专利名称：一种多种微量元素注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多种微量元素注射液的制备方法，具体地说，涉及一种由氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰、钼酸钠、亚硒酸钠、氟化钠、碘化钾组成的药物组合物，按特定顺序，分别经水沉、冷藏、超声、超滤技术处理后，再与山梨醇超滤液在避光、充氮条件下配制、灌装，经过灭菌、灯检、包装后，制成多种微量元素小容量注射剂成品，属于化学药品制剂领域。该产品系静脉营养的一部分，具有促进人体生长发育，增强机体免疫力，抗衰老，强化记忆力，参与核酸和蛋白质合成的药理作用。本品供应锌、锰、铜、铁、铬、钼、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可发挥各种电解质和微量元素的特有作用以便机体内有关生化反应能正常进行，是静脉营养必不可少的组成部分，用以满足成人每日对微量元素基本和中等的生理需要。
背景技术：
微量元素对满足人体营养需要和维持人体各有关生化反应正常进行，保持机体正常代谢及生理功能具有重要作用。因此，当微量元素供应不足时，可使酶的活性降低或完全丧失，激素、蛋白质、维生素等的合成和代谢就会发生障碍，引起机体代谢失调，严重者可危及生命，故微量元素在临床上有广泛应用。
目前，国内市场上的多种微量元素注射液均采用传统工艺配制而成，其存在的产品稳定性差，刺激性强，澄明度不合格率高，pH值改变，含量下降，颜色加深，疗效不稳定等问题始终无法解决，其主要原因在于制备过程中各种元素之间未形成平衡状态，部分氧化还原反应不彻底，再加上部分副产物未完全去除造成。此多种微量元素注射液工艺的突破从根本上解决了上述问题。

发明内容
本发明的目的在于提供一种多种微量元素注射液的制备方法。
本发明所述的制备方法包括将多种微量元素注射液的九种成份，按特定顺序分成三份，分别经水沉、冷藏、超声、超滤技术处理后，再与山梨醇超滤液在避光、充氮条件下配制、灌装，经过灭菌、灯检、包装后，制成多种微量元素小容量注射剂成品。
本发明所述的制备方法具体过程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量5～15％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.2～2.4，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
更为优选的制备方法包括如下步骤A)取配制量30％80℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理30分钟，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量20％80℃的新鲜注射用水，降温至30℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量30％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.3，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
上述制备方法中，配制产品时超声处理的时间为10～30分钟(此步骤为微量元素在制剂中保持稳定平衡的关键技术)；冷藏温度为0～10℃，冷藏时间为12～48小时，冷藏时遮光密闭。
上述制备方法中，采用截留分子量为10万和1万的超滤膜超滤两次，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品，其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，药物各组分的加入顺序是药液配制过程的关键步骤。
上述制备方法中，避光、通氮气条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。
上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用pH值调节剂为10％盐酸溶液，pH值严格控制在2.2～2.4。
本发明所述之多种微量元素注射液临床应用时静脉滴注，用本品10ml加入500～1000ml多种氨基酸或葡萄糖注射液中，静滴时间6～8小时，输注速率不宜过快；体重超15kg的儿童每日0.1ml/kg，稀释后静脉输注，输注速率不超过1ml/分。
本发明所述之多种微量元素注射液系静脉营养的一部分，具有促进人体生长发育，增强机体免疫力，抗衰老，强化记忆力，参与核酸和蛋白质合成的药理作用。本品供应锌、锰、铜、铁、铬、钼、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可发挥各种电解质和微量元素的特有作用以便机体内有关生化反应能正常进行，是静脉营养必不可少的组成部分，用以满足成人每日对微量元素基本和中等的生理需要，也用于微量元素的缺乏和预防。
本发明采用特定方法配制多种微量元素注射液，并经过水沉、冷藏、超声、超滤技术处理，确保了无效成分被完全去除，促使各种元素达到了稳定平衡，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1A)取配制量15％80℃的新鲜注射用水，降温至25℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理15分钟，遮光密闭，8℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％90℃的新鲜注射用水，降温至25℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，5℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量20％80℃的新鲜注射用水，降温至25℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，10℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量20％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
实施例2A)取配制量20％85℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，5℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量15％90℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理20分钟，遮光密闭，10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量20％85℃的新鲜注射用水，降温至35℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理25分钟，遮光密闭，5℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量25％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.3，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
实施例3A)取配制量25％90℃的新鲜注射用水，降温至20℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理25分钟，遮光密闭，7℃冷藏36小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量5％85℃的新鲜注射用水，降温至20℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理15分钟，遮光密闭，5℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量15％85℃的新鲜注射用水，降温至30℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理15分钟，遮光密闭，8℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.3，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
实施例4A)取配制量30％85℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理10分钟，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理10分钟，遮光密闭，5℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量30％80℃的新鲜注射用水，降温至20℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理15分钟，遮光密闭，4℃冷藏36小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.4，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
实施例5A)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，降温至35℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理30分钟，遮光密闭，10℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量15％80℃的新鲜注射用水，降温至35℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理30分钟，遮光密闭，4℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量10％90℃的新鲜注射用水，降温至40℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理30分钟，遮光密闭，8℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)取配制量30％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV。
E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.4，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
实验例1本实验例为本发明所制备的多种微量元素注射液的性状、pH值及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本品为几乎无色或微黄色的澄明液体，符合规定。
pH值取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值为2.0～2.6，符合规定。
其他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明所制备的多种微量元素注射液的定性测定。
鉴别照含量测定项下用原子吸收分光光度法，铬、铁、钼、锌、铜、锰、硒在规定的波长处有最大吸收，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的多种微量元素注射液中含有确定的组分。
实验例3本实验例为本发明所制备的多种微量元素注射液的含量测定。
质量标准本品含铁(Fe)应为1.8～2.2μmol/ml、锌(Zn)应为9.0～11.0μmol/ml、锰(Mn)应为0.45～0.55μmol/ml、铜(Cu)应为1.8～2.2μmol/ml、硒(Se)应为0.032～0.048μmol/ml、钼(Mo)应为0.016～0.024μmol/ml、铬(Cr)应为0.016～0.024μmol/ml、碘(I)应为0.08～0.12μmol/ml、氟(F)应为4.5～5.5μmol/ml、山梨醇(C6H14O6)应为0.27～0.33g/ml、通过三批的含量测定，结果见下表 实验例4本实验例为本发明所制备的多种微量元素注射液的安全性检查。
无菌取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
细菌内毒素取本品与1％己二胺四醋酸二钠溶液等比混合，取混合液用盐酸三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.2)适量稀释，依法检查(中国药典1995年版二部附录XIE)，每1瓶中含细菌内毒素小于100EU，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血尿检查、病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的多种微量元素注射液的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1本比较例说明本发明所制备的多种微量元素注射液的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准(1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
(3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法分别取采用本发明所制备的多种微量元素注射液和采用常规工艺制备的产品各200支，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。

通过以上实验说明本发明所制备的多种微量元素注射液的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2本比较例说明本发明所制备的多种微量元素注射液在临床应用时刺激性较小。

比较例3本比较例说明采用本发明所制备的多种微量元素注射液与采用常规制备方法生产的多种微量元素注射液通过六个月加速实验的含量稳定性比较，结果见下表。


通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量并未发生明显变化，而常规组经过加速实验六个月后，其含量有明显下降，表明本发明所制备的多种微量元素注射液明显优于采用常规制备方法生产的。
比较例4本比较例说明采用本发明所制备的多种微量元素注射液与采用常规制备方法生产的多种微量元素注射液通过六个月加速实验pH值、澄明度、颜色的稳定性比较，结果见下表。

通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其pH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组经过加速实验六个月后，其pH值有明显下降，澄明度、颜色均不符合规定，表明本发明所制备的多种微量元素注射液明显优于采用常规制备方法生产的。
权利要求
1.一种多种微量元素注射液的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I；B)取配制量5～15％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的钼酸钠、亚硒酸钠，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II；C)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，避光条件下按顺序依次加入处方中的氟化钠、碘化钾，充分搅拌均匀，超声处理10～30分钟，遮光密闭，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III；D)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二钠，充分搅拌均匀，用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液IV；E)将上述四种超滤液避光条件下按IV、I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值2.2～2.4，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得多种微量元素注射液成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为20～40℃。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于配制产品超声处理的时间为10～30分钟。
4.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于冷藏温度为0～10℃，冷藏时间为12～48小时，冷藏时遮光密闭。
5.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于超滤次数为两次，所使用的超滤膜分别为截留分子量10万和1万的超滤膜。
6.根据权利要求书1A)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为氯化铬、氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰。
7.根据权利要求书1B)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为钼酸钠、亚硒酸钠。
8.根据权利要求书1C)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为氟化钠、碘化钾。
9.根据权利要求书1E)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为超滤液IV、I、II、III。
10.根据权利要求书1E)中所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％盐酸溶液，pH值控制在2.2～2.4。
全文摘要
本发明公开了一种多种微量元素注射液的制备方法。本方法将多种微量元素注射液的九种成份按特定顺序，分别经水沉、冷藏、超声、超滤技术处理后，与山梨醇超滤液在避光、充氮条件下配制、灌装，经过灭菌、灯检、包装后，制成多种微量元素小容量注射剂成品。本工艺过程采取特定方法配制，并经过水沉、冷藏、超声、超滤技术处理，确保了无效成份被完全去除，各种元素达到了稳定平衡，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，可静脉滴注，疗效稳定。主要用于肠外营养的添加剂。
文档编号A61K33/30GK1830455SQ20051005148
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司