和氩气下，把三乙基膦酰基乙酸酯(0.32mL，1.61mmol)滴加到氢化钠(0.059g在油中的60％分散体，1.47mmol)在THF(2mL)中的搅拌混悬液内。20分钟后，滴加存在于THF(1mL)中的酮4(0.16g，1.45mmol)。令该混合物升至室温和搅拌16小时。加入水(5mL)，该混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机级份用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯5(0.166g，0.92mmol，64％)，其为无色油；δH(400MHz；CDCl3)5.9(1H，s)，4.2(2H，q)，3.15(1H，d)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)；2.65(2H，m)，2.3(1H，d)，2.15(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20，25.62，24.95，14.44.化合物6的合成将酯5(0.152g，0.84mmol)、硝基甲烷(0.092mL，1.7mmol)和四丁基氟化铵(1.03mL在THF中的1M溶液，1.03mmol)在65℃下在THF(1mL)中加热4小时。令该混合物冷却，用乙醚(30mL)稀释，并且用2N盐酸(5mL)酸化。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)，得到硝基酯6(0.085g，0.35mmol，41％)，其为无色液体；δH(400MHz；CDCl3)4.4(2H，s)，4.15(2H，q)，2.75(2H，bs)，2.7(2H，s)，2.3(2H，m)；2.1(2H，m)，1.65(4H，m)，1.15(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)171.48，79.68，60.52，50.10，44.15，41.06，37.36，25.76，14.28.化合物7A和7B的合成硝基酯6(0.076g，0.31mmol)在甲醇(10mL)中与催化量的镍海绵催化剂在氢气氛下(50Psi，30C)振摇12小时。过滤该混合物，在减压下蒸发溶剂，得到内酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.05g)，其为白色固体。其无需进一步纯化和定性就可以使用。化合物8的合成将7A和7B(0.05g)溶于盐酸(2mL的6N溶液)，回流该混合物4小时。冷却后，减压下蒸发溶剂，得到酸，其为白色固体。其用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到纯的8(0.045g，0.2mmol，64％)；δH(400MHz；D2O)3(2H，s)，2.85(4H，m+s)，2.35(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(4H，m).δC(400MHz；D2O)167.5，46.64，43.89，42.03，40.89，36.08，23.91.m/z(ES+)184(M+H，100％).
实施例7(±)-(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐 化合物1的合成0℃和氩气下，将氢化锂铝(134.8mL在乙醚中的1M溶液，134.8mmol)滴加到顺-环丁烷-1，2-二甲酸(9.71g，67.39mmol)在THF(120mL)中的搅拌溶液内。令该混合物升至室温和搅拌16小时。使该混合物冷却至0℃，仔细加入水(5.2mL)、氢氧化钠溶液(5.2mL的15％w/v溶液)和水(15.7mL)终止反应。搅拌该混合物15分钟，过滤除去沉淀。在减压下蒸发溶剂，得到醇1，其为浅黄色油(6.73g，57.64mmol，85％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，2.9(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m).化合物2的合成-40℃和氩气下，将甲磺酰氯(29.3mL，373.8mmol)滴加至1(8.85g，75.8mmol)在二氯甲烷(500mL)中的搅拌溶液内。随后滴加三乙胺(63.4mL，454.4mmol)，令该混合物缓慢升至室温。搅拌16小时后，加入稀盐酸(100mL)处理该混合物。分离有机层，水层进一步用二氯甲烷(2×100mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)得到甲磺酸酯2(15.89g，58.3mmol，77％)，其为白色固体；δH(400MHz；CDCl3)3.0(6H，m)，2.6(2H，m)，2.05(2H，m)，1.8(2H，m).化合物3的合成氩气下，将无水溴化锂(25g，287.3mmol)加入2(15.84g，57.4mmol)在丙酮(150mL)中的搅拌混合物内，并且回流该混合物2小时。冷却后，减压下蒸发丙酮，并将残余物溶于乙醚(100mL)，用水(100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减压下蒸发溶剂，得到二溴化物3(13.5g，55.8mmol，97％)，其为橙色液体；δH(400MHz；CDCl3)3.5(4H，m)，2.45(2H，m)，2.05(2H，m)，1.6(2H，m).化合物4的合成氩气氛下，在1小时内向冷却(0℃)的氢化钾(1.08g，27mmol)(用戊烷预洗3次)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液内加入甲基甲硫基甲基亚砜(0.93mL，8.92mmol，预先用分子筛干燥3小时)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。继续搅拌30分钟后，0℃下在1小时内加入存在于THF(2mL)中的3(2.16g，8.93mmol)的溶液。此后令该反应混合物升至室温并且搅拌过夜。通过加入氯化铵水溶液(6mL，25％)后处理该混合物。10分钟后，过滤出固体并浓缩滤液。将残余物溶于乙醚(20mL)并加入9N硫酸(0.05mL)。搅拌30小时后，加入饱和碳酸氢钠。分离乙醚相且浓缩至5mL。如入饱和亚硫酸氢钠(1.5g)溶液，搅拌该混合物30分钟。分离各相。乙醚相进一步与饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液搅拌30分钟。分离各相，收集的水相用氢氧化钠水溶液(5mL，20％)处理，用乙醚提取。将乙醚相干燥(MgSO4)，减压下蒸发，得到4，其为黄色液体(0.141g，15％)；δH(400MHz；CDCl3)2.25(4H，m)，2.0(4H，m)，1.7(2H，m).化合物5的合成0℃和氩气下，把三乙基膦酰基乙酸酯(0.28mL，1.41mmol)滴加到氢化钠(0.052g在油中的60％分散体，1.29mmol)在THF(2mL)中的搅拌混悬液内。20分钟后，滴加存在于THF(1mL)中的酮4(0.141g，1.28mmol)。令该混合物升至室温且搅拌16小时。加入水(5mL)，该混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机级份用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯5(0.092g，0.51mmol，40％)，其为无色油；δH(400MHz；CDCl3)5.85(1H，s)，4.1(2H，q)，3.1(1H，d.d)，2.45(1H，d.d)，2.2(2H，m)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.25(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)170.53，166.57，115.13，59.62，47.06，45.69，39.89，37.24，28.52，28.17，14.44.化合物6的合成将酯5(0.09g，0.5mmol)、硝基甲烷(0.055mL，1.02mmol)和四丁基氟化铵(0.61mL在THF中的1M溶液，0.61mmol)在65℃下在THF(1mL)中加热4小时。令该混合物冷却，用乙醚(30mL)稀释，并且用2N盐酸(5mL)酸化。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)，得到硝基酯6(0.063g，0.26mmol，52％)，其为无色液体；δH(400MHz；CDCl3)4.65(2H，[AB]q)，4.15(2H，q)，2.65(2H，[AB]q)，1.2-1.95(3H，t和m，13H)；δC(400MHz；CDCl3)171.28，82.42，60.56，49.97，45.80，45.32，42.88，40.19，40.09，27.64，14.26.化合物7A和7B的合成硝基酯6(0.063g，0.26ol)在甲醇(10mL)中与催化量的镍海绵催化剂在氢气氛下(50Psi，30C)振摇12小时。过滤该混合物，在减压下蒸发溶剂，得到内酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.051g)，其为白色固体。其无需进一步纯化和定性就可以使用。化合物8的合成将7A和7B(0.051g)溶于盐酸(2mL的6N溶液)，回流该混合物4小时。冷却后，减压下蒸发溶剂，得到酸，其为白色固体。其用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到纯的8(0.046g，0.21mmol，81％)；δH(400MHz；D2O)3.3(2H，[AB]q)，2.7(2H，[AB]q)，2(2H，m)，1.35-1.85(8H，m)；δC(400MHz；D2O)174.8，47.50，46.59，44.28，43.61，41.64，38.37，38.09，25.88.m/z(ES+)184(M+H，100％).
实施例8(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐 化合物(2)的合成将二溴化物1(5.7g，22.3mmol)、氰基乙酸乙酯(4.8mL，44.5mmol)和碳酸钾(6.15g，44.5mmol)一起在DMF(100mL)中搅拌48小时。加入稀盐酸(100mL)，该混合物用乙醚(3×100mL)提取。合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到氰基酯2(4.3g，100％)，其为非对映异构体的68∶32的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(膜)/cm-12241(CN)，1741(C＝O)；主要非对映异构体δH(400MHz；CDCl3)4.30(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，2.98(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.70(2H，m)，1.35(3H，t，J7.1，Me)；次要非对映异构体δH(400MHz；CDCl3)4.26(2H，q，J7.1，CO2CH2Me)，3.05(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.99(2H，m)，1.33(3H，t，J7.1，Me).化合物(3)的合成将氰基酯2(0.76g，3.91mmol)、水(0.14mL，7.82mmol)和氯化锂(0.66g，15.6mmol)在150℃下在DMSO(40mL)中加热22小时。令该混合物冷却，用水(150mL)稀释且用乙醚(3×50mL)提取。合并的乙醚级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)，得到氰化物3(0.21g，44％)，其为非对映异构体的60∶40的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(膜)/cm-12238(CN)；主要非对映异构体δH(400MHz；CDCl3)2.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)；次要非对映异构体δC(400MHz；CDCl3)3.13(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.921.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m).化合物(4)的合成-78℃和氩气下，将存在于THF(30mL)中的氰化物3(0.86g，7.1mmol)在1小时内滴加到六甲基二硅烷基胺化(disilazide)锂(7.8mL在THF中的1M溶液，7.8mmol)在THF(40mL)中的搅拌混合物中。令该混合物升至-40℃并搅拌2小时。使该混合物冷却至-78℃，加入二甲基烯丙基溴(1.3mL，10.6mmol)。该混合物进一步在-78℃下搅拌2小时并令其升至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液(20mL)，该混合物用乙醚(50mL)和稀盐酸(30mL)稀释。水层进一步用乙醚(2×50mL)提取，合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下浓缩溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到氰基烯烃4(0.96g，72％)，其为无色油；Rf(庚烷-乙酸乙酯，95∶5)0.38；νmax(膜)/cm-12230(CN)，1673(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.27(1H，tt，J 7.6，1.3，CHCMe2)，2.89(2H，m)，2.30-2.22(4H，m)，2.10(2H，d，J 14.2)，1.94(2H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.65(3H，s，Me)，1.55(3H，s，Me)；m/z(AP+)190(M+H，100％).化合物(5)的合成氰基烯烃4(0.96g，5.1mmol)和氢氧化钠(10.2mL在甲醇中的2.5M溶液，25.5mmol)一起在二氯甲烷(80mL)中于-78℃下搅拌。向该混合物中通入臭氧，该混合物立刻变为橙色。2小时后，该混合物转变为绿色，向该溶液内鼓入5分钟氧，随后通入氮气。该搅拌的混合物用乙醚(100mL)和水(100mL)稀释，并且令其升至室温过夜。水层进一步用乙醚(2×50mL)提取，合并的有机级份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下蒸发溶剂。层析残余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)，得到氰基酯5(0.70g，71％)，其为黄色油；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(膜)/cm-12233(CN)，1740(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)3.75(3H，s，OMe)，2.94(2H，m)，2.63(2H，s，CH2CO2Me)，2.35-2.21(4H，m)，2.00(2H，m)，1.86(2H，m)；m/z(AP+)194(M+H，95％).化合物(6)的合成氰基酯6(0.81g，4.2mmol)在甲醇(100mL)中与催化量的镍海绵催化剂在氢气氛下(60Psi，30C)振摇6小时。过滤该混合物，并且在减压下蒸发溶剂得到内酰胺6(0.64g，92％)，其为白色固体；νmax(膜)/cm-11692(C＝O)；δH(400MHz；CDCl35.52(1H，br s，NH)，3.54(2H，s，CH2NH)，2.80(2H，m)，2.26(2H，m)，2.16(2H，s，CH2CO)，1.93(2H，ddd，J 13.4，8.1，2.4)，1.74(2H，dd，J13.0，3.2)，1.64(2H，m).(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐的合成把内酰胺6(0.64g，3.87mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和盐酸(16mL的6N溶液)，回流该混合物6小时。冷却后，该混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。减压下蒸发水层，得到酸7(0.67g，79％)，其为白色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶，只得到酸7(0.26g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.98(2H，br s，NH2)，3.13(2H，s，CH2NH2)，2.70(2H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.85(2H，dd，J 13.3，8.0)，1.63(2H，m)，1.55(2H，dd，J 12.9，5.1)；m/z(ES+)184(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18，50mm×4.6mmid柱，5-50％乙腈/水)保留时间＝2.40分钟，98％纯度。
下列化合物按照上述方法制备(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸。
下述方法具体涉及(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的制备。方法1 在0℃-120℃下，将硝基甲烷加入到存在于溶剂中的不饱和酯内，所述的溶剂例如是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，在碱，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯的存在下进行反应。与上述路线相比，该方法获得高收率的硝基酯同时降低去共轭酯的产率。方法2A a)把氰基乙酸烷基酯(如氰基乙酸乙酯)加入到式(1)的环戊酮在溶剂(选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷)中的混合物内，其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸铵或哌啶。在0℃-150℃的温度下搅拌该混合物，通过例如使用迪安-斯达克榻分水器或活化的分子筛除去水，生成式(2)的烯烃；b)在-100℃至110℃的温度下，将上述步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基溴化镁或苄基碘化镁在干燥溶剂中的混合物内，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚，生成式(3)的加成产物；c)将上述步骤b)的产物加入到碱在溶剂中的混合物内，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯，所述的溶剂选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃至250℃的温度下搅拌该混合物，生成式(4)的羧酸；d)将上述步骤c)的产物加入到碘甲烷在溶剂内的混合物中，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的温度下搅拌，生成式(5)的酯；或在0℃-100℃的温度下将上述步骤c)的产物加入到甲醇和浓酸(如硫酸或盐酸)的混合物内；或在-40℃至100℃的温度下将上述步骤c)的产物加入到在苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇中；或在-40℃至40℃的温度下将上述步骤c)的产物加入到于溶剂中的重氮甲烷中，所述的溶剂例如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；e)将上述步骤d)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中，其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并且在-40℃至80℃的温度下搅拌，生成式(6)的羧酸；f)将上述步骤e)的产物加入到碱和溶剂的混合物中，所述的碱选自三乙胺或二异丙基乙胺并且所述的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或正庚烷，其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，并且在0℃-150℃下搅拌，生成式(7)的异氰酸酯；或在-40℃至78℃的温度下将上述步骤e)的产物加入到在四氢呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯和碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)内，随后加入在水和四氢呋喃或丙酮中的叠氮化钠，此后加入甲苯或苯并回流；和g)将上述步骤f)的产物加入至溶剂中，该溶剂选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷，其中加入甲醇或叔丁醇，得到(8)，随后在可有可无的溶剂(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下把(8)加入到浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中，生成氨基酸(9)；或将上述步骤f)的产物加入到溶剂中，该溶剂选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷，其中加入苄醇，得到(8)，随后用镍或钯或铂氢化(8)，得到内酰胺，进而在可有可无的溶剂(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解该内酰胺，得到氨基酸(9)。方法2B a)在-100℃至100℃的温度下把氰基酯(2)加入到存在于无水溶剂中的烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁或2-丁烯基氯化镁中，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚，生成式(10)的加成产物；b)将上述步骤a)的产物加入到碱在溶剂中的混合物内，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯，所述的溶剂选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃至250℃的温度下搅拌该混合物，生成式(11)的羧酸；c)将上述步骤b)的产物加入到碘甲烷在溶剂中的混合物内，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的温度下搅拌，生成式(11)的酯；或在0℃至100℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到甲醇和浓酸(如硫酸或盐酸)的混合物中；或在-40℃至100℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到存在于苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇；或在-40℃至40℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到存在于溶剂(如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚)中的重氮甲烷；和d)将上述步骤c)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物内，其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并且在-40℃至80℃的温度下搅拌，生成式(6)的羧酸。方法2C a)在-100℃至0℃的温度下，将存在于溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中的有机金属试剂(如乙烯基氯化或溴化锂或乙烯基氯化或溴化锂)加入到氰基酯(2)，得到(13)；b)将上述步骤a)的产物加入到碱在溶剂中的混合物内，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯，所述的溶剂选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃-250℃的温度下搅拌该混合物，生成式(14)的羧酸；c)将上述步骤b)的产物加入到碘甲烷在溶剂中的混合物内，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的温度下搅拌，生成式(15)的酯；或在0℃至100℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到甲醇和浓酸(如硫酸或盐酸)的混合物内；或在-40℃至100℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到存在于苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇；或在-40℃至40℃的温度下将上述步骤b)的产物加入到存在于溶剂中的重氮甲烷，所述的溶剂例如是苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；d)将上述步骤c)的产物在溶剂中臭氧分解，所述的溶剂例如是氯仿或二氯甲烷或甲醇，随后在-100℃至0℃加入终止剂如三苯基膦或二甲基硫醚，得到(16)；e)令存在于溶剂(如甲醇或乙醇)中的上述步骤d)的产物与氨溶液或氨气反应，随后用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原，或通过在催化剂(如镍、钯或铂)的存在下氢化还原，得到(17)；和f)用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液、在可有可无的溶剂存在下水解上述步骤e)的产物，所述溶剂例如是1，4-二噁烷、乙酸或水，生成氨基酸(9)。方法3 不饱和酯和异硫氰酸苄酯在溶剂混合物中与二碘化钐在-100℃至0℃的温度下一起搅拌，所述的溶剂混合物由四氢呋喃，乙醚或1，4-二噁烷、配位溶剂(如HMPA或DMPU)和醇(如叔丁醇)组成；所得的酯在溶剂中用催化剂在20℃-100℃下氢化，所述的溶剂例如是甲醇、乙醇、乙酸乙酯，所述的催化剂例如是镍、钯、铂或铑，得到氨基酸。方法4A a)将有机金属试剂(如乙烯基氯化或溴化锂或乙烯基氯化或溴化镁)在路易斯酸(如三氟化硼乙醚合物或氯化铝)的存在下、于溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中、在-100℃至0℃的温度下与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚配合物或氰化铜(I)混合，并且加入不饱和酯(1)，得到加成产物(2)；b)令上述步骤a)的产物在溶剂中(如氯仿或二氯甲烷或甲醇)臭氧分解，随后在-100℃至0℃下加入终止剂如三苯基膦或二甲基硫醚物，得到(3)；c)令存在于溶剂(如甲醇或乙醇)中的上述步骤d)的产物与氨水溶液或氨气反应，随后用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原，或通过在催化剂(如镍、钯或铂)的存在下氢化还原，得到(4)；和d)用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液在可有可无的溶剂的存在下水解上述步骤c)的产物，所述溶剂例如是1，4-二噁烷、乙酸或水，生成氨基酸(5)。方法4B a)将有机金属试剂(如烯丙基氯化或溴化镁)在路易斯酸的存在下、于溶剂中、在-100℃至0℃的温度下与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚复合物或氰化铜(I)混合，所述的路易斯酸例如是三氟化硼乙醚合物或氯化铝，所述的溶剂例如是四氢呋喃或乙醚，并且加入不饱和酯(1)，得到加成产物(6)；或令有机金属试剂(如苄基氯化或溴化镁)在路易斯酸的存在下、于溶剂中、在-100℃至0℃的温度下与二甲基锌、氯化锌、碘化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚复合物或氰化铜(I)混合，所述的路易斯酸例如是三氟化硼乙醚合物或氯化铝，所述的溶剂例如是四氢呋喃或乙醚，并且加入不饱和酯(1)，得到加成产物(7)；b)将上述步骤a)产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中，其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)，并且在-40℃至80℃下搅拌，生成式(8)的羧酸；c)将上述步骤b)的产物加入到碱和溶剂的混合物中，所述的碱选自三乙胺或二异丙基乙胺，所述的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或正庚烷，其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并且在0℃至150℃下搅拌，生成式(9)的异氰酸酯；或者在-40℃至78℃下，将上述步骤b)的产物加入到存在于四氢呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)，随后加入存在于水和四氢呋喃或丙酮中的叠氮化钠，此后加入甲苯或苯并且回流；d)将上述步骤c)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，其中加入甲醇或叔丁醇，得到(10)，并且随后在可有可无溶剂的存在下(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下把(10)加入到浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中，生成氨基酸(5)；或将上述步骤c)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，其中加入苄醇，得到(10)，并且随后用镍或钯或铂氢化(10)，得到内酰胺，其随后在可有可无溶剂(如1，4-二噁烷、乙酸或水)的存在下用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解，生成氨基酸(5)。方法5 a)使化合物(1)和氰化钾或氰化钠与水以及乙醇或甲醇一起回流，通过例如使用迪安-斯达克榻分水器除去水，得到(2)；b)将步骤a)的产物与乙醇和甲苯或苯搅拌，并且在-30℃至40℃的温度下用氯化氢气体饱和该溶液，得到(3)；c)上述步骤b)的产物在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中用催化剂在15℃至60℃的温度下氢化，所述的催化剂例如是镍、钯、铂或铑，得到(4)；d)在可有可无溶剂(如1，4-二噁烷、乙酸或水)的存在下用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解上述步骤c)的产物，生成氨基酸(5)。
权利要求
1.下式的化合物 或其药学可接受盐，或其前药，其中n是1-4的整数。
2.按照权利要求1的化合物，其中n是2-4的整数。
3.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式I的化合物。
4.按照权利要求1的化合物并且选自添加名称为(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；和(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸.
5.按照权利要求1的化合物并且选自(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸。
6.按照权利要求1的化合物，为(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。
8.一种治疗癫痫的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.一种治疗晕厥发作、运动功能减退和颅部障碍的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗神经变性障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.一种治疗抑郁的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.一种治疗焦虑的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.一种治疗恐慌的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗疼痛的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种治疗神经病性障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.一种治疗绝经前综合征的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明的化合物双环氨基酸类化合物,其可以有效治疗癫痫、晕厥发作、运动功能减退、颅部障碍、神经变性障碍、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、关节炎、神经病性障碍和睡眠失调。本发明还涉及制备终产物的制备方法和制备方法中的中间体。本发明还涉及含有一种或多种化合物的药物组合物。
文档编号A61P3/10GK1382118SQ00814564
公开日2002年11月27日 申请日期2000年10月17日 优先权日1999年10月20日
发明者J·S·布赖恩斯, D·C·布莱克莫尔, S·奥斯博恩, J－M·里斯维尔 申请人:沃尼尔·朗伯公司