专利名称：酰胺引发和制备具有不同结构的聚合物的方法
技术领域：
本申请的主题是制备不同结构(线性和星形)的基于丙交酯和/或乙交酯的聚合物的方法，以及可以任选通过该方法获得的新聚合物。这些聚合物具有有用的物化性质。该方法比现有方法可以容易控制，并且能更好地调节聚合物，从而调节其性质。
背景技术：
今天对用于制备人造器官和配制药物的合成聚合物的关注日益增长[Chem.Eng.News2001,79(6),30]o相关的聚合物必须满足一定数量的标准，尤其是它们必须是生物相容的。如果聚合物在植入生物体中适当时段后必须除去，可生物降解性是另一优点。在此方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)非常有益，因为它们对水解敏感并且在体内降解，释放无毒性的副产物。PLGA的应用领域非常广泛(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere2001, 43, 49)。在外科学领域,它们用于合成多股丝、缝合线、植入物、假肢等。在药物学中，它们允许包封、转移和控释活性成分。对于所有这些应用，一个关键因素是PLGA的降解速率，该降解速率当然取决于其结构(单体的成链、化学计量、链长、分散性和比例等)。为了获得新性质，修饰P·LGA的结构可以适用。但是，可能的修饰非常有限，并且已经描述一些:摩尔质量、立构规整度等。一个没有经过大量研究的参数是端部修饰。但是，已有描述具有酯端的PLGA的物理性质和降解速率不同于具有酸端的PLGA(W0200804963)。事实上，新的官能基能够提供有用的性质。本申请人已经注意到具有酰胺端的PLGA特别有用。现今，大多数当前方法没有考虑具有羟基官能基的引发剂(醇/水)使得可以获得具有酯/酸端的PLGA。通过亲核催化自伯胺型(RNH2)引发剂开始的丙交酯聚合获得聚丙交酯结构(PLA)的例子描述在
0.Coulembierj M.K.Kiesewetterj A.Mason，P.Dubois, J.L.Hedrick, R.M.Waymouthj Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46，4719中。自伯胺官能化的聚(乙二醇)开始，通过卡宾催化丙交酯的开环聚合(ROP)获得具有复杂结构的PLA。在每个伯胺上生长2个PLA臂。因此该方法不能将单个支链接枝到伯胺上。J.Liu, L.Liu, Macromolecules2004, 37，2674描述了获得具有酰胺基的单一线性聚酯。对此仅描述了聚己内酯(PCL) (160° C下本体聚合24至48小时)。由于它们有用的流变和机械性质，支化聚合物，包括星形聚合物、树形和超支化聚合物已经是许多研究的主题。尤其是星形聚合物或具有星形结构的聚合物可以用在活性成分给药中并且具有有用的释放分布曲线。该类型的聚合物一般由包含η个醇官能基的多元醇引发剂制备，以产生具有η个臂的星形结构。而且，星形聚合物的玻璃化转变温度和玻璃态的粘度略微低于其线性等同物。这同样适用于其结晶度，因此适用于其熔化温度，其也低于其线性等同物。但是，结晶相在这两种结构中保持相同性质。
可生物降解的星形聚合物(例如PLGA)具有比其质量相同的线性等同物快得多的初始降解速率。事实上，释放和降解速率与聚合物基体的结构相关。已经表明通过化学或酶水解，酯键的第一级断裂发生在星形中心，靠近引发剂，由此释放具有较低分子质量的线性聚合物。另一方面，具有PEG核和酰胺-PLA键的星形聚合物的例子中，第一级断裂发生在酯键上，并且酰胺键更晚水解(Biomacromolecules2010，11，224)。因此这些性质差别得到有用、创新的基体。例如，A.Breitenbach, Y.X.Li, T.Kissel, Journal of Controlled Release2000, 64，167 已经描述在 PLGA 情况下，将活性成分包封在星形聚合物中。自1990年代已有描述从金属配合体开始开环聚合以合成具有星形结构的聚合物。星形聚合物主要通过溶液或本体聚合制备，使用金属催化剂如辛酸锡，尽管已有报道基于Fe、Zn、Al等的其它体系(H.R.Kricheldorf, Polymer forAdvanced Techno1gies 2002, 13,969;A.Finne, A.-C.Albertsson, Biomacromolecules2002,3,684;H.R.Kricheldorf, H.Hachmann-Thiessen, G.Schwarz, Biomacromolecules2004, 5, 492; 1.Arvanitoyannis, A.Nakayama, E.Psomiadou, N.Kawasaki, N.Yamamoto, Polymerl996, 37, 651)。本申请人已经开发出新的非金属方法，它比现有方法可以容易控制并且具有更大的灵活性。本申请人还已开发出具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的新线性聚合物。

发明内容
因此，本发明的主题是基于丙交酯和乙交酯单体或丙交酯单体开环制备具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的方法，包括如下步骤:(i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型氮原子；(iii)中和反应混合物；并且优选包括如下步骤:(iv)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；(V)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型中性氮原子；(vi)中和反应混合物。优选地，单体是丙交酯。优选地，基于丙交酯单体和乙交酯单体制备聚合物。优选地，步骤(ii)在完全混入引发剂之后实施。优选地，碱性催化剂选自:-1, 8- 二氮杂双环[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(DBU)，-1, 5- 二氮杂双环[4.3.0]壬 _5_ 烯(DBN)，-下式的4-氨基-吡啶化合物:
权利要求
1.一种基于丙交酯和乙交酯单体或基于丙交酯单体的开环的具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的制备方法，包括如下步骤: (i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基； (ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，并且包含至少一个SP2型中性氮原子； (iii)中和反应混合物。
2.根据权利要求1的聚合物制备方法，其中所述单体是丙交酯。
3.根据权利要求1的聚合物制备方法，其中所述聚合物基于丙交酯单体和乙交酯单体制备。
4.根据权利要求1至3中一项的聚合物制备方法，其中步骤(ii)在所述引发剂完全引入之后进行。
5.根据权利要求1至4中一项的聚合物制备方法，其中所述碱性催化剂选自: -1, 8- 二氮杂双环[5.4.0] i^一碳-7-烯， -1, 5- 二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯， -下式的4-氨基-吡啶化合物:
6.根据权利要求1至5中一项的聚合物制备方法，其中所述反应在有机溶剂中进行，优选在齒化或芳族溶剂中进行。
7.根据权利要求1至6中一项的聚合物制备方法，其中所述溶剂是卤化溶剂，优选所述溶剂是二氯甲烷。
8.根据权利要求1至7中一项的聚合物制备方法，其中所述引发剂是胺。
9.根据权利要求1至7中一项的聚合物制备方法，其中所述引发剂是氨基醇。
10.根据权利要求1至9中一项的聚合物制备方法，其中所述反应温度是O至150°C，优选20至45° C。
11.式I的聚合物:
12.根据权利要求11的聚合物，其中R3表示烷基，n’、m’和k’为O。
13.根据权利要求11或12的聚合物，其中支链Ba、Bb和Be中一个表示氢原子。
14.根据权利要求11至13中一项的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一个表示烷氨基。
15.根据权利要求11至14中一项的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一个表示烷氧基。
16.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求11至15中一项的聚合物。
全文摘要
本发明涉及一种在催化剂存在下，基于丙交酯和乙交酯单体或丙交酯单体开环制备具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的方法，包括如下步骤(i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型中性氮原子；(iii)中和反应混合物。该新方法特别有利，因为它比现有方法可以容易控制，并且能更好地调节聚合物，从而调节其性质。本发明还涉及可以通过该方法获得的新聚合物。
文档编号A61K9/70GK103210015SQ201180054867
公开日2013年7月17日 申请日期2011年11月14日 优先权日2010年11月15日
发明者D·布里苏, B·马丁-瓦卡, A·阿尔巴, R·谢里夫谢赫, A-P·德索萨德尔加多 申请人:益普生制药股份有限公司