专利名称：克林霉素甲硝唑阴道片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种克林霉素甲硝唑阴道片剂，属于化学药品领域。
背景技术：
阴道炎是妇产科临床常见疾病，多种病原微生物均可以引起女性生殖道感染。常见阴道炎为；细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、白色念珠菌性(霉菌性)阴道炎。
正常阴道内有G+杆菌，G-杆菌，G+球菌，G-球菌；以及其他微生物如人型支原体、脲支原体、酵母菌等。在菌群平衡下不致于发病。每当阴道生态环境改变和阴道免疫功能失衡，使正常阴道内的菌群失衡或感染致病病原体，则阴道易发生多种阴道炎症。
细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)为育龄妇女最常见的阴道感染性疾病，约占外阴、阴道感染的40％-50％。所谓细菌性，是因本病有明显的异常大量的厌氧菌和需氧菌生长，并以厌氧菌为主而阴道病，是指尽管阴道分泌物增多，却没有临床阴道炎时所见到的炎性反应，局部也无白细胞增多，约50％的患者无症状。
滴虫性阴道炎是全球性、十分常见的公共卫生性传播疾病。近年来由于性病的传播，本病又有上升趋势。
阴道细菌、滴虫混合感染较常见，霉菌、细菌二重感染并不多见，而滴虫、霉菌、细菌三重感染极为少见。
自90年代以来，细菌性阴道病的治疗逐渐转向阴道局部用药，各种阴道制剂相继出现，甲硝唑、替硝唑阴道泡腾片、凝胶剂、克林霉素阴道霜剂、栓剂是临床应用最为广泛，疗效确切的品种。国内临床医生使用口服克林霉素、甲硝唑用药治疗细菌性阴道病较为普遍，再配合克林霉素或者甲硝唑阴道局部用药制剂，但对混合性的阴道炎常常缺乏疗效良好、使用方便的局部制剂。
1998年美国疾病控制中心(CDC)推荐的性传播疾病治疗指南颁布以后，对BV的治疗渐趋规范化，但近年来又有新疗法的出现。
中华人民共和国卫生部2004年的《抗菌药物临床应用指导原则》中提出了新的全身和局部用药的原则和方案，其中硝基咪唑类和克林霉素是重点推荐的药物。
随着病原微生物检测技术的发展以及各种新型药物的出现，各种阴道炎得到了满意的治疗。但由于新的病原微生物以及耐药性的出现，存在各种药物的不良反应，使阴道各种炎症的治疗受到挑战，发明和发现新的治疗方法十分迫切且非常必要。
目前的临床用药治疗存在以下问题和不足1、全身用药对阴道腔的局部细菌显效慢，周期长，对身体的毒副作用大；2、对细菌和滴虫的阴道混合感染缺乏使用方便、疗效确切的单个复方制剂，一般需要应用2-3种局部制剂，使用不便，费用高；3、中草药洗剂因为药物停留时间短，不但效果不明显，不合理的冲洗还可能破坏阴道的酸性环境，导致菌群失调，加重病情的发展。
克林霉素为林可霉素类抗菌素，抗菌活性强，抗菌谱广，对需氧革兰氏阳性菌如链球菌属、葡萄球菌属(包括耐青霉素菌株)、白喉杆菌、炭疽杆菌等具有高效抗菌活性，对革兰阴性厌氧菌有良好抗菌活性，对衣原体、支原体、恶性疟原虫和弓形虫亦有杀菌作用。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。克林霉素一般系抑菌药，但在高浓度下对高度敏感细菌也具有杀菌作用。在临床上广泛用于治疗需氧革兰氏阳性菌和各种厌氧菌所致感染。
甲硝唑系甲硝基咪唑类化合物，为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫药。对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，在临床上适用于各种厌氧菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜、脑脓肿等，还可适用于治疗肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、小袋虫病，麦地那龙线虫病等。
目前盐酸克林霉素与甲硝唑单个组方涉及的剂型较多，甲硝唑的复方制剂也比较多见。市面上已有盐酸克林霉素与甲硝唑合用的制剂只有克林霉素甲硝唑搽剂(曾用名痤康王)，其用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。临床实践证明两者合用能抑制杀灭痤疮丙酸杆菌、糠秕孢子菌及其他一些敏感菌种、毛囊虫的生长，从而减少脂肪酶的生成，防止三酰甘油水解成游离脂肪酸。
克林霉素与甲硝唑的合用方面的专利主要有1)美国专利USP5849776中描述了这一组合物专利，其主要用于局部治疗皮肤病，剂型涉及软膏、膜剂、药膏、喷雾剂、洗剂等，但未提及膜剂的制备方法；国内专利03123920.X中也描述了这一组合物专利，其主要用于快速而且大量的注射给药治疗如败血症、腹腔感染等的深度感染，剂型为注射剂；申请号200410070111.6的专利申请中披露了该复方组成，其剂型为阴道泡腾片，主要用于阴道给药以治疗阴道炎。由于泡腾片剂保存条件高，且由于组成中含有发泡剂和表面活性剂，可能对阴道壁产生刺激，本发明阴道片不存在上述缺点，无刺激性，并且在阴道内崩解迅速，分散均匀，快速的发挥作用，具有疗效好，不污染衣物，不妨碍患者正常活动和易被接受等特点。
本发明制成克林霉素甲硝唑复方制剂，用于细菌性或滴虫性阴道炎以及滴虫、厌氧菌、需氧菌等致病菌单纯或混合性感染引起的阴道炎。本发明立题明确，组方合理，制成阴道局部制剂，有利于药物分布充分，局部药物浓度高，既克服了口服用药引起的毒副作用，又方便患者用药，提高了药物疗效，特别是减轻了患者的肝肾负担，给临床治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎带来了很大的方便。

发明内容
考虑到克林霉素对需氧革蓝氏阳性菌及大多数厌氧菌具有明显的抑菌作用，甲硝唑对大多数厌氧菌和阴道滴虫具有强大的抗菌作用，以及克林霉素与甲硝唑的协同抗菌作用，另外，口服或注射给药也会加重病人的肝肾负担。因此本发明提出利用克林霉素与甲硝唑并特别针对妇科疾病的特点制成一种复方阴道片，实现局部给药，最大程度的发挥药效。该制剂较单方阴道给药有更好的疗效，且所用辅料为常规片剂辅料，制备方法为公知技术。
市面上销售的克林霉素甲硝唑搽剂，其处方组成中活性成分为盐酸克林霉素与甲硝唑，规格为每1ml含克林霉素10mg；每1ml含甲硝唑8mg。两药按此比例合用用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。通过体外抗菌活性试验的研究，两药合用，增加了药物对革蓝氏需氧菌与厌氧菌引起的妇科感染的抗菌作用与应用范围，同时减少了单独使用的副作用与不足，能发挥最大药效，对阴道给药有更好的意外的疗效。本发明涉及的阴道片，含有克林霉素的盐或其酯类与甲硝唑作为活性成分。所述克林霉素的盐或其酯类是，如盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯等物质，其中克林霉素含有的有效剂量为80～200mg，甲硝唑的用量为100～200mg，优选的剂量是克林霉素125mg，甲硝唑100mg；或者克林霉素100mg，甲硝唑80mg。
本发明克林霉素甲硝唑阴道片制备方法为其成分包括克林霉素、甲硝唑、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂或助流剂；各成分的重量百分含量为克林霉素15-50、甲硝唑12-40、稀释剂0-30、崩解剂9-30、粘合剂0-10、润滑剂或助流剂0.5-5。本发明克林霉素甲硝唑阴道片的制备，是首先将克林霉素与甲硝唑与所选用的辅料混合均匀，采用湿法制粒，用普通片剂设备压片，制备技术为公知技术。
药效学研究采用克林霉素甲硝唑阴道栓、盐酸克林霉素阴道栓、甲硝唑阴道栓和空白赋形剂作为对照，主要结果如下。
1、体外抗菌试验克林霉素甲硝唑阴道片和栓对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、脆弱类杆菌、消化链球菌、阴道加特纳菌、解脲支原体和人型支原体有较好的抗菌作用；克林霉素栓对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、解脲支原体和人型支原体有较好的抗菌作用；甲硝唑栓对厌氧菌脆弱类杆菌、消化链球菌和阴道加特纳菌有较好的抗菌作用；对革兰阴性的大肠埃希菌和奇异变形杆菌均无明显的抗菌作用。
2、体内抗菌试验对金黄色葡萄球菌及脆弱类杆菌感染的大鼠阴道，克林霉素甲硝唑阴道片和栓与空白赋形剂栓比较，对感染阴道的炎症程度、治愈程度、致病菌逆培养转阴率等均有显著的差异。结果表明，克林霉素甲硝唑阴道片对金黄色葡萄球菌及脆弱类杆菌感染的大鼠阴道有显著的治疗作用。
3、体外抗滴虫试验克林霉素甲硝唑阴道片和栓的大、中和小剂量组分别在用药后8h、12h和24h对阴道毛滴虫的体外杀死率达100％；甲硝唑栓组作用相同；克林霉素栓3个剂量组对阴道毛滴虫几无作用。转种培养48h的存活率，克林霉素甲硝唑阴道片和甲硝唑栓组均为0，而生理盐水阴性组和克林霉素栓组均＞95％。实验结果表明，克林霉素甲硝唑阴道片体外对阴道毛滴虫有显著的杀灭作用。
4、体内抗滴虫试验给药后3d，克林霉素甲硝唑阴道片大剂量和中剂量组即对阴道滴虫显示杀灭作用；给药后7d，克林霉素甲硝唑阴道片的3个剂量组、甲硝唑栓组均表现为非常显著的杀灭阴道滴虫作用；停药后3d，大剂量和中剂量组兔阴道已无虫体，小剂量组及甲硝唑栓组兔阴道虫体数与对照组比较显著为低(p＜0.01)；克林霉素栓对兔阴道滴虫无任何作用。实验结果表明，复方片对家兔阴道滴虫有明显的杀灭作用。
研究结论克林霉素甲硝唑阴道片具有明显的抗菌和抗滴虫作用。
毒理学研究1、一般毒理作用采用灌胃给药或阴道局部给药途径，观察克林霉素甲硝唑阴道片对实验动物神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。结果发现上述药物对小鼠自发活动、对小鼠腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用及对犬的心率、心电图、血压、呼吸频率等均无明显的影响。结果表明，药物在发挥治疗作用的同时，对神经系统、心血管系统和呼吸系统均无明显的副作用。
2、急性毒性作用观察在规定时间内给予高剂量复方片(0.48g·kg-1)对大鼠所产生的毒性反应。复方片与阴道粘膜接触4h，记录大鼠的全身状况、体重、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等变化及有无死亡。实验结果发现，在给药期间及给药后的14d内，大鼠活动、饮食、排泄正常，无1例死亡，各组大鼠体重增加一致，剖检未见阴道粘膜充血、水肿；作病理组织学检查，未见明显病理改变。上述结果提示本药物临床应用剂量的安全性较高。
3、慢性毒性作用大鼠阴道连续给予克林霉素甲硝唑阴道片(0.48、0.24、0.12g·kg-1)4w，实验结果表明，对大白鼠生长发育(体重)及一般行为无明显影响；对血液学指标如血红蛋白、红细胞、白细胞计数及分类无显著影响；对血液生化检查的血糖、肝功能及肾功能无明显影响；组织病理学检查表明，对心、肝、脾、肺、肾、胃、肾上腺、胸腺、甲状腺、子宫、卵巢及阴道无明显损害作用。在2w的恢复期中观察也未见延迟性毒性反应，上述结果提示本品临床应用剂量的安全性较高。
4、对阴道粘膜的刺激性观察单次和多次阴道给予克林霉素甲硝唑阴道片对大鼠阴道的刺激性。大鼠按0.12g片重·kg-1体重阴道给药一次和连续给药7d，24h处死动物，解剖，观察粘膜有无充血、水肿等变化，并作病理组织学检查。肉眼观察和病理组织学检查均未见阴道粘膜充血、水肿等现象。结果表明，无论一次或多次接触受试物后对阴道均无明显的刺激性。
5、对皮肤的致敏作用通过豚鼠皮肤重复接触克林霉素甲硝唑阴道片栓，观察该药是否可引起豚鼠皮肤迟发性接触过敏反应，判断克林霉素甲硝唑阴道片的过敏性。豚鼠皮肤在1d、7d和14d重复接触克林霉素甲硝唑阴道片，重复接触后14d作克林霉素甲硝唑阴道片激发接触，在激发接触6、24、48、72h后观察皮肤过敏反应情况。结果未见出现皮肤过敏反应，致敏率为0。表明克林霉素甲硝唑阴道片是弱致敏性物质。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但其不构成对本发明有限制作用。
实施例1处方克林霉素 1250g甲硝唑1000g微晶纤维素600g交联聚乙烯吡咯烷酮300g聚乙烯吡咯烷酮50g硬脂酸镁 45g制成10000片。
制备方法将克林霉素、甲硝唑、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮一起混合均匀，用5％PVP的乙醇溶液制粒，50～60℃干燥，干颗粒加入硬脂酸镁，整粒，压片。
实施例2处方克林霉素1250g甲硝唑 1000g淀粉500g微晶纤维素 400g低取代羟丙基纤维素 500g硬脂酸镁40g制成10000片。
制备方法将克林霉素、甲硝唑、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素一起混合均匀，用乙醇溶液制粒，50～60℃干燥，干颗粒加入硬脂酸镁，整粒，压片。
权利要求
1.一种阴道片剂，其特征在于该阴道片剂主要以克林霉素的盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分。
2.权利要求1的阴道片，选用常规片剂辅料，包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或助流剂。其中稀释剂为微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或一种以上混合组成；粘合剂为淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠中的一种或一种以上混合组成；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的中的一种或一种以上混合组成；润滑剂或助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或一种以上混合组成。
3.权利要求1-2的阴道片，其中所述的克林霉素或其药用盐或酯和甲硝唑的重量比为8～12∶6～10；优选重量比为10∶8。
全文摘要
本发明涉及一种克林霉素与甲硝唑阴道片剂。该阴道片以克林霉素的盐或其酯类与甲硝唑作为活性成分，选用常规片剂辅料，制备工艺简单，产品质量稳定。
文档编号A61P15/02GK1732967SQ200510092530
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月12日 优先权日2005年8月12日
发明者程月发, 王国勒, 周文艳, 盛四龙 申请人:程月发