专利名称：一种药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途，具体地涉及由丹参总酚酸和黄芪总皂苷组成的药物组合物，以及该药物组合物在制备治疗或预防急、慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
背景技术：
丹参总酚酸是从丹参中提取获得的，为丹参的有效成分。丹参酚酸B具有改善血液流变性的作用孙莉莎，吴航宇，徐江平，等.丹酚酸B对家兔血液流变性的影响。微循环学杂志，2003，13(1)19～20。陈永红等研究发现丹参酚酸B对脑缺血再灌注脑损伤具有保护作用，其作用机制与减轻脂质过氧化、促进自由基的清除以及改善能量代谢有关CHEN Yong-Hong，DU Guan-Hua，ZHANG Jun-Tian.Salvianolic acid B protects brain against injuries caused byischemia-reperfusion in rats.ACTA PHARMACOLOGICA SINICA，2000，21(5)463-466。郭利平认为丹参酚酸B可通过保护心脏微血管内皮细胞发挥其抗心肌缺血损伤的作用郭利平，高秀梅，张萌，等.丹酚酸B预处理的心脏微血管内皮细胞延迟保护作用研究。天津中医，2002，19(1)41。
黄芪总皂苷是从中药黄芪中提取获得的活性成分，文献报道黄芪甲苷对大鼠心肌缺血的保护作用与拮抗钙通道有关Li ZP，Gao Q.Effects ofastragaloside IV on myocardial calciumtransport and cardiac function in ischemic rats.Acta Pharmacol Sin.2002；23(10)898-904，同时黄芪甲苷对大鼠局部脑缺血损伤也有显著的保护作用Luo Y，Qin Z，Hong Z，et al.Astragaloside IV protects against ischemic brain injury in a murine model of transient focalischemia.Neurosci Lett.2004，17；363(3)218-23.。
本发明人通过大量的实验研究，发明了一种由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成的药物组合物，并提出了其在制备治疗或预防急、慢性肾功能衰竭的药物中的应用；该药物组合物在用于制备治疗和预防急、慢性肾功能衰竭时具有协同作用。

发明内容
本发明提供了一种由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成的组合物，其中丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物的比例为1∶9～9∶1，优选为1∶4～4∶1；组合物中丹参总酚酸和黄芪总皂苷含量均大于等于50％小于100％。丹参总酚酸中丹参酚酸B含量大于等于50％小于100％。黄芪总皂苷中黄芪甲苷含量大于等于20％小于100％。丹参总酚酸还可以以金属盐的形式存在，优选为钠盐。
本发明提供了由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成的药物组合物在制备治疗或预防急、慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
本发明提供了该药物组合物在制备治疗或预防急性肾衰竭的药物中的应用。
本发明提供了该药物组合物在制备治疗或预防慢性肾衰竭的药物中的应用。
本发明提供的药物组合物在用于急慢性肾衰时，其使用剂量范围是100mg～1000mg/天，优选100～500mg/天。
本发明提供的药物组合物，以制剂形式存在时，其有效成分的含量为100～500mg。
本发明提供的药物组合物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等形式存在，优选为冻干粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明人进行了下列试验来证实由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成的药物组合物在制备治疗或预防急、慢性肾衰竭的药物中的作用，组合物中丹参总酚酸和黄芪总皂苷在治疗或预防急、慢性肾衰竭时具有协同作用。
具体实施例方式制备例1黄芪总皂苷提取物、丹参总酚酸提取物的制备取黄芪的干燥根50kg粉碎，过20目筛，加10倍水回流提取3次，每次1小时，提取液过滤，滤液加到已经前处理的DM-130大孔树脂，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用0.1％NaOH洗涤5个柱体积，然后用30％乙醇洗涤8个柱体积，80％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色为止，回收乙醇后加水溶解，水溶液用水饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，用2％NaOH溶液洗涤2次，再用水洗涤2次，回收正丁醇后干燥，得黄芪总皂苷提取物，经HPLC检测，黄芪总皂苷含量为81.2％。
丹参药材5kg粉碎，过20目筛，加0.1mol/L盐酸溶液至液面浸泡过夜后，将药材连同浸泡液一起装柱，以8～16倍量酸水(用盐酸调至pH＝2)渗漉；合并渗漉液上大孔树脂柱(提取液与树脂的体积比3∶1)，用去离子水洗脱3-5柱体积，再用30％的乙醇溶液洗脱5个柱体积，收集洗脱液，调节pH值为2-5，浓缩乙醇，冻干，得丹参酚酸提取物，经HPLC检测，丹参酚酸含量为80.4％。
制备例2制备由黄芪总皂苷和丹参总酚酸组成的冻干粉针在洁净条件下，取丹参总酚酸10g，黄芪总皂苷40g溶于1000ml注射用水，加入适量赋型剂，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含丹参酚酸10mg和黄芪总皂苷40mg的冻干粉针。
制备例3制备由黄芪总皂苷和丹参总酚酸组成的冻干粉针在洁净条件下，取丹参总酚酸40g，黄芪总皂苷10g溶于1000ml注射用水，加入适量赋型剂，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含丹参酚酸40mg和黄芪总皂苷10mg的冻干粉针。
制备例4制备由黄芪总皂苷和丹参总酚酸组成的冻干粉针在洁净条件下，取丹参酚酸25g，黄芪总皂苷25g溶于1000ml注射用水，加入适量赋型剂，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含丹参酚酸25mg和黄芪总皂苷25mg的冻干粉针。
试验例1不同配比、不同剂量药物组合物对大鼠急性肾衰的影响(1)材料丹参总酚酸、黄芪总皂苷按制备例1制备，组合物按要求配制。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重180g～220g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果将大鼠置于代谢笼中，禁水24h，取体重减轻、脱水的大鼠随机分为正常对照组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，组合物A丹参总酚酸(10mg/kg)+黄芪总皂苷(0mg/kg)，组合物B丹参总酚酸(9mg/kg)+黄芪总皂苷(1mg/kg)，组合物C丹参总酚酸(8mg/kg)+黄芪总皂苷(2mg/kg)，组合物D丹参总酚酸(5mg/kg)+黄芪总皂苷(5mg/kg)，组合物E丹参总酚酸(2mg/kg)+黄芪总皂苷(8mg/kg)，组合物F丹参总酚酸(1mg/kg)+黄芪总皂苷(9mg/kg)，组合物G丹参总酚酸(0mg/kg)+黄芪总皂苷(10mg/kg)，组合物H丹参总酚酸(25mg/kg)+黄芪总皂苷(25mg/kg)，组合物I丹参总酚酸(50mg/kg)+黄芪总皂苷(50mg/kg)，每组10只，除正常对照组外，其余各组动物均后肢肌注50％的甘油10ml/kg，48h即可造成急性肾衰模型，随后连续尾静脉给药5天，大鼠眼眶采血，分离血清，测定尿素氮、肌酐。
数据用x±SD表示，以组间F检验进行统计学处理。
结果如表1所示，肌注甘油48小时后，大鼠肾功能明显衰竭，血清肌酐和尿素氮水平显著升高。不同配比、不同剂量的药物组合物对大鼠急性肾衰均具有显著的保护作用(P＜0.05或P＜0.01)。组合物C、D、E与组合物A或G比较均有显著性差异(P＜0.05)，提示组合物中丹参总酚酸和黄芪总皂苷具有协同作用。
表1不同配比、不同剂量药物组合物对大鼠急性肾衰的影响

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。与组合物A组比较#P＜0.05；与组合物G组比较ΔP＜0.05试验例2不同配比、不同剂量药物组合物对大鼠慢性肾衰的影响(1)材料丹参总酚酸、黄芪总皂苷按制备例1制备，组合物按比例配制。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重180g～220g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果将大鼠置于代谢笼中，随机分为正常对照组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，组合物A丹参总酚酸(10mg/kg)+黄芪总皂苷(0mg/kg)，组合物B丹参总酚酸(9mg/kg)+黄芪总皂苷(1mg/kg)，组合物C丹参总酚酸(8mg/kg)+黄芪总皂苷(2mg/kg)，组合物D丹参总酚酸(5mg/kg)+黄芪总皂苷(5mg/kg)，组合物E丹参总酚酸(2mg/kg)+黄芪总皂苷(8mg/kg)，组合物F丹参总酚酸(1mg/kg)+黄芪总皂苷(9mg/kg)，组合物G丹参总酚酸(0mg/kg)+黄芪总皂苷(10mg/kg)，组合物H丹参总酚酸(25mg/kg)+黄芪总皂苷(25mg/kg)，组合物I丹参总酚酸(50mg/kg)+黄芪总皂苷(50mg/kg)，每组10只，正常饲养2d后，除正常对照组外，其余各组动物均一次性腹腔注射腺嘌呤150mg/kg，7d后制备成稳定的慢性肾衰模型。随后连续尾静脉给药14天，大鼠眼眶采血，分离血清，测定尿素氮、肌酐。
数据用x±SD表示，以组间F检验进行统计学处理。
结果如表2所示，大鼠腹腔注射腺嘌呤7d后，大鼠肾功能明显衰竭，血清肌酐和尿素氮水平显著升高。不同配比、不同剂量的药物组合物对大鼠急性肾衰均具有显著的保护作用(P＜0.05或P＜0.01)。组合物C、D、E与组合物A或G比较均有显著性差异(P＜0.05)，提示组合物中丹参总酚酸和黄芪总皂苷具有协同作用。
表2不同配比、不同剂量药物组合物对大鼠慢性肾衰的影响

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。与组合物A组比较#P＜0.05；与组合物G组比较ΔP＜0.0权利要求
1.一种药物组合物，由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成，其重量比为1∶9～9∶1；提取物中100％＞丹参总酚酸含量、黄芪总皂苷含量均≥50％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其优选重量比为1∶4～4∶1。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，丹参总酚酸中100％＞丹参酚酸B含量≥50％。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，黄芪总皂苷中100％＞黄芪甲苷含量≥20％。
5.权利要求1-4任一所述的组合物在制备治疗或预防急性肾衰的药物中的应用。
6.权利要求1-4任一所述的组合物在制备治疗或预防慢性肾衰的药物中的应用。
7.权利要求1-4任一所述的组合物在制备治疗或预防急慢性肾衰时，其使用剂量范围是100mg～1000mg/天。
8.权利要求1-4任一所述的组合物在制备治疗或预防急慢性肾衰时，其使用剂量范围优选100～500mg/天。
9.权利要求1-4任一所述的组合物，以制剂形式存在时，其有效成分的含量为100～500mg。
全文摘要
本发明提供了一种由丹参总酚酸提取物和黄芪总皂苷提取物组成的药物组合物，其重量比为1∶9～9∶1；提取物中100％＞丹参总酚酸含量、黄芪总皂苷含量均≥50％。本发明提供了该组合物在制备治疗或预防急性肾衰的药物中的应用。
文档编号A61K31/7048GK1919254SQ20051004442
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者田京伟, 张达磊, 李桂生 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司