专利名称：血管紧张肽原酶抑制剂-n-(2-氨基-2-氧乙基)丁二酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血管紧张肽原酶抑制活性的一类化合物，涉及这类化合物的制备方法，由它们组成的药物组合物，制备这些化合物的中间体及其制备方法，还涉及治疗血管紧张肽原酶依赖性高血压和充血性心力衰竭的方法。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系的生理作用是调节血压并且保持钠和血量的体内平衡。这一体系的关键事件是多肽血管紧张肽原向十肽血管紧张肽Ⅰ(AⅠ)的转换，并且随后将后者裂解得到八肽血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)。八肽是一个很强的血管收缩剂和释放醛甾酮的增效剂。由于强有力的增压效应，AⅡ在高血压中起到很重要的作用，因此，它已成为发展抗高血压药的靶点。
寻找这种药的一个途径是寻求血管紧张肽转换酶的有效抑制剂。特别是，后者催化AⅠ向AⅡ的转化。这一途径已取得成功并且已有许多这类药物用于治疗高血压。另一途径是寻找血管紧张肽原酶的抑制剂，后者是一种能够裂解血管紧张肽原成AⅠ的天冬氨酰蛋白酶。因为血管紧张肽原是已知的血管紧张肽原酶的唯一天然底物，所以这一途径可以得到具有单一作用机制的有效的抗高血压药。
为此，已做了大量的工作来设计能够模仿天然底物血管紧张肽原的血管紧张肽原酶抑制剂。许多努力都集中在设计底物类似物上，在这些类似物中插入一种不被裂解的人血管紧张肽原中的血管紧张肽原酶裂解位点(即，亮氨酸-缬氨酸)的模拟物(即，过渡态类似物)。结果表明，在实验室中已发现了许多有效的血管紧张肽原酶抑制剂，并且一些血管紧张肽原酶抑制剂在临床上显示了降低血压和减少血浆中血管紧张肽原酶活性的能力。有关血管紧张肽原酶抑制剂的最新综述参见W.J.Greenlee Medical Research Reviews，10，173(1990)。尽管如此，要得到理想的血管紧张肽原酶抑制剂，仍受到许多难题的困扰，如低的口服吸收，有限的生物利用度以及快速的排除，这主要是因为现在所研究的抑制剂仍是肽类化合物。因此，还需要一种易于给药并且有效的血管紧张肽原酶抑制剂。
本发明中的血管紧张肽原酶抑制剂属于血管紧张肽原酶的一类过渡态类似物抑制剂。它们的特点是在其结构中插入了N-(酰氨甲基)-琥珀酰胺酰部分。这一特征，加上它们是非肽类化合物，并且具有相对较低的分子量，明显地有利于该类抑制剂的稳定性，吸收能力和生物利用度。该类抑制剂的另一特点是对血管紧张肽原酶有相对的专一性(与其它的天冬氨酰蛋白酶相比)。
下面的文献举例说明了在寻求具有改进特性的血管紧张肽原酶抑制剂的过程中所做的努力W.J.Greenlee et al.，欧洲专利申请278158，1988年8月17日公布;
A.A.Patchett et al，美国专利4，839357，1989年6月13日授权;
D.J.Kempf et al.，欧洲专利申请402646，1990年12月19日公布;
P.D.Williams et al.，美国专利，5，001，113，1991年3月19日授权;
H.Heitsch et al.，加拿大专利申请2，025，093，1991年3月13日公布;
W.J.Greenlee，美国专利5，006，511，1991年4月9日授权;
P.D.Williams，加拿大专利申请2，034，524，1991年7月20日公布;
H.N.Weller and D.E.Ryono，美国专利5，055，466，1991年10月8日授权;
S.H.Rosenberg et al.，美国专利，5，063，208，1991年11月5日授权。
本申请的化合物或其可治疗用的酸加成盐，如式1所示A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 1式中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是氢或低级烷基，R4是氢、低级烷基或单取代低级烷基，取代基是低级环烷基、苯基或杂环(Het)，该杂环是来取代、一取代或二取代的五元或六元环，含有从氮、氧、硫中任选的一或两个杂原子，其中每个取代基是从低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或低级烷氨基中独立选择的;或者
(b)R3是低级烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6是氢或低级烷基，Alk是含有1-6个碳原子的直链或支链的烃去掉两个氢原子所衍生的二价烷基;或者(c)R3是低级烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低级烷基，R6A是1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、硫代4-吗啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低级烷基，R4是QC(O)(CH2)m，其中Q是1-哌啶基、4-吗啉基、硫代4-吗啉基、1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基，m是整数1或2;或者(e)R3是低级烷基，R4是低级烷氧基;或者(f)R3和R4及连接了R3、R4的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基，4-[(低级烷氧基)-(低级烷氧基)]-1-哌啶基，4-吗啉基，硫代4-吗啉基，1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基;
R1是(1-8C)烷基或单取代的低级烷基，取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、二环[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低级烷基)苯基、2-(低级烷氧基)苯基、2-卤代苯基、4-(低级烷基)苯基、4-(低级烷氧基)苯基、4-卤代苯基、3，5-二(低级烷基)苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het，Het的定义如上文;
R2是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基或Het-CH2，其中Het的定义如上文;
B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z过渡态的类似物，其中R7是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基、[4-(低级烷基)苯基]甲基、[4-(低级烷氧基)苯基]甲基或(4-卤代苯基)甲基，Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低级烷基)、式2的基团
(其中R9是低级烷基，R10和R11各是氢或低级烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低级烷基或低级环烷基)，附带以下条件(1)连接R7的不对称碳原子具有(S)构型，(2)当Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基)甲基或如上文所定义的式2的基团，在NHCH(R7)CH(OH)中连接了羟基的不对称碳原子具有(S)构型，(3)当Z是C(O)OR8，其中R8是低级烷基，或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基时，在NHCH(R7)CHOH中取代了羟基的不对称碳原子具有(R)构型，(4)当Z是CH(OH)R12，其中R12是低级烷基或低级环烷基，在NHCH(R7)CHOH和Z基团中连接羟基的不对称碳原子分别具有(R)和(S)构型。
此外，连接R2的碳原子具有(R)构型。但当R2是CH2-Het时除外，其中Het含有一个氮原子在Het与亚甲基的连接点上，和/或Het含有一个硫原子在Het与亚甲基连接点的原子(氮或碳)的邻位，在这样的例外情况下，连接R2的碳原子具有(S)构型。
本申请提出一组比较好的式1化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中
A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是低级烷基，R4是低级烷基或被苯基或Het单取代的低级烷基，其中Het的定义如上文;
(b)R3是低级烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6各是低级烷基，Alk的定义如上文;
(c)R3是低级烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低级烷基，R6A是1-哌啶基羰基，4-吗啉基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低级烷基，R4是2-吗啉代-2-氧乙基，3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者(e)R3是低级烷基，R4是低级烷氧基;或者(f)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基，硫代4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;
R1是(1-8C)烷基或被单取代的低级烷基，取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)，二环[2.2.1]庚-2-基，苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二甲苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het，Het的定义同上文。
R2是低级烷基，低级环烷基甲基，苄基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;
B同上述最后的例子所定义。
式1所示的一组更好的化合物或它们可治疗用的酸加成盐，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中R3是甲基、乙基、丙基，R4是甲基、乙基、丙基，1，1-二甲基乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het(CH2)n，其中Het是2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，2-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，2-氨基-4-噻唑基，4-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基或2-嘧啶基，n是整数1，2，3;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基或2-｛甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氨基｝乙基;或者R3是甲基，R4是3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3或R4与氮原子连接形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;
R1是2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，环己基甲基，(S)-1-环己基乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，(1-甲基环己基)甲基，(1-甲基环庚基)甲基，(二环[2.2.1]庚基-2-基)甲基，苄基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(R或S)-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，3-苯基丙基，(2-氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(4-氯苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(3，5-二甲基苯基)甲基，1-萘基甲基，(S)-[1-(1-萘基)乙基]，2-萘基甲基，2-吡咯基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;R2是丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，苄基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲基氨基)-4-噻唑基]-甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(S)-羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷)-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝氨基。
最佳的一组式1化合物或它们可治疗用的酸加成盐，其中A是R3-R4NC(O)CH2，其中R3是甲基，R4是甲基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(2-吡咯基)乙基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(1H-咪唑-2-基)乙基，(2-1H-咪唑-4-基)乙基，2-(2-噻唑基)乙基，2-吗啉代乙基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基或2-(2-嘧啶基)乙基;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3和R4都与它们连接的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，环己基甲基，(S)-1-环己基乙基，环庚基甲基，(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基，苄基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(S)-2-苯基丙基，(R)-2-苯基丙基，2-(氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(3，5-二甲苯基)甲基，1-萘基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基或2-噻唑基甲基;R2是丙基，环丙基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(环己基甲基)-2(S)羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
本发明的范围还包括由式1所示化合物或其可治疗用的酸加成盐和药用载体所组成的药用组合物，以治疗血管紧张肽原酶依赖性高血压。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物血管紧张肽原酶依赖性高血压或充血性心力衰竭的方法，包括服用产生血管下降有效量的式Ⅰ所示化合物，或它们可药用酸加成盐;
制备式1所示化合物的方法将在下文中描述。
如果用(R)或(S)来指定基团(如通式中的R1)的构型，这种指定是按整个化合物作出，而不是按该基团本身作出。
术语“Alk”，是指从1-6个碳原子的直链或支链脂肪烃移去两个氢原子所得到的二价烷基，并包括，例如，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-和-(CH2)6-。
术语“低级烷基”，不论是单独使用还是与另一基团联用，均指含有1-4个碳原子的直链烷基或含有3-4个碳原子的支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，和1，1-二甲基乙基。
术语“(1-8C)烷基”，指的是含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，包括乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-乙基-丙基，2-乙基丁基，2-丙基戊基等等。
术语“低级环烷基”，不论单独使用还是与一基团联用，均指含有3-10个碳原子的饱和环烃基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。
术语“低级烷氧基”，指的是含有1-4个碳原子的直链烷氧基和含有3-4个碳原子的支链烷氧基，包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，和1，1-二甲基乙氧基。最后的取代基通常称作叔丁氧基。
术语“卤素”，指选自溴，氯，氟或碘的卤素取代基。
术语“Het”，指一个单价取代基，它由含有1-2个杂原子(杂原子可以是氮，氧，硫)的五元或六元饱和或未饱和的杂环中移去一个氢原子而得到。任选地，杂环可以含有一或两个取代基;例如，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，或低级烷氨基。
适用的杂环和任选地取代杂环的例子包括，吡咯烷，四氢呋喃，噻唑烷，吡咯，1H-咪唑，1-甲基-1H-咪唑，吡唑，呋喃，噻吩，3-甲基噻吩，噁唑，异噁唑，噻唑，2-甲基噻唑，2-氨基噻唑，2-(甲氨基)噻唑，哌啶，1-甲基哌嗪，1，4-二噁烷，吗啉，吡啶，嘧啶，和2，4-二甲基嘧啶。
术语“偶合剂”，指能够促进一个化合物的羧基与另一化合物的自由氨基进行脱水缩合以在该反应物间形成酰胺键的试剂。该试剂通过活化羧基而促进或有利于脱水缩合。一般的肽化学教科书都对这种缩合剂和活化基团进行了描述;例如，E.Schroeder andK.L Luebke，“The Peptide”，Volume 1，Academic Press，New York，N.Y.，1965，PP 2-128，和“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds.，Academic Pre-ss，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes 1 to 9。适用的缩合剂的例子有，1，1′-羰基二咪唑，或N，N′-二环己基碳化二亚胺。其它例子还有1-羟基苯并三唑，但在N，N′-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N′-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺存在时。一个非常有实用价值的偶合剂是可以买到的(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐，可以单独使用，也可以与1-羟基苯并三唑联合使用。另外一个很有实用价值的偶合剂是市售的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐。
术语“药用载体”，指没有毒性，并且通常是惰性的运输活性成份的工具，而它本身并不能反过来影响活性组分。
术语“有效量”，指预定剂量的通式1所示化合物，哺乳动物服用后，足以使血压降低。
一般来说，式1所示化合物可以由反应物在已知适当的反应条件下通过已知的方法制备，这些方法在标准的教科书中都有具体的描述，如，“Annual Reports In Organic Synthesis-1990”，K.Turnbull et al.，Eds，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1990(以及前期的年报)，“Vogel′s Textabook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnlss et al.，Eds，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“the PeptideAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds，Academic Press，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes 1-9。
因为式1所示化合物包含有两个酰胺键，用适当的片断进行分步偶合是制备该类化合物的方便实用的方法，所谓适当片断是指形成酰胺键的前体化合物。
片断的偶合包括片断的自由氨基与另一片断的自由羧基的反应，如果在反应片断中存在竞争性反应位点，必须事先将它保护起来，这是本偶合反应的一般特征。可用已知的保护基将竞争性位点保护起来，使其在偶合反应中不发生化学反应，并且能够在最后反应完成后脱除该保护基，得到所要产物。保护基和脱保护试剂可以根据一般的实际情况选择。可以参考J.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.USA，1991，该书对保护基和脱保护剂都有完整的描述。
更详细地说，制备式1所示化合物的方法(包括适当片断(即反应物)的分步偶合，以及在片断中存在竞争性反应位点时，用适当的保护基保护)包括下面几步(a)单保护的式2二羧酸，
其中W1是羧基保护基，R2与上文定义相同，与式H-B(B如本文所定义)所代表的胺进行偶合，得到对应的式3所代表的保护酰胺酸，
其中W1，R2，B与前文定义相同;
(b)将所得化合物与脱保护试剂反应得到对应的式4代表的酰胺酸，
其中R2和B都与上文定义相同。
(c)将所得酰胺酸与胺ANH(R1)(其中A和R1都与上文定义相同)偶合，并且在必要的情况下从所得产物(在制备过程中该产物用于保护竞争性反应位点)中脱除任何保护基，得到对应的式1所示化合物。
另外，式1所示化合物也能够用下面类似的方法制备，具体包括(d)胺ANH(R1)(其中A和R1与前文定义相同)与式5
(其中R2前文定义相同，W2是羧基保护基)所代表的单保护二羧酸反应得到对应的保护的式6酰胺酸，
其中A，R1，R2和W与前文定义相同;
(e)将所得到的化合物6与脱保护剂反应，得到对应的式7酰胺酸，
其中A，R1和R2都与上文定义相同，(f)将所得到的酰胺酸(式7)与式H-B的胺(其中B与上文定义相同)偶合，并且在必要的情况下从所得产物(在制备过程中该产物用于保护竞争性反应位点)中脱除保护基，得到对应的式1所示化合物。
必须注意，就前面的化合物2-7而言，上文提到的关于B和R2的立体化学方面的附加条件也同样用于这些化合物中相应的碳原子。
在上述方法中适于保护羧基的保护基的例子有苯甲氧基(苄氧基)，(4-硝基苯基)甲氧基，9-芴基-甲氧基或叔丁氧基。另外，4-取代的-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)也可以用作羧基的保护基，如下文所述，该基团是在制备单保护的二羧酸2和5时，应用“Evans手性辅剂”发展而来的。
式2和式5的必需的起始原料能够通过设定的方法而给出所要的立体化学。一种方便而实用的制备起始原料的路线是应用D.A.Evans等人的立体选择性烷基化方法，J.Amer.Chem.Soc.，103 2127(1981)，和J.Amer Chem.Soc.，104，1737(1982)。这一方法通过下面的制备保护的羧酸2的路线图得以描述，这里的R2与本文定义相同，W1是叔丁氧基或苯甲氧基(羧基保护基)，U是1-甲基乙基或苄基
因此，手性酰亚胺8被α-溴代乙酸叔丁酯或α-溴代乙酸苄基酯烷基化，得到保护的酰亚胺9。随后将得到的化合物与氢氧化锂-过氧化氢反应，得到对应的单保护的式2的二羧酸(在这里R2和W1都与上文最后的定义相同)。
依次，将“Evans手性辅剂”，(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，或(S)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮，用对应的式R2CH2COOH所代表的酸或者能够转换成手性酰亚胺9的前体酸进行酰化，就能制备得到手性酰亚胺8。
式5所代表的单保护二羧酸能够用类似的方法制备得到。
可以用方便而实用的方法，举例来说，从前面所说的保护的酰亚胺9中简单地脱除羧基保护基W1，可以得到所需的单保护的式5的二羧酸。在这种情况下，手性辅剂，即N-取代的4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，担任一个新角色，即作为羧酸保护基W2。
下面的实例描述了单保护的式2和式5的二羧酸的制备方法。
式ANH(R1)所代表的胺，其中A和R1如前所述，或是已知的或能用标准制备胺的方法制备，参见S.G.Wilkinson“Comprehensive Organic Chemistry”，D.Barton and W.D.Ollis.Eds，Pergamon Press，Oxford，UK，Vol.2，pp 3-302，1979。在实施例中描述了通式ANH(R1)所代表的多种胺的典型制备方法。
式H-B所代表的胺(其中B与上文定义相同)是已知化合物，下面的参考文献中都有描述K.Nakano et al.，欧洲专利申请281316，1988年9月7日公布，J.R.Luly et al.，美国专利4，845，079，1989年7月4日授权，B.Quirico et al.，欧洲专利申请332008，1989年9月13日公布，K.Hemmi et al.，美国专利4，963，530，1990年10月16日授权，P.D.Williams et al.，J.Med.Chem.34 887(1991)，以及F.Matsuda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，65;360(1992)。
如果式1所示的化合物中含有碱性功能基，那么这类化合物可以以可治疗用酸加成盐的形式得到。能形成这些盐的酸有，有机酸，例如，乙酸，乳酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，以及鞣酸或羧甲基纤维素等多聚酸，无机酸，例如，氢卤酸如盐酸，硫酸或磷酸。在需要的情况下，可以用适当的离子交换树脂将个别的酸加成盐转换成另一种酸加成盐(如，无毒的药用盐)，具体方法可参见R.A.Boissonnas et al.，Helv.Chim.Acta，43，1849(1960).
一般情况下，在生物活性方面，式1所示化合物的可治疗用盐与该肽本身是完全等价的。
通式1所示化合物具有抑制血管紧张肽原酶活性的能力。该化合物的这种血管紧张肽原酶抑制活性和酶专属性，可以用标准的药理实验检测，具体描述如参见J.R.Luly et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，143 44(1987)。
该化合物在体外的血管紧张肽原酶抑制活性，已经在血浆血管紧张肽原酶试验中得以表明，具体参见后文实施例6。
灵长类动物(如狨，非洲猴子(cynomolgus monkeys)，狒狒)是血管紧张肽原酶抑制剂在体内活性试验的较好物种。因为灵长类动物的血管紧张肽原酶和人的血管紧张肽原酶在序列上有很大的同原性。由于这种联系，当将本发明中的化合物通过静脉注射或口服给与亏钠非洲猴子(18小时前皮下注射利尿磺胺(2.5mg/kg)以刺激内源性的血管紧张肽原酶分泌系统)时，产生了血压降低效应。
这些结果表明，本发明中的化合物能够诊断，预防和治疗哺乳动物(包括人，灵长动物，马，狗等)的与血管紧张肽原酶有关的高血压。这类化合物也能用来治疗哺乳动物(包括人，灵长动物，马，狗等)的充血性心力衰竭。为了后面的目的，该化合物可以通过一种或多种药用载体口服或非肠道给药，化合物的剂量比例取决于该化合物的溶解度和化学性质，以及所选择的给药途径和标准的生物习惯。如果是口服给药，可以将该化合物做成胶囊或片剂等剂量单元，每个剂量单元，在药用载体中，含预定量的活性组分，范围大约是25～250毫克。
如果是非肠道给药，通式1所示的化合物，可以和可药用媒体或载体构成组合物，进行静脉注射，皮下注射或肌肉注射。对于注射给药来说，最好是用该化合物在无菌水溶液媒体中的溶液，该溶液也可以含有其它的溶质，如缓冲剂或防腐剂，以及足够量的可药用盐或葡萄糖，以制得等渗溶液。
在一般的药剂书中都可以找到适用于上述配方的媒体或载体，如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”18th ed，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1990.
这些化合物的剂量将随着给药形式和具体的活性成份的不同而变化，另外，也将随着治疗对象而变化。一般说来，在治疗的一开始时都选用比该化合物的最适剂量小得多的剂量。然后，小剂量地增加剂量直至在该环境下达到最佳效果。通常最希望服用的化合物的浓度水平是能够产生降压效应而不引起有害或有毒的副作用。
就口服给药而言，该化合物的给药剂量范围是每天每公斤体重1.0～50毫克，最好是每天每公斤体重1.0～30毫克。
如果是全身性给药，通式1所示化合物的给药剂量范围是每天每公斤体重0.1～5.0毫克，虽然上文所说的变经会出现。但是，为了得到有效的结果，最希望选用的剂量范围是每天每公斤体重约是0.1～1.0毫克。
下面的实例更进一步介绍了本发明。所给温度均指摄氏度。除非另加说明，溶液百分含量或比率均指的是体积与体积的关系。核磁共振波谱由Burker 200 MHz或400MHz波谱仪测得(400MHz波谱将在谱图的一开始标明);化学位移植(δ)报告出每百万份所占部分。测光学偏转时所用的浓度是指每100毫升溶液中所含化合物的克数。在实例中用到的缩写或符号包括Boc叔丁氧羰基;BOP.PF6(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟合磷酸盐;Bzl苄基;CH2Cl2二氯甲烷;DMAP4-(二甲氨基)吡啶;DIPEA二异丙基乙基胺;DMF二甲基甲酰胺;EtOH乙醇;EtOAc乙酸乙酯;Et2O乙醚;FAB/MS快原子轰击质谱;HOBt1-羟基苯并三唑;MeOH;甲醇;Ph苯基;TFA三氟乙酸;THF四氢呋喃。
实施例1式A-H的胺类的典型制备(a)(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(5.71g，34.4mmol)，(S)-1-苯基乙胺(4.16g，34.4mmol)和三乙胺(6.96g，68.8mmol)在69ml甲醇中的混合物，室温(20-22℃)下搅拌30分钟;然后加热回流30分钟。减压浓缩该混合物，将残液溶于400ml EtOAc，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩至干。残液用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱液CHCl3-EtOH，15∶1)，得(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺，为无色油(4.58g，64%);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.17(m，5H)，3.76(q，J＝7.1Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.93(s，3H)，2.80(s，3H)，2.54(宽s，1H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)。
合成步骤同本实施例(a)，只是将(S)-1-苯基乙胺换为等当量的(S)-2-苯基丙胺[H.Biere等报道，J.Med.Chem.17，716(1974)，得到(S)-N，N-二甲基-2-[(2-苯丙基)-氨基]乙酰胺，[1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.14(m，5H)，3.37(qAB，△v＝12Hz，J＝14.3Hz，2H)，3.07-2.68(m，3H)，2.94(s，3H)，2.90(s，3H)，2.26(宽s，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1H)]。
步骤同本实施例(a)，但将(S)-1-苯基乙胺换成等当量的2-苯基乙胺，得到N，N-二甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.14(m，5H)，3.43(s，2H)，2.96(s，3H)，2.94(s，3H)，2.91-2.81(m，4H)，2.06(宽s，1H)]。
步骤同本实施例(a)，但将(S)-1-苯基乙胺换成等当量的(环己基甲基)胺，得到2-[(环己基甲基)氨基]-N，N-二甲基乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，2H)，2.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.44(d，J＝7.1Hz，2H)，2.21(宽s，1H)，1.86-0.82(m，1H)]。
步骤同本实施例(a)，但将(S)-1-苯基乙胺换成二当量的环己基甲胺，将2-溴-N，N-二甲基乙酰胺换成等当量的4-(2-溴-1-氧乙基)吗啉，得到4-｛2-[(环己基甲基)氨基]-1-氧乙基｝吗啉。[1H NMR(CDCl3)δ3.76-3.54(m，3H)，3.43-3.33(m，4H)，2.45(d，J＝6.6Hz，2H)，2.41(宽s，1H)，1.84-0.84(m，11H)。
步骤同本实施例(a)，但将(S)-1-苯基乙胺换成二当量的1-(萘基甲基)胺，并去掉三乙胺，得到N，N-二甲基-2-[(1-萘基甲基)氨基]乙酰胺。[1H NMR(CDCl3)δ8.25(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.8Hz，7.6Hz，1H)，7.79(宽d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.39(m，4H)，4.30(s，2H)，3.52(s，2H)，2.97(s，3H)，2.90(s，3H)]。
(b)N-[2-(甲氨基)乙基]-N-甲基吗啉代甲酰胺(morpholinocarboxamide)在2.8g(14.9mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-N，N′-二甲基-1，2-乙二胺在50ml乙腈中的溶液中，加入DIPEA(3.6ml，20.7mmol)和吗啉代甲酰氯(1.75ml，15.0mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，加入EtOAc和饱和NHCO3溶液。分离出有机层，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩至干。残液用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱液为EtOAc/己烷，3∶7)，得到所需胺的对应的Boc衍生物，呈白色固体(3.18g，71%)1H NMR(CDCl3)δ3.68(t，J＝4.3Hz，4H)，3.39(宽s，4H)，3.20(宽t，J＝4.1Hz，4H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H)，1.45(s，9H);FAB质谱，m/z302(M+H)+，324(M+Na)+。
后一产物以如下方式脱保护将1.0g(3.3mmol)该化合物在4N盐酸/二噁烷(40ml)中的溶液室温下搅拌45分钟，浓缩该混合物至干，将残液先用乙醚，然后用甲苯溶解，将所得到的溶液浓缩，得到N-[2-甲氨基乙基]-N-甲基吗啉甲酰胺的盐酸加成盐0.79g。该胺盐酸盐不需进一步纯化直接用于下步反应。
(c)4-[3-(甲氨基)-1-氧丙基]吗啉4-丙烯酰基吗啉(3.0g，21.25mmol)在4ml甲胺(40%水溶液，57.1mmol)中的溶液在40℃加热4天。然后浓缩反应混合物至干，将残液溶于10ml CH2Cl2，加入三乙胺(3.7ml，26.5mmol)和二叔丁基碳酸氢盐(4.6g，21.10mmol)，室温下搅拌反应混合物18小时。然后加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液至混合物中，分出有机层，同饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干，残液用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为MeOH/CHCl3，1∶40)，得到所需胺的相应的Boc衍生物，呈无色油状(1.88g，32.5%)。1H NMR(CDCl3)δ(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(宽双峰，J＝4.7Hz，2H)，3.49(t，J＝7.2Hz，4H)，2.87(s，3H)，2.56(m，2H)，1.44(s，9H);FAB质谱，m/z273(M+H)+，295(M+Na)+。
将后一产物(0.743g)脱保护，方式同前(b)，得4-[3-(甲氨基)-1-氧丙基]吗啉的盐酸加成盐(0.447g)，此胺盐酸盐不需纯化用于下步反应。
(d)4-[2-(甲氨基)乙基]吗啉在充氮气下将NaH(1.0g，42.9mmol，97%干粉)分次加入4-(2-氨乙基)吗啉(5.0ml，38.1mmol)在无水THF(80ml)中的冷却(0℃)溶液中，所得混合物用叔丁基碳酸氢盐处理(8.4g，38.5mmol)，搅拌1小时。小心滴加水，使残存的NaH分解。用EtOAc和水稀释混合物后，分出有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩，得到起始物相应的Boc衍生物，呈淡黄色油状(7.6g，88%)。1H NMR(CDCl3)4.98(宽s，1H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，2.92(m，2H)，2.46(m，6H)，1.46(s，9H);FAB质谱，m/z231(M+H)+。
后一油产物(5.76g，25mmol)溶于60ml无水THF，充氮下在0℃加入双(三甲基甲硅烷基)胺钾(40ml，0.69M在THF 27.6mmol中的溶液)，室温下搅拌混合物30分钟，加入碘甲烷(3ml，49mmol)，搅拌反应混合物1小时以上。用水和EtOAc稀释反应混合物，分出有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩。用闪烁层析法纯化残液(SiO2，洗脱剂MeOH/CHCl3，1∶40)得到所需胺相应的Boc衍生物，呈无色油状。(4.21g，69%);1H NMR(CDCl3)δ3.69(t，J＝4.5Hz，4H)，3.34(m，2H)，2.87(s，3H)，2.48(m，6H)，1.46(s，9H);FAB质谱，m/z245(M+H)+，267(M+Na)+。
上述产物(0.5g)与(b)部分操作同样方式脱保护基，得4-(2-甲氨基乙基)吗啉的盐酸加成盐。该胺盐不经纯化用于下步反应。
(e)(S)-N-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺2-溴代乙酸苄酯(30.00g，0.131mol)，(S)-1-苯基乙胺(16.18g，0.134mol)和三乙胺(26.50g，0.262mol)在300ml THF中的混合物，室温下搅拌6小时，加入100ml水，减压除去THF，在该浓缩液中加入EtOAc(600ml)和饱和NaHCO3溶液(200ml)，依次用水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压浓缩，得无色油状产物(31.42g)，即氨基酯粗品(Ph-(S)-CH(CH3)-NHCH2C(O)OBzl)。取该产物31.00g溶于300ml CH2Cl2，加入25.89g，0.119mol叔丁基碳酸氢盐，室温下搅拌4天，并且在第二天再加入3.0g叔丁基碳酸氢盐。然后将该混合物依次用1N盐酸水溶液(2次)、水(2次)，饱和NaHCO3水溶液(2次)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，得无色油状物(48.00g)。将该油状物溶于575ml MeOH，将2N NaOH水溶液(172.8ml，0.346mol)加入该溶液，室温下搅拌8小时，减压浓缩。将残液用水稀释，用CH2Cl2洗，提出水相，用固体柠檬酸79.5g酸化，然后用EtOAc提取2次，有机相用盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩，得(S)-Ph-CH(CH3)-N(Boc)-CH2C(O)OH(26.85g，73%)，呈无色油状。
向上步制得的酸(4.30g，15.40mmol)、N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺(2.09g，15.40mmol)和8.05ml DIPEA(46.20mmol)在45mlCH2Cl2中的溶液，加入6.94g BOP.PF6(15.70mmol)，室温下搅拌该反应混合物1.5小时。加入EtOAc，依次用饱和NaHCO3水溶液(2次)、水(2次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，残液用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂EtOAc-MeOH，30∶1)，得所需化合物的Boc衍生物，为一淡黄色固体(4.30g，70%)。
将上述产物(14.60g，36.75mmol)溶于二噁烷-MeoH(40ml/3ml)和4N HCl/二噁烷(138ml)，室温下搅拌1小时。将反应混合物用500ml EtOAc稀释，缓慢加入22%(重量/重量)的Na2CO3水溶液320g，分出有机相，同盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩，得(S)-N-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酸胺，呈淡黄色油状(10.50g，96%);1H NMR(CCDCl3)δ(1.2∶1.0旋转异构体混合物)8.51，8.40(2宽d，J＝4.6，4.6Hz，1H)，7.59，7.53(2td，J＝7.6，1.9 and 7.6，1.9Hz，1H)，7.34-7.22(m，5H)，7.18，6.96(2d，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.14-7.06(m，1H)，3.82(q，J＝6.7Hz，0.5H)，3.77-3.67(m，1.5H)，3.52(t，J＝7.3Hz，1H)，3.25，3.17(s，ABq，△v＝18.5Hz，J＝15.5Hz，2H)，3.22(宽s，1H)，2.99(t，J＝7.3Hz，1H)，2.91，2.72(2s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，1.41，1.36(2d，J＝6.7，6.7Hz，3H)，该胺产物不经纯化直接用于下步反应。
(e)部分的操作步骤一般可用于制备A-H的多种胺。例如，按其反应步骤，但用等当量的苄胺代替(S)-1-苯乙胺，可以得到N-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺(经过相应的Boc衍生物)，该Boc衍生物的核磁共振谱结果如下1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝5Hz，1H)，8.40(m，1H)，7.70-7.00(m，7H)，4.55-4.52 and 4.48(2s，2H)，3.90(d，J＝11Hz，1H)，3.80-3.55(m，2H)，3.10-2.90(m，3H)，2.90(s，3H)，1.50(3s，9H)。
实施例2N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺的制备(a)4-溴代-4-戊烯酸将乙酸叔丁酯(35g，301mmol)在-78℃滴加到一个新配制的二异丙胺锂(319mmol)在THF(800ml)中的溶液中，边加边搅拌，混合物在-78℃再搅拌25分钟，然后加入2，3-二溴-1-丙烯(88.6g，443mmol)，继续在-78℃搅拌4小时。将混合物在-78℃加入饱和NH4Cl水溶液终止反应，减压去除THF，将油状残液溶于EtOAc，有机层用饱和NH4Cl水溶液(1次)、水(1次)、盐水(2次)洗涤，用MgSO4干燥。浓缩，残液溶于TFA-CH2Cl2(1∶1，500ml)溶液，室温下静置一小时。减压蒸发除去挥发物，将残留物溶于饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2洗两次。水相用1N盐酸水溶液酸化后用EtOAc提取2次，用盐水(1次)洗涤该EtOAc提取液，用MgSO4干燥并蒸发至干，得4-溴-4-戊烯酸(39.7g，74%);1H NMR(CDCl3)δ11.45(宽s，1H)，6.13(d，J＝2.9Hz，1H)，5.93(d，J＝2.9Hz，1H)，3.40-3.05(m，4H).
(b)3-(4-溴-1-氧-4-戊烯基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)一种混合酸酐的溶液通过下述方法制备充氮下将新戊酰氯(253μl，2.06mmol)搅拌加入4-溴-4-戊烯酸(350mg，1.96mmol)和三乙胺(332μl，2.38mmol)在无水THF(3.3ml)中的溶液中，冷却至-78℃，将该混合物加热至0℃搅拌一小时，然后冷却至-78℃。另一种溶液的制备通过在充氮下滴加丁基锂(1.1ml，1.79mmol)的己烷溶液(1.6M)到(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮[230mg，1.79mmol，L.N.Pridgen等在J.Org.Chem.，54，3231(1989)报道]在无水THF(8.9ml)中的冷却溶液(-45--50℃)中，将该溶液冷至-78℃，然后通过插管迅速加入搅拌着的上述混合酸酐的溶液中。所得的混合物在-78℃搅拌2小时。加热至0℃后，该混合液在CH2Cl2和磷酸盐缓冲液(PH7)间分层，分出CH2Cl2层，用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗涤一次，MgSO4干燥，减压下蒸干。将残有的油状物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂用EtoAc-己烷，1∶9)，得到所需的2-噁唑烷酮衍生物，呈无色油状(354mg，69%);1H NMR(CDCl3)δ5.67(d，J＝2.9Hz，1H)，5.54(d，J＝2.9Hz，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.50(hept d，J＝3.8Hz，8.6Hz，1H)，0.93(d，J＝8.6Hz，3H)，0.87(d，J＝8.6Hz，3H)。
(c)3-(5-溴-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将已重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(960mg，5.39mmol)加入冷却的(0℃)2-噁唑烷酮衍生物(本实施例(b)部分中得到的，311.6mg，1.08mmol)的乙腈(10ml)和水(485μl，27mmol)的搅拌着的溶液中，将所得的该有机混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热至室温。1小时后将该反应混合物用10%(重量/体积)的Na2S2O3水溶液终止反应，用EtOAc提取，依次用H2O、10%(重量/体积)Na2S2O3水溶液，水、盐水洗涤EtOAc提取液，用MgSO4干燥，浓缩该提取液，得黄色油状物，用闪烁层析法纯化该油状物(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷，3∶7)。得溴代酮3-(5-溴代-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，为无色油状(320mg，97%)。1H NMR(CDCl3)δ4.50-4.35(m，1H)，δ4.35-4.15(m，2H)，4.01(s，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.7Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)。
(d)3-[3-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧丙基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮硫脲(312mg，4.10mmol)加至本实施例(C)部分所得的溴代酮(250mg，0.82mmol)在异丙醇(8.2ml)中的溶液中，将混合物在50℃搅拌20分钟，冷却，减压蒸干。将残液溶于EtOAc，用饱和Na2HCO3水溶液(2次)、水(2次)、盐水(1次)洗涤，MgSO4干燥，然后蒸干，得所需的氨基噻唑基衍生物，为一固体(197mg，85%);1H NMR(CDCl3)δ6.16(s，1H)，5.37(宽s，2H)，4.55-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.45-3.10(m，2H)，3.05-2.80(m，2H)，2.35(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.0Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)。产物不经进一步纯化可用于下步反应。
(e)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛3-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝-1-氧丙基｝-2-噁唑烷酮室温下将氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(171μl，1.24mmol)加至本实施例(d)部分的产物氨基噻唑基衍生物(185mg，0.65mmol)、DIPEA(205μl，1.18mmol)和DMAP(8mg，0.07mmol)的CH2Cl2(3.3ml)溶液中。室温下搅拌该反应混合物1小时。然后用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(2次)、水(3次)、盐水(2次)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干。残余物用闪烁层析法(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷，3∶7)纯化，得所要产物(250mg，84%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(宽s，1H)，6.64(s，1H)，4.93(qAB，JAB＝12.0Hz，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.45-3.20(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.36(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，3H);0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H);FAB质谱，m/z458(M+H)+，480(M+Na)+。
(f)3-｛4-叔丁氧基-4-氧-2(R)-｛[2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将本实施例(e)部分的产物(615mg，1.35mmol)在THF(5.0ml)中的溶液，加入一个冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨钠(3.1ml，3.1mmol)的THF(3.0ml)溶液中。[双(三甲基甲硅烷基)氨钠由Aldrich Chemical Co.Inc.，Milwaukee，WI，USA提供，为浓度为1M的四氢呋喃溶液]。将混合物在-78℃搅拌40分钟。加入2-溴乙酸叔丁酯(435μl，2.69mmol)的THF(1ml)溶液，在-78℃搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用EtOAc稀释。分出有机相，用水和盐水洗，用MgSO4干燥然后蒸发。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷，1∶4)，得到所需的叔丁酯衍生物(459mg，60%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(宽s，1H)，6.70(s，1H)，4.92(qAB，JAB＝1.2Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85-2.65(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.32(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H);FAB质谱，m/z572(M+H)+。
(g)被保护的酰胺酸4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸叔丁酯本实施例(f)部分的产物(57.5mg，0.10mmol)在THF(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液冷却至0℃，加入30%H2O2水溶液(91.3μl，0.80mmol H2O2)，然后加入含一个结晶水的氢氧化锂(8.5mg，0.20mmol)，该混合物在0℃搅拌5分钟后在室温搅拌2.5小时。用1.5M的Na2SO3水溶液处理过量的H2O2，(用碘化钾指示剂检测)。所得的混合物用水稀释，用CH2Cl2(3次)洗涤，水层用1N盐酸水溶液酸化，然后用EtOAc提取三次，将EtOAc提取液合并，用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩至干，得所需的单保护二羧酸，即2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝-甲基｝-丁二酸的4-叔丁酯，该产物不经纯化用于下步偶合反应。
将上述单保护二羧酸(0.10mmol)溶于1ml DMF，加入DIPEA(43.8μl，0.25mmol)、BOP.PF6(48mg，0.11mmol)和2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(30mg，0.11mmol)，用DIPEA将混合物PH调至8.5，室温下搅拌2.5小时。然后将该混合物用EtOAc稀释，用1N盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水洗有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷，3∶7)，得所需的被保护的酰胺(27.9mg，40%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(宽s，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.85(qAB，JAB＝11.8Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.35-3.05(m，3H)，3.05-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.00(m，11H)，1.44(s，9H)，1.00-0.70(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
(h)标题化合物上述被保护的酰胺酸(190mg，0.28mmol)溶于TFA-CH2Cl2(1∶1，5ml)中，在室温下静置1小时，溶液蒸发至干，残余物溶于2ml DMF，依次加入DIPEA(97μl，0.55mmol)，BOP.PF6(159mg，0.36mmol)和(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺[74mg，0.36mmol，本实施例(a)中介绍]。用DIPEA将溶液PH调至8.5，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释。有机相用1N盐酸水溶液(1次)、饱和NaHCO3水溶液(两次)、盐水(两次)洗，用MgSO4干燥，浓缩至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为己烷-EtOAc-MeOH 100∶97∶3)。得标题化合物相应的N-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]｝衍生物，为一黄色油状物(84mg，37%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(ca 1.5∶1异构体混合物)δ9.80(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.84和6.75(2d，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H)，6.78和6.63(2s，1H)，6.10和5.15(2q，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H)，4.85(qAB，JAB＝11.9Hz，2H)，4.46-4.18(m，2H)，3.85-3.05(m，5H)，3.05-2.40(m，4H)，2.92-2.87，2.91和2.80(4s，6H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.05(m，14H)，1.56和1.40(2d，6.9Hz，6.9Hz，3H)，1.05-0.75(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H);FAB质谱，m/z820(M+H)+，644(M-C2H2O2Cl3)+;[α]D25-45.6°(c 1.00，MeOH)。
该衍生物的(2，2，2-三氯乙氧基)羰基保护基以如下方式去除将上述衍生物(645mg，0.79mmol)溶于1N的HCl/二噁烷(1∶2，6ml)溶液中，加入锌金属粉(6.45g)，将混合物在室温用超声波处理4.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用一个滤器收集悬浮的锌盐并用EtOAc洗几次。分出滤液中有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗两次，盐水洗2次，用MgSO4干燥，蒸发至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为MeOH-EtOAc，3∶97)，得到标题化合物，为白色固体(438mg，86%);1H NMR(400MHz，CDCl3)(ca 1.5∶1旋转异构体混合物)δ7.38-7.22(m，5H)，6.77和6.64(2d，J＝8.5Hz，8.5Hz，1H)，6.27和6.23(2s，1H)，6.05和5.18(q，J＝6.6Hz，6.6Hz，1H)，5.40-5.25(m，2H)，4.65-4.45(m，1H)，4.45-4.18(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.70-3.40(m，1H)，3.40-3.10(m，3H)，3.10-2.50(m，5H)，2.94，2.88，2.91和2.83(4s，6H)，2.00-185(m，1H)，1.85-1.73(m，1H)，1.59和1.38(2d，J＝6.8Hz，6.8Hz，3H，旋转异构体)，1.73-1.05(m，12H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00-0.75(m，2H);FAB质谱，m/z644(M+H)+，628(M-Me)+;[α]25D-58.8°(c 1.00，MeOH)。
标题化合物还可以如下方式制备3-｛4-叔丁氧基-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(5.78g，10.1mmol)，即本实施例(f)的产物，溶于TFA-CH2Cl2溶液(1∶1，50ml)，所得溶液在0℃搅拌一小时后在室温下搅拌2.5小时，然后蒸干，将残余物溶于DMF(51ml)，依次在0℃加入DIPEA(2.1ml，12.2mmol)、BOP·PF6(5.37g，12.2mmol)和(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺(2.40g，11.6mmol)，然后在0℃搅拌30分钟后在室温下搅拌3.5小时。用EtOAc稀释该混合物。有机相用1N HCl水溶液(1次)、饱和NaHCO3水溶液(2次)、盐水(2次)洗，用MgSO4干燥，然后蒸干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为己烷-氯仿-甲醇，5.5∶3.5∶1)。得到所需的手性的4-｛[2-(二甲氨基)-2-氧乙基)]-[1(S)-苯基乙基]-氨基｝-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸的酰基噁唑烷酮衍生物(synthon)(4.84g，68%)。
上述手性的酰基噁唑烷酮衍生物以如下方式转为所需的衍生物(synthon)将上述手性的产物(4.22g，6.0mmol)在THF(90ml)和水(30ml)中的溶液，冷却至0℃，依次加入30%H2O2水溶液(4.9ml，48.0mmolH2O2)、氢氧化锂单水合物(504mg，12.0mmol)，该混合物在0℃搅拌30分钟后室温下搅拌2.5小时。加入固体Na2SO3以去除过量H2O2，用水稀释所得的混合物，用1N盐酸水溶液酸化，用EtOAc提取三次，合并EtOAc提取液，用1N盐酸水溶液洗一次，盐水洗二次，用MgSO4干燥，浓缩至干，得所需的酰胺酸，即4-｛[2-(二甲氨基)-2-氧乙基)]-[1(S)-苯乙基]-氨基｝-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸。该酰胺酸不经纯化用于下步偶合。
将上述酰胺酸(6.0mmol)溶于DMF48ml，加入DIPEA(1.6ml，9.0mmol)和BOP·PF6(3.2g，7.2mmol)。将此混合物在0℃搅拌30分钟，然后在该冷却液中加入2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(2.0g，7.2mmol)。用DIPEA调节PH至8.5，将该混合物4.5小时内升至室温。用1L EtOAc稀释，用1N盐酸水溶液洗有机相一次，饱和NaHCO3水溶液洗二次，盐水洗二次，用MgSO4干燥，蒸干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷-EtOH，6∶3∶1)。用己烷/乙醚(1∶1)研磨后，得到本实施例标题化合物的N-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]｝衍生物(3.2g，65%)，它与本实施例中(h)部分的相应衍生物相同，该衍生物以与(h)部分同样的方式除去(2，2，2-三氯乙氧基)羰基保护基得到标题化合物。
实施例3N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺的制备(a)1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丙酸将三乙胺(26.73g，36.8ml，0.26mol)在室温下滴加到1H-咪唑-4-丙酸甲酯[32.58g，0.21mol，J.Altman等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，59(1984)中介绍]和氯化三苯甲烷(64.80g，0.23mol)的CH2Cl2溶液。该混合物在室温下搅拌63小时，用CH2Cl2稀释(总体积＝900ml)，用水洗二次，饱和NaHCO3水溶液洗一次，盐水洗一次，用MgSO4干燥，减压浓缩至干。残余物溶于THF/H2O的混合液中(630ml∶210ml)。在该溶液中加入单结晶水的氢氧化锂(22.03g，0.52mol)，室温下搅拌3小时，减压蒸馏除去大部分THF。将残余物倾入1L水中，在水中加入10%(重量/体积)柠檬酸水溶液调节PH至2。用CH2Cl2提取该混合物三次，用10%(重量/体积)柠檬酸水溶液和盐水洗该CH2Cl2提取液，用MgSO4干燥，减压浓缩。用乙醚研磨残余物，得所需的酸，为白色固体(77.14g，96%);1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，9H)，7.13-7.08(m，6H)，6.66(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.82-2.76(m，2H).
(b)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛1-氧-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基｝-2-噁唑烷酮按照实施例2的(b)部分操作步骤，用本实施例(a)部分的产物(11.5g，30.1mmol)制备相应的混合酸酐，然后将该酸酐与(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(3.53g，27.3mmol)反应，获所需产物，为一淡黄色固体(11.38g，84%);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m，10H)，7.17-7.10(m，6H)，6.58(d，J＝0.7Hz，1H)，4.40(td，J＝3.8Hz，7.5Hz，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.8Hz，6.9Hz，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H).
(c)3-｛1，4-二氧-4-(苯基甲氧基)-2(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮按照实施例2中(f)部分的操作，但将该例中(e)部分的产品换成4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛1-氧-3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基｝-2-噁唑烷酮(本实施例(b)部分产物)，并将二溴乙酸叔丁酯换成2-溴乙酸苄酯，得到3-｛1，4-二氧-4-(苯甲氧基)-2-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，为2(R)和2(S)差向异构体的混合物，比例为8∶1(重量)。用闪烁层析法分离该异构体(SiO2，洗脱剂为己烷-EtOAc，1∶2)，得到所需的2(R)差向异构体(Rf＝0.25，洗脱剂∶己烷-EtOAc，1∶2)，2(R)-差向异构体的1H NMR(CDCl3)为δ7.34-7.28(m，15H)，7.13-7.08(m，6H)，6.59(d，J＝1.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.38(td，J＝3.9Hz，5.4Hz，1H)，4.15-4.10(m，2H)，2.97(dd，J＝10.3Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝7.0Hz，14.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝7.0Hz，14.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.32(hept d，J＝3.9Hz，7.0Hz，1H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H).
(d)4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁酸苄酯将30%H2O2水溶液(4.70ml，41.6mmol)和氢氧化锂单水合物(436mg，10.4mmol)依次加入本实施例(c)部分产物(6.67g，10.4mmol)在THF-H2O(156ml∶52ml)中的冷却至0℃的溶液中，反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。用1.5N的Na2SO3水溶液在0℃除去过量的过氧化物。减压蒸馏除去THF，将该浓缩液倾至500ml水中，加入10%(重量/体积)柠檬酸水溶液使该混合物酸化，然后用EtOAc提取，用盐水洗该提取物，用MgSO4干燥，减压蒸干，得到需单保护二羧酸，即2(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酸的4-(苯甲基)酯。该单保护的二羧酸不经纯化用于下步偶合。
将2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(2.91g，10.4mmol)DIPEA(3.62g，28.0mmol)和BOP·PF6(4.82g，10.9gmmol)加入冷却至0℃的上述单保护的二羧酸在DMF(42ml)中的溶液中，室温下搅拌该混合物6小时。然后用EtOAc稀释该混合物，用10%(重量/体积)的柠檬酸水溶液(2次)、水(1次)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗有机相次，用MgSO4干燥减压浓缩至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为己烷-异丙醇，8＝1)，得到所需的保护的酰胺酸，为白色固体(6.08g，77%);1H NMR(CDCl3δ7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，14H)，7.12-7.05(m，6H)。6.54(d，J＝1.2Hz，1H)，6.45(broad d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.3Hz，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.30-2.64(m，6H)，2.37(dd，J＝4.8Hz，15.6Hz，1H)，1.92-0.73(m，16H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.5Hz，3H)。
(e)N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酰胺将本实施例(d)部分的被保护的酰胺酸(6.08g，8.04mmol)和10%的钯碳600mg在80mlEtOH中的混合物，在充氢气下搅拌2.5小时，过滤该混合物，将滤液减压浓缩至干，得所需的酰胺酸，即4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-3(R)-｛[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝-4-氧丁酸，为白色固体(5.30g，99%)。不经纯化，将该酰胺酸溶于32ml DMF中并冷至0°，加入(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙酰胺[1.66g，8.07mmol，实例1中(a)部分介绍]、DIPEA(1.49g，10.98mmol)和BOP·PF6(3.00g，6.78mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌5小时。将混合物用EtOAc稀释，依次用10%(重量/体积)柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗该混合物，用MgSO4干燥，减压浓缩至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc-MeOH，10∶1)，得所需产物，为黄色固体(3.60g，65%)。1H NMR(CDCl3)(ca 1∶1旋转异构体混合物)δ7.46 and 7.23(2d，J＝1.1Hz，1.1Hz，1H)，7.40-7.20(m，14H)，7.15-7.00(m，6H)，6.84-6.69(m，1H)，6.71 and 6.64(2d，J＝1.1Hz，1.1Hz，1H)，6.01 and 5.19(2q，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H)，4.48-4.18(m，1H)，4.33，3.14 and 3.84(2d and qAB，△v＝21.5Hz，J＝16.2Hz，16.2Hz，17.8Hz，2H)，3.42-2.57(m，7H)，2.96-2.88.2.87 and 2.82(4s，6H)，1.96-1.03(m，16H)，1.56 and 1.35(2d，J＝6.9Hz，6.9Hz，3H)，0.89，0.88，0.83 and 0.74(4d，J＝6.6Hz，6.7Hz，6.5Hz，6.5Hz，6H).
(f)标题化合物本实施例(e)部分的产物(3.60g，4.21mmol)和10%(重量/重量)氢氧化钯-碳(1.44g)在50ml EtOH中的混合物，在帕尔(Parr)氢化装置中，在充氢气下(50psi即50磅/英寸2)振摇二天。过滤该混合物，减压浓缩该滤液。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc-MeOH，10∶1)，得标题化合物为一白色固体;1H NMR[(CD3)2SO](1.5∶1.0旋转异构体混合物)δ7.72和7.61(2d，J＝8.4Hz，8.8Hz，1H)，7.54和7.50(2宽s，1H)，7.41-7.21(m，5H)，6.83和6.77(2宽s，1H)，5.76和5.15(2q，J＝7.2Hz，6.8Hz，1H)，4.24，4.12，3.78和3.43(4d，J＝16.1Hz，18.0Hz，18.0Hz，16.1Hz，2H)，4.08(宽s，1H)，3.20-2.95(m，2H)，2.94-2.68(m，2H)，2.87，2.82，2.77和2.74(4s，6H)，2.67-2.46(m，2H)，2.34(d，J＝6.9Hz，1H)，1.83-0.98(m，16H)，1.45和1.31(2d，J＝6.8Hz，和7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H);FAB质谱，m/z612(M+H)+，634(M+Na)+;[α]25D-59.1°(c 1.02，MeOH)。
实施例4N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1-(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺(a)4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)-丙基-2-噁唑烷酮将硫代甲酰胺(8.52g，0.14mol)加入一个搅拌着的本实施例2中(c)部分的产物溴代酮(7.12g，23.3mmol)在THF(120ml)的溶液中，该混合物在室温搅拌5小时，然后用乙醚稀释，用10%(重量/体积)NaHCO3水溶液，然后用水洗该混合物，用MgSO4干燥，减压浓缩至干，得4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)丙基]-2-噁唑烷酮(3.8g，61%);1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.05(s，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.45-2.28(m，1H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将本实施例(a)部分的产物(825mg，3.07mmol)根据实施例2，(f)部分介绍方法，用2-溴乙酸叔丁酯进行立体选择性烷基化反应，得到所需的3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(Rf＝0.25，洗脱剂为EtOAc-己烷，1∶2)及其相应的2(S)差向异构体(Rf＝0.41，洗脱剂为EtOAc-己烷，1∶2)的混合物，比例为7∶1。用闪烁层析法(SiO2，洗脱剂为EtOAc-己烷，1∶2)得到所需化合物纯品，为白色固体(882mg，75%)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.14(s，1H)，4.62-4.5(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.19(dd，J＝6.4Hz，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝7.5Hz，14.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.8Hz，16.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.7Hz，16.6Hz，1H)，1.41(s，9H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)。
(c)4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-(4-噻唑基甲基)丁酸叔丁酯将上述2-噁唑烷酮衍生物(4.02g，10.5mmol)按照实施例2(g)部分的反应步骤与氢氧化锂-过氧化氢反应，得到式2单保护的二羧酸，即2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酸4-叔丁酯，然后将该化合物(2.83g，10.4mmol)按照实施例2(g)部分的方法与2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(3.21g，11.5mmol)偶合，得到所需的被保护的酰胺酸，为白色固体(3.75g，72%);1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.10(s，1H)，5.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.40-2.70(m，6H)，2.40(dd，J＝4.4Hz，16.8Hz，1H)，1.95-1.10(m，17H)，1.40(s，9H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H).
(d)标题化合物在充氮气下，将TFA 6ml加至本实施例(c)部分的产物(3.7g，7.45mmol)在30ml CH2Cl2的冷却至0℃的溶液中，加毕，在室温下搅拌该混合物5.5小时，然后在0℃再加入6ml TFA，在室温下再搅拌3小时。用乙醚稀释该混合物，减压浓缩至干，得到相应的脱保护基的酰胺酸(4.70g)。
上述产物不需纯化用于下步偶合。将该化合物(1.50g，3.40mmol)溶于18ml DMF，依次加入BOP·PF6(1.80g，4.08mmol)、(S)-N，N-二甲基-2-[(1-苯乙基)氨基]乙酰胺
、DIPEA(1.78ml，10.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水依次洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOH2-EtOAc-己烷，1∶5∶5)，得到标题化合物，为白色固体(857mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(约为1∶1的旋转异构体混合物)δ8.79和8.76(2s，1H)，7.37-7.18(m，6H)，7.07(宽d，J＝8Hz，1H)，6.05和5.12(2q，J＝7.0Hz，1H)，4.40和4.20(2m，1H)，4.37，3.24和3.85，3.73(4d，J＝16.2Hz，16.2Hz，17.9Hz，17.9Hz，2H)，3.50-3.10(m，5H)，2.93，2.92，2.90和2.87(4s，6H)，2.67(dd，J＝10.2Hz，17Hz，1H)，2.54(dd，J＝4.8Hz，17Hz，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.85-1.50(m，1H)，1.58和1.36(2d，J＝6.9Hz，7.1Hz，3H)，1.45-1.10(m，8H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.91和0.84(2d，J＝6.5Hz，6.6Hz，3H);FAB质谱，m/z629(M+H)+，651(M+Na)+;[α]25D-55.3°(c 1.00，MeOH)。
实施例5N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺的制备(a)3-(3-环丙基-1-氧丙基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮一种混合酸酐的溶液用下述方法制备在充氮气下，将新戊酰氯(14.8ml，120mmol)在5分钟内加入4-戊烯酸(12.3ml，120mmol)和N-甲基吗啉(15.4ml，140mmol)的冷却(0℃)溶液，在0℃搅拌30分钟。同时，制备第二种溶液，在充氮气下，在45分钟内将1.4M的丁基锂己烷溶液(71ml，100mmol)滴加入一个冷却至-78℃的正在搅拌的(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(12.9g，100mmol)在无水THF(300ml)中的溶液中。(注用一台架设的搅拌器进行搅拌)。在-78℃搅拌15分钟后，在-78℃和20分钟内，将该溶液经插入管加入正搅拌的混合酸酐溶液中，然后在同一温度下继续搅拌该混合物30分钟。加入50ml饱和NH4Cl水溶液并使混合物温度升至室温，用300ml水稀释，分出有机层，用EtOAc提取水层三次，合并的有机相用Na2SO4干燥，减压蒸干，得油状残余物，即4(S)-(1-甲基乙基)-3-(1-氧-4-戊烯基)-2-噁唑烷酮。
将上述油状物溶于175ml 0.4M重氮甲烷的乙醚溶液中，冷却至0℃，加入乙酸钯(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)，溶液剧烈冒泡，待平静下来后，再加入乙酸钯(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)和175ml重氮甲烷的乙醚溶液，待冒泡再平静后，再重复上述添加步骤二次(所加的重氮甲烷溶液总量为700ml)。混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱液为EtOAc-己烷1∶4)，然后蒸馏(100°，0.05mmHg)，得到所需的3-(3-环丙基-1-氧丙基)-2-噁唑烷酮衍生物(20.0g，89%);1H NMR(CDCl3)δ4.41(complex m，1H)，4.28(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝3.4Hz，8.8Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，1.55(q，J＝7.3Hz，2H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H)。
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(环丙基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将1.4M的丁基锂在己烷中的溶液(70.0ml，97.6mmol)在20分钟内加入冷却至0℃的二异丙胺(15.0ml，106mmol)在无水THF(150ml)中的溶液中，在0℃搅拌15分钟后，将该溶液冷却至-78℃，在45分钟内将本实施例(a)部分产物(20.0g，88.8mmol)在THF(40ml)中的溶液加入该冷却液，混合物在-78℃搅拌1小时，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(23.6ml，195mmol)然后在10分钟内加入2-溴代乙酸叔丁酯(15.1ml，93.2mmol)在THF(20ml)中的溶液中。在-78℃搅拌1.5小时后，加入饱和NH4Cl水溶液终止反应，使该混合物升至室温。用250ml EtOAc稀释该混合物，分出有机层，用5%(重量/体积)柠檬酸水溶液洗三次，饱和NaHCO3水溶液洗二次，和用盐水洗，然后用Na2SO4干燥。减压浓缩至干，残余油用EtOAc/己烷结晶，得到所需的噁唑烷衍生物，为无色结晶(21.7g，72%);熔点104-105℃，[α]23D+52.8°(c 1.02，CHCl3)。
(c)被保护的酰胺，3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧丁酸叔丁酯按照实施例2中(g)部分的步骤，将本实施例中(b)部分产物(10.2g，30mmol)与氢氧化锂-过氧化氢反应，得所需的单保护的二羧酸，即2(R)-(环丙基甲基)丁二酸叔丁酯，为无色油状(6.65g，97%);[α]23D+16.1°(c 2.61，CHCl3)。
按照实施例2(g)部分的偶合步骤，将上述产物(2.39g，10.5mmol)与等当量的2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3-(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐偶合，得到所需的被保护的酰胺酸，用EtOAc-己烷结晶后，为一白色结晶物质(3.74g，78%)，熔点 138-139°;1H NMR(CDCl3)δ5.87(d，J＝8.9Hz，1H)，4.41(宽s，1H)，4.32(dt，J＝4.4Hz，9.1Hz，1H)，3.22(宽s，2H)，2.68-2.39(m，2H)，2.00-1.10(complex m，22H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6.7Hz，2H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75-0.65(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(宽m，1H).
(d)标题化合物本实施例(c)部分产物(329mg，0.72mmol)在0℃用1.2ml TFA的无水CH2Cl2(2.4ml)溶液脱保护10分钟，然后在室温反应1.5小时。减压下蒸除挥发性物质后，得产物粗品369mg，将该粗品用乙醚研磨几次后，得到3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-氨基｝-4-氧丁酸，为白色固体(193mg，67%)。
将上述产物(125mg，0.31mmol)、4-｛2-[(环己基甲基)氨基]-1-氧乙基]吗啉(94.5mg，0.39mmol，实施例1已介绍)和DIPEA(69.1mg，0.53mmol)溶于1.6ml DMF中，加入BOP·PF6(153mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌100分钟，然后用EtOAc稀释，依次用1N盐酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩至干，将残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂为EtOAc)，得标题化合物为白色固体(175mg，90%);1H NMR(CDCl3)δ(＞4∶1旋转异构体混合物)主要旋转异构体6.42(宽d，J＝8.2Hz，1H)，4.32(d，J＝15.8Hz，1H)，4.25-4.11(m，1H)，3.85(d，J＝15.8Hz，1H)，3.77-3.65(m，4H)，3.65-3.54(m，2H)，3.50-3.39(m，2H)，3.32-3.11(m，4H)，2.97-2.81(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，1.99-0.97(m，29H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77-0.62(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0.16-0.04(m，2H);FAB质谱，m/z620(M+H)+，642(M+Na)+;[α]25D-22.8°(c 1.00，MeOH)。
通过使用适当的中间体，实施例2，3，4，5列举的偶合和脱保护步骤可用于制备式1其它化合物，如在后面的表中举例说明的这些化合物。
实施例6血浆血管紧张肽原酶测定式1化合物抑制人血管紧张肽原酶的能力在血浆血管紧张肽原酶测定中可被证实。该测定以如下方式完成试验化合物(即该抑制剂)溶于二甲亚砜(1mM贮存溶液)，并用270mM 2-(N-吗啉代)乙基磺酸的缓冲水溶液和1%的人血清白蛋白(PH5.85，与下面提到的RIAkit(即放射免疫测定包)要求一致，还含有二巯基丙醇和8-羟基喹啉硫酸酯)稀释，得到一个测定混合物，其最终二甲亚砜含量为1%(体积/体积)。
人血浆库被用作底物(血管紧张肽原)和酶(血管紧张肽原酶)的来源，将50μl人血浆，加入50μl含有不同浓度抑制剂在1%二甲亚砜测定缓冲剂中的溶液中，反应开始进行。在37℃保温2小时，在PH为6.0，用所产生的血管紧张素Ⅰ的量来测定血浆血管紧张肽原酶的活性。
血管紧张素Ⅰ的定量测定用放射免疫测定法(放免测定包来自New England Nuclear-Dupont，Mississauga，ON，Canada)。血管紧张肽原酶的酶活性以所产生的血管紧张素Ⅰ的量“ng”(纳克，10-9g)表示(/ml/2h)。
参照无抑制剂的对比试验情况，该反应的抑制程度从所产生的血管紧张素Ⅰ的量来确定。用非线性回归分析来计算IC50值，即能抑制50%酶活性所需的试验化合物摩尔浓度。
在本测定中，式1化合物IC50的范围为10-6-10-9mol，下表列举了式1化合物得到的结果。
表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)1.N4-苄基-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基 614 94-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺2.N4-苄基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧 572 56乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺3.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4586 59-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺4.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4600 220-(3-苯丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺5.N4-苄基-N4-{2-[甲基(1,1-二甲 614 290基乙基)氨基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺6.N4-苄基-N4-[2-(甲基氨基)-2-氧 558 350乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺7.N4-(2-氨基-2-氧乙基)-N4-苄基- 544 395N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)8.N4-苄基-N4-{2-[(甲氧基)甲基氨 588 66基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺9.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 622 66(1-萘基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺10.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4602 440-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺11.N4-苄基-N4-[2-(二乙氨基)-2-氧 600 140乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺12.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 663 34基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺13.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4573 120-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺14.N4[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 573 350(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)15.N4-{2-{甲基{2-[甲基(吗啉代羰 800 0.5基)氨基]乙基}氨基}-2-氧乙基}-N4[1(S)苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺16.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 586 460[1(R)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺17.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 586 34[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺18.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 636 170[1(S)-(1-萘基乙基)]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-环丙基甲基)丁二酰胺19.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 600 69[2(R)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺20.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 600 37[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺21.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 614 150(2-甲基-2-苯丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)22.N4-[1(S)-苯乙基]-N4-{2-{甲基[ 677 202-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺23.N4-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨 643 26基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺24.N4-{2-{[2-(二乙氨基)乙基]甲氨 671 61基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺25.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4574 34-[1(S)-苯乙基]-N1-1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺26.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 651 29基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-,3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺27.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[ 612 61(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺28.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 1.3-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)29.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(4-吡啶 663 68基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺30.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4629 2.5-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺31.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 578 13基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺32.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4628 13-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺33.N4-[1(S)-苯乙基]-N4-(2-吗啉代 628 120-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺34.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶 705 13基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺35.N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代 620 8-2-氧乙基)-N1[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)36.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 621 1.5基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺37.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 621 1.6基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺38.N4-(1(S)-环己基乙基)-N4-[2-( 592 8.3二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺39.N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代 663 1.6-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺40.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4643 6.7-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺41.N4-苄基-N4-{2-甲基[2-(2-吡啶 706 3.5基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺42.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4625 55-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1,5,5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)43.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4628 6.8-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺44.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4683 2.4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1,5,5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺45.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 16-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺46.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基- 669 12[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺47.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲 635 18.5氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺48.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲 636 0.9氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺49.N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代 678 1.5-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)50.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基 727 2.2-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺51.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基] 587 145-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺52.N4-苄基-N4-[2-(二甲氨基)-2- 630 3氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺53.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡 706 2.5啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺54.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 629 4[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺55.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨 614 16基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(苯基甲基)丁二酰胺56.N4-{{1(S),2(R),4(S)和1(R), 633 22(S),4(R)-{二环[2.2.1]庚-2-基}甲基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)57.N4-苄基-N4-{2-{甲基[2-(2-吡 721 1啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]-丁二酰胺58.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲 615 10氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺59.N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代 658 10-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺60.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4644 5-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺61.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4658 3.5-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺62.N4-{2-[4-甲氧基甲氧基)哌啶基] 736 3-2-氧乙基}-N4-(环己基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺63.N4-[1(S)-环己基乙基]-N4-{2-{ 741 1甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)64.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4- 631 10(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺65.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基- 769 45[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-{1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基}-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺66.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基- 706 10[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺67.N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代 657 4-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺68.N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲 615 4氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺69.N4-(环戊基甲基)-N4-[2-(二甲 601 32氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺70.N4-(环庚基甲基)-N4-[2-(二甲 630 7氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)71.N4-(环戊基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 713 1(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺72.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨 727 2基}-2-氧乙基}-N4-(2-噻吩基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺73.N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4658 3-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺74.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基- 727 18[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺75.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 735 1-氨基}-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺76.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 727 0.4(3-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺77.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 711 36(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)78.N4-(环庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨 650 0.6基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺79.N4-(2-呋喃基甲基)-N4-{2-{甲基- 711 1[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺80.N4-(环戊基甲基)-N4-(2-吗啉代- 664 22-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺81.N4-(环庚基甲基)-N4-{2-{甲基[2- 742 1(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺82.N4-[(2-氟苯基)甲基]-N4-{2-{甲 739 3基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2()-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺83.N4-(环己基甲基)-N4-{2-{甲基{ 792 0.352-[甲基(吗啉代羰基)氨基]乙基}氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)丁二酰胺84.N4-(2-乙基丁基)-N4-{2-{甲基[2- 715 3(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)85.N4-(环戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨 622 1基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺86.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 728 6-氨基}-2-氧乙基}-N4-(2-噻唑基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺87.N4-(2-环戊基乙基)-N4-{2-{甲基 727 2[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺88.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 741 4-氨基}-2-氧乙基}-N4-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺89.N4-(3-呋喃基甲基)-N4-{2-{甲基 711 3[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺90.N4-(环己基甲基)-N4-{2-[甲基(2- 735 0.5吗啉代乙基)氨基]-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表式1化合物 FAB/MS IC50(M+H)*(nM)91.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 729 8氨基}-2-氧乙基}-N4-(1-丙基丁基)-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺92.N4-{2-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基] 744 5氨基}-2-氧乙基}-N4-(2-丙基戊基)-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺93.N4-{2-[甲基(2-吗啉代乙基)-氨 743 2基]-2-氧乙基}-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺其它式1化合物，包括以下N4-(2-乙基-2-甲基丁基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺，N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-3-环丙基丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-3-环丙基丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-[4-(甲氧基甲氧基)-2-哌啶基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[3-(2-吡啶基)丙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基]-N4-(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(1-甲基环己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧乙基]-N4-(环己基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(3-吗啉代-3-氧丙基)氨基]-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
权利要求
1.式1的化合物或其可治疗用的酸加成盐，式中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是氢或低级烷基，R4是氢、低级烷基或单取代低级烷基，取代基是低级环烷基、苯基或杂环(Het)，该杂环是来取代、一取代或二取代的五元或六元环，含有从氮、氧、硫中任选的一或两个杂原子，其中每个取代基是从低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或低级烷氨基中独立选择的；或者(b)R3是低级烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6是氢或低级烷基，Alk是含有1-6个碳原子的直链或支链的烃去掉两个氢原子所衍生的二价烷基；或者(c)R3是低级烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低级烷基，R6A是1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、硫代4-吗啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基羰基；或者(d)R3是低级烷基，R4是QC(O)(CH2)m，其中Q是1-哌啶基、4-吗啉基、硫代4-吗啉基、1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基，m是整数1或2；或者(e)R3是低级烷基，R4是低级烷氧基；或者(f)R3和R4及连接了R3、R4的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基，4-[(低级烷氧基)-(低级烷氧基)]-1-哌啶基，4-吗啉基，硫代4-吗啉基，1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基；R1是(1-8C)烷基或单取代的低级烷基，取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、二环[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低级烷基)苯基、2-(低级烷氧基)苯基、2-卤代苯基、4-(低级烷基)苯基、4-(低级烷氧基)苯基、4-卤代苯基、3，5-二(低级烷基)苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het，Het的定义如上文；R2是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基或Het-CH2，其中Het的定义如上文；B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z过渡态的类似物，其中R7是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基、[4-(低级烷基)苯基]甲基、[4-(低级烷氧基)苯基]甲基或(4-卤代苯基)甲基，Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低级烷基)、式2的基团
(其中R9是低级烷基，R10和R11各是氢或低级烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低级烷基或低级环烷基)，附带以下条件(1)连接R7的不对称碳原子具有(S)构型，(2)当Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基)甲基或如上文所定义的式2的基团，在NHCH(R7)CH(OH)中连接了羟基的不对称碳原子具有(S)构型，(3)当Z是C(O)OR8，其中R8是低级烷基，或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基时，在NHCH(R7)CHOH中取代了羟基的不对称碳原子具有(R)构型，(4)当Z是CH(OH)R12，其中R12是低级烷基或低级环烷基，在NHCH(R7)CHOH和Z基团中连接羟基的不对称碳原子分别具有(R)和(S)构型。此外，连接R2的碳原子具有(R)构型。但当R2是CH2-Het时除外，其中Het含有一个氮原子在Het与亚甲基的连接点上，和/或Het含有一个硫原子在Het与亚甲基连接点的原子(氮或碳)的邻位，在这样的例外情况下，连接R2的碳原子具有(S)构型。
2.权利要求1的化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是低级烷基，R4是低级烷基或被苯基或Het单取代的低级烷基，其中Het如权利要求1所定义;(b)R3是低级烷基，R4是R5R6N-AlK，其中R5和R6各是低级烷基，AlK如权利要求1所定义;(c)R3是低级烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低级烷基，R6A是1-哌啶基羰基，4-吗啉基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低级烷基，R4是2-吗啉代-2-氧乙基，3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者(e)R3是低级烷基，R4是低级烷氧基;或者(f)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基，硫代4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是(1-8C)烷基或被单取代的低级烷基，取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)，二环[2.2.1]庚-2-基，苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二甲苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het，Het如上所定义;R2是低级烷基，低级环烷基甲基，苄基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中A是R3R4NC(O)CH2，其中R3是甲基、乙基、丙基，R4是甲基、乙基、丙基，1，1-二甲基乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het(CH2)n，其中Het是2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，2-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，2-氨基-4-噻唑基，4-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基或2-嘧啶基，n是整数1，2，3;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基或2-｛甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氨基｝乙基;或者R3是甲基，R4是3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3或R4与氮原子连接形成1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，环己基甲基，(S)-1-环己基乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，(1-甲基环己基)甲基，(1-甲基环庚基)甲基，(二环[2.2.1]庚基-2-基)甲基，苄基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(R或S)-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，3-苯基丙基，(2-氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(4-氯苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(3，5-二甲基苯基)甲基，1-萘基甲基，(S)-[1-(1-萘基)乙基]，2-萘基甲基，2-吡咯基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;R2是丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，苄基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲基氨基)-4-噻唑基]-甲基，2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(S)-羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环丙基己基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝氨基。
4.权利要求3的化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中A是R3-R4NC(O)CH2，其中R3是甲基，R4是甲基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(2-吡咯基)乙基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(1H-咪唑-2-基)乙基，2-(1H-咪唑-4-基)乙基，2-(2-噻唑基)乙基，2-吗啉代乙基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基或2-(2-嘧啶基)乙基;或者R3是甲基，R4是2-[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基;或者R3是甲基，R4是甲氧基;或者R3和R4都与它们连接的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-(甲氧基甲氧基)-1-哌啶基，4-吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基;R1是2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，环己基甲基，(S)-1-环己基乙基，环庚基甲基，(二环[2.2.1]庚-2-基)甲基，苄基，(S)-1-苯基乙基，2-苯基乙基，(S)-2-苯基丙基，(R)-2-苯基丙基，2-(氟代苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(3，5-二甲苯基)甲基，1-萘基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，(3-甲基-2-噻吩基)甲基或2-噻唑基甲基;R2是丙基，环丙基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
5.权利要求1的化合物，选自以下化合物N4-苄基-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(3-苯丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-[甲基(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(2-氨基-2-氧乙基)-N4-苄基-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-[(甲氧基)甲基氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(1-萘基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛甲基｛2-[甲基(吗啉代羰基)氨基]乙基｝氨基｝-2-氧乙基｝-N4[1(S)苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(R)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-(1-萘基乙基)]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(R)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-甲基-2-苯丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[1(S)-苯乙基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-｛2-｛[2-(二乙氨基)乙基]甲氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺N4-[1(S)-苯乙基]-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(1(S)-环己基乙基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(S)-(苯基甲基)丁二酰胺N4-｛｛1(S)，2(R)，4(S)和1(R)，2(S)，4(R)-｛二环[2.2.1]庚-2-基｝甲基-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]-丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-苯乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(S)-苯丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[4-甲氧基甲氧基)哌啶基]-2-氧乙基｝-N4-(环己基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[1(S)-环己基乙基]-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)-乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]丙基｝-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(2-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-噻吩基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N4-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环庚基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-呋喃基甲基)-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环庚基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(2-氟苯基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2()-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-｛甲基｛2-[甲基(吗啉代羰基)氨基]乙基｝氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)丁二酰胺N4-(2-乙基丁基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-噻唑基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-环戊基乙基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N4-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(3-呋喃基甲基)-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-｛2-[甲基[2-(2-吗啉代乙基)氨基]-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(1-丙基丁基)-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N4-(2-丙基戊基)-N1-[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-｛2-[甲基(2-吗啉代乙基)-氨基]-2-氧乙基｝-N4-[1(S)-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
6.一种药物组合物，包括权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或其治疗上可接受的酸加成盐和一种可药用的载体。
7.应用权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，治疗哺乳动物中与血管紧张肽原酶有关的高血压。
8.应用权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，治疗哺乳动物充血性心力衰竭。
9.一种制备权利要求1所述的式1化合物或其可治疗用的酸加成盐的方法，涉及适当片断的分步偶合，其中，如果这些片断存在竞争性保护位，用合适的保护基保护，该方法包括(ⅰ)将式2单保护的二羧酸与式H-B的胺偶合其中W1是羧基保护基，R2如权利要求1所定义，B如权利要求1所定义，得到式3的相应的被保护的酰胺酸其中W1、R2和B如本权利要求所定义;该式3化合物与一个脱保护剂反应，得到相应的式4酰胺酸其中R2和B如本权利要求所定义;将该式4酰胺酸与式为ANH(R1)的胺偶合，其中A和R1如权利要求1所定义;并且需要的话，从本产物中去除任何保护基，得到相应的式1化合物;或者(ⅱ)将式ANH(R1)的胺与一个单保护的式5二羧酸偶合，其中A和R1如本权利要求所定义，其中R2如本权利要求所定义，W2是一个羧基保护基，获得相应的被保护的式6酰胺酸，其中A、R1、R2和W2如本权利要求所定义，将式6化合物与一个脱保护剂反应，获得相应的式7酰胺酸，其中A、R1和R2如本权利要求所定义，将式7化合物与式H-B的胺偶合，其中B如本权利要求所定义，并且需要的话，从刚获得的产物中去除任何保护基，获得式1相应的化合物;并且，如果需要，将式1化合物变为治疗上可接受的酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及如下式的化合物A-N(R式中A是R
文档编号A61P9/12GK1090278SQ9311798
公开日1994年8月3日 申请日期1993年9月25日 优先权日1992年9月25日
发明者皮尔·拉维利, 布鲁诺·西蒙尼 申请人:比奥·梅加·贝林格尔·英格海姆研究公司