专利名称：基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途的制作方法
基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途
本发明涉及用于制备含活性化合物的颗粒和包含该类颗粒的给药形式的基于阳离子聚合物的基质粘合剂，所述阳离子聚合物通过自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N, N- 二乙基氨基乙酯的单体混合物而获得。
制药工艺中的粘合剂为使粉末颗粒彼此粘附的物质。就形成成型体如颗粒或片剂的三维结构的粘合剂而言，也使用术语“基质粘合剂”。
DE-B1090381描述了一种用胃中可溶的包衣材料对剂型包衣的方法。这些包含20-80%的至少一种(甲基)丙烯酸氨基酯如丙烯酸和(甲基)丙烯酸与N，N-二甲基氨基乙醇、N, N- 二乙基氨基乙醇、N, N- 二甲基氨基丙醇和N-羟乙基吗啉的酯的丙烯酸酯共聚物。
DE-B1219175描述了基于含有通过聚合而掺入的N，N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的共聚物的包衣材料。根据该文献的教导，基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物被认为是不利的，因为与酰胺基相比，酯基在碱性环境中皂化更早。
DE-A2135073同样描述了包含聚合物水分散体的剂型用包衣材料，其中所述聚合物包含10-55重量％的含羧基和/或单烷基-或二烷基氨基烷基酯基团的单体。除大量其他单体之外，所提及的合适单体也为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)。没有公开基于DEAEMA的实际乳液聚合物。
为了制备具有低残余单体含量的药物包衣用粘合剂，DE-B2512238教导了使用通过喷雾干燥用于制备这些剂型用包衣溶液的聚合物分散体而获得的粉末。关于用于喷雾干燥的分散体，参见 DE1090381、DE1219175 和 DE2135073。
DE-A2838278描述了反刍动物的口服剂型用包衣，其包含以下组分:a)至少一种具有至少一个碱性氨基的成膜聚合物，例如40%甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但没有描述其制备方法 。
GB1324087描述了反刍动物的口服剂型用包衣聚合物，其包含通过聚合而掺入的以下组分:a)至少一种(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一种选自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯属不饱和化合物。作为合适单体a)公开了甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。认为甲基丙烯酸甲酯尤其不适于作为共聚单体b)，因为其倾向于形成太脆的包衣。作为合适的聚合方法，描述了本体聚合、悬浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。实施例中的共聚物通过溶液聚合制备。
DE3426587A1描述了一种通过施加包含溶解的带有叔铵盐侧基的聚合物的液体成膜包衣材料的膜而对剂型进行包衣的方法。为了生产这些聚合物溶液，尤其可用含水无机或有机酸将基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物转化成铵盐水溶液。
DE3049179A1为DE2512238的附加申请，并且涉及根据后一文献的教导通过喷雾干燥呈额外包含增塑剂的含水悬浮液形式而获得的粉末在通过热胶凝化生产包衣中的用途。
EP0058765A2描述了剂型用包衣材料，其可溶于或可溶胀于胃液中且包含作为粘合剂的基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中在直链中具有至少三个碳原子的支化亚烷基或亚芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基团之间。
W02005/055986和W02005/056619描述了具有pH依赖性的溶胀/溶解行为的聚合物及其在剂型中的用途。
W000/05307涉及制备包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的剂型用包衣材料和粘合剂，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含带有叔氨基的单体残基，据说可以简单干燥或可以进一步水加工。为此，该文献教导了一种以下方法:其中将(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和具有叔铵基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)增塑剂和(C)HLB值至少为14的乳化剂一起混合并通过熔融、浇注、铺展或喷雾而由其制备包衣材料或粘合剂，其中共聚物(a)以平均粒度为1-40 μ m的粉末形式施用。所获得的加工性能归因于提供了呈具有极小粒度的粉末形式的共聚物(a)。
W002/067906涉及与W000/05307中所描述的那些相比有改进的水蒸气渗透性的包衣和粘合剂。所述包衣和粘合剂用包含(a)呈粉末形式且平均粒度为1_40μπι的(甲基)丙烯酸C1-C4酯和具有叔铵官能团的其他(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)HLB值至少为14的乳化剂和(C)C12-C18单羧酸或C12-C18羟基化合物的混合物制备。
W02004/019918描述了包衣和粘合剂，就其组成而言与W000/05307和W002/067906中所描述的那些相对应。
根据”6，696，08582，将甲基丙烯酸共聚物类型(:用作崩解剂。甲基丙烯酸共聚物类型C为在口腔中存在时在酸性pH范围内不溶但在约7的pH下呈水溶性的肠内聚合物。除了低断裂强度(〈20N)外，片剂还具有高脆性(>7%)并且以15重量％包含高比例的粗粒状崩解剂。因此，它们具有低机械强度并且由于高比例的粗粒状崩解剂而具有不好的沙粒口感。
由W02007/071581所公知，基于糖醇、崩解剂和不溶性聚合物的基质组分通常用于药物应用。
由W02009/016258所公知，基于如根据本发明使用的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备及其在药物包衣中的用途。也概括地描述聚合物适用于包衣剂和粘合剂，但具体描述的唯一用途为作为包衣剂中成膜剂。没有提及作为制备颗粒用基质粘合剂的任何用途。
本发明目的为找到产生强成粒作用、颗粒中细级份减少和磨耗敏感性低的颗粒的改进基质粘合剂。通过压片由这些颗粒得到的给药形式甚至应在低的压缩压力下具有高强度和快速崩解。
因此，找到共聚物作为基质粘合剂在制备含活性化合物的颗粒中的用途，所述共聚物包含通过自由基聚合如下组分获得的聚合物作为组分A:
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，
b)至少一种可自由基聚合的选自α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物。
含活性化合物 的颗粒更特别地为药物颗粒。
基质粘合剂在下文也称为“粘合剂”，可任选进一步包含:
ii) —种或多种抗氧化剂作为组分B，
iii) 一种或多种增塑剂作为组分C，和
iv)生理上可接受的酸作为组分D。
基质粘合剂优选作为湿粘合剂使用。特别优选湿粘合剂制剂以聚合物水分散体形式使用。
粘合剂制剂相对于制剂总重量可包含:
i) 1-45 重量 ％ 组分 A,
ii) 0-10 重量 ％ 组分 B，
iii) 0-15 重量 ％ 组分 C，
iv) 0-35 重量 ％ 组分 D。
优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含:
i) 2-40 重量 ％ 组分 A，
ii) 0-10 重量 ％ 组分 B，
iii) 0-12.5 重量 ％ 组分 C，
iv) 0-30 重量 ％ 组分 D。
尤其优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含:
i) 5-30 重量 ％ 组分 A，
ii) 0-5 重量 ％ 组分 B，
iii) 0-8 重量 ％ 组分 C，
iv) 0.1-20 重量 ％ 组分 D。
此外，特别优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含:
i) 5-30 重量 ％ 组分 A，
ii) 0-5 重量 ％ 组分 B，
iii) 0.1-8 重量 ％ 组分 C，
iv) 0-20 重量 ％ 组分 D。
组分A
单体 a)
根据本发明，将甲基 丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯用作单体a)。
为了制备本发明的聚合物水分散体Pd)，使用相对于聚合用单体总重量优选为25-65重量％，特别优选30-60重量％，特别是38-48重量％，尤其是43-47重量％的组分a)。
单体 b)
组分b)选自α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯。
合适的化合物b)为(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。
特别优选使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的单体混合物作为组分b)。
为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为35-75重量％，特别优选40-70重量％，特别是52-62重量％，尤其是53-57重量％的组分b)。
用于制备聚合物分散体的单体混合物M)可额外包含至少一种其他单体c)。其他单体c)优选选自α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与C9-C3tl链烷醇和C2-C3tl链烷二醇的酯、α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与带有伯氨基或仲氨基的C2-C3tl氨基醇的酰胺、α，β -烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N- 二烷基衍生物、N-乙烯基内酰胺、开链N-乙烯基酰胺化合物、乙烯基醇和烯丙基醇与C1-C3tl单羧酸的酯、乙烯基醚、乙烯基芳族化合物、乙烯基卤、偏二卤乙烯、C2-C8单烯烃、不饱和腈、具有至少两个共轭双键的非芳族烃及其混合物。
合适的其他单体c)为α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与C9-C3tl链烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蘧基酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯、(甲基)丙烯酸棕榈酯、(甲基)丙烯酸十七烷基酯、(甲基)丙烯酸十九烷基酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸山嵛基酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亚油基酯、(甲基)丙烯酸亚麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。
合适的其他单体c)还为α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与C2-C3tl链烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸3-羟丁酯、甲基丙烯酸3-羟丁酯、丙烯酸4-羟丁酯 、甲基丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸6-羟己酯、甲基丙烯酸6-羟己酯、丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯等。
合适的其他单体c)还为α，烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N- (1，I, 3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蘧基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕榈基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山嵛基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、吗啉基(甲基)丙烯酰胺。
合适的其他单体c)还为N-乙烯基内酰胺及其衍生物，其可具有例如一个或多个C1-C6烧基取代基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。这些例如包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺等。优选使用N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。
适合作为单体c)的开链N-乙烯基酰胺化合物例如为N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。
合适的其他单体c)还为乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。
合适的其他单体c)还为乙烯、丙烯、异丁烯、丁二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。
上述其他单体c)可单独或以任何混合物形式使用。
为了制备本发明聚合物水分散体，使用相对于聚合用单体总重量优选为0-80重量％的组分c)。具体实施方案涉及不包含通过聚合而掺入的任何其他单体c)的聚合物分散体Pd)。如果存在，组分c)以相对于聚合用单体总重量优选为0.1-70重量％，特别优选1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。
优选不使用单体c)。
单体 d)
用于制备聚合物分散体的单体混合物M)除化合物a)之外，还包含至少一种通过聚合而掺入的与其不同且具有可自由基聚合α，β_烯属不饱和双键和具有每分子至少一个潜阳离子和/或阳离子基团的其他化合物d)。
组分d)的潜阳离子或阳离子基团优选为含氮基团如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季铵基。含氮基团优选为叔氨基或季铵基。带电荷的阳离子基团可通过质子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或无机酸如磷酸、硫酸和盐酸)或通过季铵化(例如用烷基化试剂如C1-C4烷基卤或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮产生。这类烷基化试剂的实例是乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
合适的化合物d)例如为不同于DEAEMA的α，β -烯属不饱和单-和二羧酸与氨基醇的酯。优选的氨基醇SC2-C12氨基醇，其在胺氮上被C1-C8单-或二烷基化。这些酯的合适酸组分例如为丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸、巴豆酸、马来酸酐、马来酸单丁酯及其混合物。优选使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作为这些酯的酸组分。
合适的其他化合物d)为(甲基)丙烯酸N，N- 二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基环己酯。
合适的单体d)还为上述α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与具有至少一个伯氨基或仲氨基的二胺的酰胺。优选具有一个叔氨基和一个伯氨基或仲氨基的二胺。
这些包括N-[2-( 二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[2_( 二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、Ν-[2_( 二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)环己基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)环己基]甲基丙烯酰胺等。
合适的单体d)还为N，N- 二烯丙基胺和N，N- 二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成盐和季铵化产物。此处，烷基优选为C1-C24烷基。优选N，N- 二烯丙基-N-甲基胺和N，N- 二烯丙基-N，N- 二甲基铵化合物如氯化物和溴化物。
合适的单体d)还为乙烯基-和烯丙基取代的氮杂环化合物如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-和烯丙基取代的杂芳族化合物如2-和4-乙烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其盐。
为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，使用单体d)，如果存在的话，优选其用量应使得单体a)和单体d)的总量相对于聚合用单体总重量为25-65重量％，特别优选30-60重量％。
为了制备本发明聚合物水分散体Pd),使用相对于聚合用单体总重量优选为0-50重量％的组分d)。
如上所述，已惊讶地发现基于DEAEMA(组分a))的本发明和根据本发明使用的聚合物分散体Pd)具有特别好的性能特性。该性能特性通常可不使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体而获得。因此，具体实施方案涉及不包含通过聚合而掺入的任何其他单体d)的聚合物分散体Pd)。
如果存在，组分d)优选以相对于聚合用单体总重量为0.1-40重量％，特别优选1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，使用包含以下组分的单体混合物M):
-相对于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a),和
-相对于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少一种化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酯。
关于通过自由基乳液聚合制备聚合物，在此明确参考W02009/016258的公开内容，其中详细描述了制备和优选实施方案和实际制备方法。
包含于本发明分散体中的聚合物具有通过凝胶渗透色谱法测定的优选为30000-500000g/mol，特别优选 60000-140000g/mol，尤其是 80000-120000g/mol 的平均分子量MwO
包含于本发明分散体Pd)中的聚合物优选具有40-60的K值(根据Fikentscher以1%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液测定)。
玻璃化转变温度Tg(通过DSC测定)优选为40-70° C，特别优选52-62° C。
包含于根据本发明使用的分散体中的聚合物基本为无规共聚物。
包含于所述聚合物分散体中的聚合物颗粒的平均粒径(借助分析超离心机测定)优选为70-200nm，特别优选80_150nm，尤其是90_120nm。粒度分布优选基本为单峰的。
根据本发明使用的分散体的LT值优选为至少70%，特别优选至少80%，其以0.01%的水分散体测定(2.5cm比色杯，白光)。透光值的测量例如描述于Dieter Distler,聚合物水分散体，WiIey-VCH(1999)，第40页中。
根据本发明使用的分散体在制备之后的固含量优选为10-50重量％，特别优选20-40重量％。在通过超滤纯化分散体的情况下，本发明分散体在超滤之前和之后优选具有处于上述范围内的固含量。当然同样可以通过超滤使稀聚合物分散体浓缩。
根据本发明用作颗粒用基质粘合剂的分散体例如甚至在30重量％固含量下，也具有极低粘度，优选小于5 0mPas，特别优选小于25mPas，尤其小于IOmPas (使用布鲁克菲尔德粘度计在20° C和IOOiT1下测定的值)。该低粘度对许多应用尤其重要。
包含于根据本发明使用的分散体中的聚合物的电荷取决于分散体的pH值。等电点优选为约7.5-8.5的pH值范围。制成的分散体具有优选为8-10，特别优选8.5-9.5 (在30重量％固含量下)的pH值。有利的是所选制成的分散体的pH值高于其等电点(碱性更强)，除非希望分散体中所包含的聚合物颗粒溶解或溶胀。因此，本发明分散体优选为碱性分散体。本发明聚合物分散体特征在于其具有pH依赖的溶解性。其中分散体在酸化时溶解的PH值范围可通过例如通过聚合而掺入的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯(单体a)的量及任选使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体(单体d)调节。包含于本发明聚合物分散体Pd)中的聚合物优选在最大6.8，特别优选最大6.0的pH值下溶解。根据一个优选实施方案，使用包含聚合物的聚合物分散体，所述聚合物包含如下单体作为通过聚合而掺入的仅有单体:-相对于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯
a),和-相对于聚合用单体总重量为53-57重量％的至少一种化合物b)，其中a)和b)总和加起来为100重量％。组分B
除了聚合物外，根据本发明的包衣材料还可包含一种或多种抗氧化剂或抗氧化剂的组合(由，f表示)β基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适合作为抗氧化剂用于改进释放稳定性:N-乙酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸/丁基羟基甲苯、精氨酸/N-乙酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酯、天冬氨酸、生物素、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/碳酸钙、丁基羟基甲苯/Na-EDTA、丁基羟基甲苯/N-乙酰半胱氨酸、二 [单乙基(3，5- 二叔丁基-4-羟基苄基)膦酸钙]、儿茶酚、柠檬酸、半胱胺、巯基乙醇酸乙基己酯、掊酸、次磷酸、咖啡酸、碘化钾、肌酸、肌酸酐、氯化铜(I)、氯化铜(II)、赖氨酸、MEHQ,蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、丙酸钠、去甲二氢愈创木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、掊酸丙酯、白藜芦醇、核黄素、亚精胺、巯基乙酸、生育酚、生育酚乙酸酯、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸。基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适用于改进抗泛黄性:油酸、西甲硅油、丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、生育酚、柠檬酸二氢钠、次氯酸钠、次磷酸钠、磷酸氢二钠、生育酚、生育酚乙酸酯、精氨酸、丁基羟基甲苯/Na-EDTA、乙酰半胱氨酸(N-乙酰半胱氨酸)、丁基羟基甲苯、尿囊素、丁基羟基茴香醚、碳酸钠、半胱胺、N-乙酰半胱氨酸。优选的抗氧化剂为酚类化合物。优选的酚类化合物例如为丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，因为它们完全防止溶解延迟和泛黄。其他合适的产品为儿茶酚、掊酸或其酯、生育酚、咖啡酸、氢醌一甲基醚(MEHQ)、去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇。其他优选的抗氧化剂为硫轻化合物(thiolic compound),例如N-乙酰半胱氨酸、半胱胺、巯基乙酸。
还优选碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸。优选的抗氧化剂还为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，尤其是钠盐，优选碳酸钠。还优选与EDTA，尤其是Na-EDTA或与柠檬酸的组合。尤其优选N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/NaEDTA以及碳酸钠或其组合。全部所述化合物或化合物类别也可以组合使用。抗氧化剂用量相对于湿粘合剂制剂中固体物质总量可为0.01-30重量％，优选
0.1-20重量％，尤其优 选0.5-12重量％。组分C此外，作为组分C，本发明湿粘合剂可包含增塑剂，优选亲脂增塑剂。尤其合适的增塑剂为柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。增塑剂用量相对于湿粘合剂制剂固含量的总量可以为1-30重量％，优选2-25重量％，更优选5-20重量％。组分D根据本发明用于药物给药形式的湿粘合剂可进一步包含至少一种生理上可接受的酸作为组分D。该酸部分地导致与碱性聚合物的完全成盐。在完全成盐的情况下，形成聚合物溶液。生理上可接受的酸为已知可用于药物、食品技术领域和相关领域的那些，尤其是在相关药典(例如Ph.Eur.，USP，JP)，食品认证列表和书籍Fiedler，H.P.，Lexikonder Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 第 4 版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996,和 P.H.Stahl 和 C.G.Stahl, Handbook ofPharmaceutical Salts, Helvetica Chimica Acta, 2002 中列出的那些。合适酸的实例如下:盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、马来酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水杨酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸。酸用量相对于湿粘合剂制剂固含量的总重量可以为1-50重量％，优选2-35重量％，更特别为5-25重量％。根据所用酸的分子量，用量在每种情况下取决于包括对于组分A)所达到的中和度在内的因素。当使用组分D)时，则要达到的部分中和度至少为10mol%组分A)的碱性基团，优选大于50mol%，更优选90-100mol%。在本发明的一个实施方案中，所用湿粘合剂制剂为仅包含组分A的水分散体(方法I)。根据另一实施方案，所用湿粘合剂制剂为除了组分A)外进一步包含组分B)的水分散体(方法II)。根据另一优选实施方案，湿粘合剂制剂包含组分A)和C)的组合(方法III)。根据另一优选实施方案，水分散体包含组分A)和D)的组合，其中水分散体取决于中和度而转变为水溶液(方法IV)。另一实施方案涉及组分A)、C)和D)的组合(方法V)。
另一实施方案涉及组分A)、B)和C)的组合(方法VI)。另一实施方案涉及组分A)、B)和D)的组合(方法VII)。此外，本发明还涉及其中湿粘合剂包含A)、B)、C)和D)的组合的实施方案(方法VIII)。下表中数值涉及重量百分数。
权利要求
1.通过自由基聚合如下组分获得的具有碱性氨基的共聚物(组分A)作为基质粘合剂在制备含活性化合物的颗粒中的用途: a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一种可自由基聚合的选自α，β-烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物。
2.根据权利要求1的用途，其中使用如下组分的共聚物作为组分Α): a)相对于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和 b)相对于聚合用单体总重量为53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯。
3.根据权利要求1或2的用途，其中基质粘合剂以湿粘合剂制剂的形式使用。
4.根据权利要求2或3的用途，其中基质粘合剂以含水或含水-有机分散体或溶液的形式使用。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中基质粘合剂以与一种或多种来自如下组的组分组合而使用: ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B， iii)一种或多种增塑剂作为组分C，和 iv)生理上可接受的酸作为组分D。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中选自如下组的化合物用作组分B):N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/Na EDTA以及碳酸钠或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中来自如下组的化合物用作组分C):柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯或其组合。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中选自如下组的化合物用作组分D):盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、马来酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水杨酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸或其组合。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中使用其碱性氨基以部分或完全中和形式存在的组分A)。
10.一种湿法造粒用粘合剂制剂，其包含作为含活性化合物的颗粒用基质粘合剂的共聚物作为组分A)，所述共聚物带有碱性氨基且通过自由基聚合a)甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α，烯属不饱和单-和二羧酸与C1-C8链烷醇的酯的化合物而获得。
11.根据权利要求10的粘合剂，其包含通过自由基聚合a)相对于聚合用单体总重量为43-47重量％的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯a)，和b)相对于聚合用单体总重量为53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯获得的聚合物作为组分A)。
12.根据权利要求10或11的粘合剂，其呈含水或有机-含水分散体或溶液形式。
13.根据权利要求10-12中任一项的粘合剂制剂，其相对于制剂总重量包含: i)1-45重量%组分A, ii)0-10重量％—种或多种抗氧化剂作为组分B， iii)0-15重量％—种或多种增塑剂作为组分C，iv)0-35重量％ —种或多种生理上可接受的酸作为组分D。
14.根据权利要求10-13中任一项的粘合剂制剂，其相对于分散体总重量包含: i)5-30重量%组分A， ii)0-5重量％组分B， iii)0-8重量％组分C， iv)0.1-20重量％组分D。
15.根据权利要求10-14中任一项的粘合剂制剂，其相对于分散体总重量包含: i)5-30重量%组分A， ii)0-5重量％组分B， iii)0.1-8重量％组分C， iV) 0-20重量％组分D。
16.根据权利要求10-15中任一项的粘合剂制剂，其中组分A)的碱性氨基以部分或完全中和形式存在。
17.一种含活性化合 物的给药形式，根据权利要求1-9中任一项的用途获得。
全文摘要
基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途，通过自由基聚合如下组分获得的具有碱性氨基的共聚物(组分A)作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒中的用途a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与Ci-Ce链烷醇的酯的化合物。
文档编号A61K47/32GK103189052SQ201180053065
公开日2013年7月3日 申请日期2011年8月30日 优先权日2010年9月7日
发明者K·科尔特, M·安格尔 申请人:巴斯夫欧洲公司