专利名称：：具有准确的用量分割功能的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可以准确地分割药物的量的片剂、通过分割其特性改变的片剂、即使分割也维持掩蔽(masking)功能的片剂、稳定地保持配合性差的多种药物的片剂和具有对儿童安全(childproof)功能的片剂以及这些片剂的制造方法。
背景技术：
：刻痕片(割線链)为根据服用量由药剂师或患者分割的片剂，对服用量管理进行最优化，提高处方时的灵活性(例如参照日本特开平9-104619号公报、美国专利第5520929号)。但是，对于药物均勻分散在片剂整体中的片剂，仅通过设置刻痕，分割时经常难以均等分割，服用量的误差成为问题。此外，对于这些以往的刻痕片，健康人通过正确的操作准确地分割时，各断片都含有准确的药物量，但是在实际的医疗现场中，在各种环境下，不能设法减少各种疾病的患者或医疗从事者操作时的人为误差。此外已知，以准确的用量分割为目的，在片剂内配置有含有活性成分的多个核的刻痕片、所谓的有核片(例如参照W003/026560号说明书、W003/051339号说明书、PharmaceuticalResearch,Vol.21,No.7,2004年7月，pll77_1183)。但是，有核片由于制造工序复杂，损失多，此外由于制造速度不能提高，有制造成本高的问题。而且，上述有核片的核部分的一部分或全部被外层包埋，在这一点上与不需要外层的本发明不同。另一方面，根据药剂的活性成分的种类存在具有不愉快气味或味道的活性成分，为了掩蔽它们有时进行薄膜包衣(例如参照日本特开平8-53345号公报)。此外，为了使对光、水分、湿气或服用后接触的胃液等体内成分不稳定的活性成分稳定化，有时进行薄膜包衣。进一步地，例如已知为了确保肠溶性等赋予特定功能而进行了薄膜包衣的片剂。但是，这些功能性片剂有由于分割而丧失这些功能的问题。进一步地，虽然在一片中含有多种药物对患者来说是方便的，但是在药物中有由于配合性差而难以制成合剂的情况。
发明内容乐盈VI本发明的第一目的在于，提供可以准确地分割药物量的刻痕片。本发明的第二目的在于，提供在分割前后保持药物释放控制功能的包覆刻痕片、或在分割前后药物释放控制功能变化的包覆刻痕片。本发明的第三目的在于，提供可以在一片中稳定地保持配合性差的多种药物的片剂。本发明的第四目的在于，提供即使儿童、痴呆患者等误服也不发挥药效而确保安全，但通过具有一定以上智力者分割而发挥药效的片剂。本发明的第五目的在于，提供达成上述目的的片剂的制造方法。这些课题通过如下所述的本发明解决。本发明第一方面为一种片剂，其包含多个可以含有药物添加物的药物含有部、和与它们连接的由可药用成分构成的可以含有药物的一个以上连接部，在该连接部上具有可以分割片剂整体的一个刻痕。即，为药物含有部含有同种或不同种的药物，该药物含有部中的药物含量相同或不同，若按照刻痕分割则得到药物或药物含量相同或不同的多个断片的片剂。本发明第二方面为上述第一发明的片剂中的包覆片，为连接部和包覆层具有相同或不同的药物释放控制功能的片剂。本发明第三方面为一种片剂，其包含多个可以含有药物添加物的药物含有部、和与它们连接的由可药用成分构成的可以含有药物的一个以上连接部，至少两个药物含有部的组成不同。本发明第四方面为对具有刻痕的药物含有部实施不溶性包覆得到的片剂，为若按照刻痕分割药物含有部而服用则药物实质地释放的结构或组成的片剂。本发明第五方面为片剂的制造方法，该方法的特征在于，将相同截面的多个柱状药物组合物层沿柱的轴方向相连而成的柱状物压缩成型(第一步成型)，然后从与柱的轴方向不同的方向进行压缩成型(第二步成型)。图1为本发明第一方面的具体例。从上到下为平面图、侧面图。在两面上有刻痕。图2为本发明第一方面的具体例。从上到下为平面图、侧面图。在一面上有刻痕。图3为本发明第一方面或本发明第二方面的具体例。从上到下为平面图、侧面图。周围的虚线表示包覆层。图4为本发明第三方面的具体例。从上到下为平面图、侧面图。图5为本发明第四方面的两个具体例。D层形成药物实质地释放的结构或组成。周围的虚线表示包覆层。具体实施例方式本发明第一方面为一种片剂，其包含多个可以含有药物添加物的药物含有部、和与它们连接的由可药用成分构成的可以含有药物的一个以上连接部，在该连接部上具有可以分割片剂整体的一个刻痕。即，为药物含有部含有同种或不同种的药物，该药物含有部中的药物含量相同或不同，若按照刻痕分割则得到药物或药物含量相同或不同的多个断片的片剂。本发明第一方面的片剂整体可以被包覆。本发明第一方面片剂的尺寸，只要不是不适于作为刻痕片进行分割程度的小、不便于作为片剂服用程度的大，则不特别限定。对于厚度为不妨碍分割的程度即可。对于形状，只要通过通常的制造装置或对其进行改变的制造装置可以不难制造则不特别限定，可以举出通常的片剂的概念的圆盘状的片剂作为典型例。此外，也可以举出高度低的三至六角柱状片剂、长方体状片剂作为典型例，只要不损害如下所述的各部的基本功能，则形状不成为特别的问题。连接部的形状，基本上希望上下面为平面，但是只要为可以保持药物含有部的形态、而且对仅在刻痕部位的切断无阻碍，则可以有起伏或凹凸。在一个连接部上设置一个刻痕。刻痕可以表述为刻沟，但是本说明书中，也包含刻沟，总称为“刻痕”。在片剂上设置刻痕以及其通常的形状已为该领域的技术常识。因此，只要患者或药剂师可以不难地分割片剂整体，则对本发明中的刻痕的形状不特别限定，若为所属领域技术人员则可以基于技术常识容易地形成。具体地说，可以举出上述专利文件中公开的刻痕的形状。例如，若连接部的形状为平面则刻痕可以处于其两面上，或者也可以仅处于一面上。此外，连接部为圆柱状时，刻痕可以设置在其整周上。药物含有部可以仅由作为活性成分的药物构成，也可以含有药物添加物，是形成本发明片剂的一部分，为必须保持一定形状的固体部分。要说明的是，含有药物添加物时，优选该药物均勻分散。上述活性成分药物，只要可以通过通常的制造方法形成本发明的片剂则不特别限定，可以举出例如选自中枢神经系统用药、末梢神经系统用药、循环器官用药、消化器官用药、激素、泌尿生殖器官用药、血液-体液用药、代谢性药物、痛风治疗药、肿瘤用药、过敏用药、支气管扩张剂、抗生素、抗细菌药、抗病毒药、创伤治愈物质、解痉剂、抗胆碱能药、抗组胺剂、抗炎药、抗胆固醇血症药(抗二>7〒口一义血剤)、抗脂质剂、食欲抑制剂、兴奋剂、凝血剂、抗酸剂、化学疗法剂、营养补给剂、诊断药、麻药-苏醒药、镇痛剂、镇咳剂、祛痰剂(喀痰)等中的一种或两种以上活性成分。更具体地说，可以举出例如，选自抗坏血酸、对乙酰氨基酚、乙柳酰胺、盐酸氨溴索、阿伦膦酸盐(alendronate)、非布索坦(febuxostat)、盐酸克仑特罗、二十六烷五烯酸乙酯(^^寸·>卜酸工子>)、他卡西醇、匹可硫酸盐、α-骨化醇、国际公开W099/26918号记载的化合物、国际公开W001/53291记载的化合物、国际公开W099/25686号记载的化合物以及它们的盐和/或水合物中的一种或两种以上活性成分。此外，多个药物含有部的药物可以分别不同。其中，优选药物含有部的药物和连接部含有药物时的连接部的药物为即使相互接触也不产生不良问题的组合。而且，典型地连接部不含药物。此外，连接部中含有的药物添加物或药物含有部可以含有的药物添加物只要为可药用、不妨碍稳定地保持片剂形状的药物添加物，则不特别限定。具体地说，为了掩蔽苦味或刺激等，例如使用结晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分α化淀粉、淀粉、赤藓醇、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、轻质硅酸酐或它们的混合物、造粒物，进一步为了提高制造性、成型性、制剂功能，可以含有润滑剂、崩解剂、流动化剂等。为了维持或表现出肠溶功能，使用甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧基甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或在它们的混合物中添加增塑剂得到的药物添加物；为了维持或表现出缓释功能，使用羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物或者在它们的混合物中添加增塑剂得到的药物添加物。此外，为了维持分割后的光稳定性，可以向上述连接部的成分中加入氧化钛寸。药物含有部的与连接部的接合面以外的部分的形状，只要对制造无阻碍、不阻碍刻痕处的分割，在包覆片的情况下可以包覆，则可以完全自由。例如为长方体状、半球状或圆柱状。此外，多个药物含有部的形状不必一致。本发明第一方面的片剂的药物含有部个数优选为26，其中更优选为24，特别优选为2。该两个药物含有部含有同种药物时，其药物的量比，按照整数比优选为11、12、13或14。进一步地，本发明第一方面的片剂可以具有包覆层。所述包覆层可以举出具有避免在口腔内或食道中接触药物而对患者不利的功能的包覆层。作为该对患者的不利，可以举出例如苦味、刺激、由于口腔内无意图的药物吸收所导致的副作用、或者由于口腔内或食道中的药物溶解所导致的副作用。其中，苦味等不愉快味道或不愉快气味的掩蔽为典型例。此外，例如，以肠溶性或缓释性的赋予、对于水分或湿气的稳定化、对于给药后接触的胃液或酶等生物体内成分的稳定化、或维持对于光的稳定性的目的实施。为了掩蔽不愉快味道或不愉快气味，例如使用羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素。为了赋予肠溶性，例如使用甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或在它们的混合物中添加增塑剂得到的物质。为了赋予缓释性，例如使用羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物或在它们的混合物中添加增塑剂得到的物质。为了使得对水分等稳定，例如使用乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯。此外，为了使得对于胃液或酶等生物体内成分稳定，单独或组合使用具有掩蔽、肠溶性、缓释性功能的药物添加物，为了使其具有光稳定性，向这些包衣基材中添加氧化钛等。当然这些是例子，本发明第一方面的包覆层不限于此。此外，上述包覆层可以为种类不同的多层。要说明的是，虽然即使按照刻痕分割刻痕片也不能避免在分割方式上产生一定的不均，但是本发明第一方面的刻痕片中，规定连接部的形状以使分割面通常留在连接部的范围。进一步地，对于包覆片，设计连接部的形状使得分割后在连接部也残留包覆层而维持包覆效果，从而使分割后药物含有部一部分也不露出。此外，本发明第一方面的片剂包含通过对各柱状药物含有部层和连接部层以交替且两端为药物含有部的方式沿柱的轴方向相连而成的多层柱状物，沿与柱的轴方向不同的方向进行压缩成型，在该压缩成型时或之后制作刻痕而制造的片剂。其中，优选将三层柱状物压缩成型制造的药物含有部为两个的片剂。S卩，作为第一步，通过通常的方法对药物含有部和连接部依次以交替且两端为药物含有部的方式沿柱的轴方向相连而成的多层柱状物进行压片进行制造。换而言之，6该步中，沿柱的轴方向进行压缩。对于该多层片的形态，例如圆柱状、四棱柱状为典型例，但是只要对制造无阻碍则可以为其它形状的柱状物。接着，作为第二步，从压片机取出该多层片，再次用压片机沿与柱状方向不同的方向、优选与柱的轴方向垂直的方向进行压缩成型。该第二步的压片，可以根据压片机的结构，例如通过使其在压片机内适当旋转等的机构不从压片机中取出来进行。进一步地，还可以通过具有垂直的两个方向的压片机构的压片机，不使成型期间的片剂在压片机内旋转而进行压片。刻痕在第二步压片的同时或之后作成。其中，优选将三层柱状物压缩成型的制造方法。作为本发明第一方面的片剂的具体形态如图1图3所示。其中，药物含有部和连接部为长方体状。但是，上述各部分或片剂整体的形状只要不损害本发明第一方面的功能则不加以限定。例如，图1的片剂的锐角部分可以为圆形，整体可以为椭圆柱状。此外，药物含有部和连接部的接合面在图1中为平面，但是也可以为平缓的曲面。此外，只要可以制造，药物含有部的一部分可以突出至连接部中，连接部的一部分可以突出至药物含有部中。而且，图2中在仅一面有刻痕方面与图1不同。此外，图3的片剂在具有虚线所示的包覆层方面与图1的片剂不同。本发明第二方面为本发明第一方面中的包覆片，为连接部和包覆层具有相同或不同的药物释放控制功能的片剂。因此，本发明第二方面的片剂中，对于本发明第一方面中的包覆片进行的以上说明仍然是妥当的。具体地说，为片剂整体的尺寸或形状、连接部或药物含有部的形状、刻痕的形状、作为活性成分的药物、连接部中含有的药物添加物或药物含有部可以含有的药物添加物、多个药物含有部中药物的量比、包覆层的目的或其构成成分等。作为上述药物释放控制功能，可以举出例如不溶性、速溶性、速崩解性、肠溶性、缓释性、定时释放性。若为连接部和包覆层具有相同药物释放控制功能的片剂，则分割后也保持其各种功能。例如保持肠溶性、缓释性或定时释放性。此外，即使连接部和包覆层的药物释放控制功能不同，例如，连接部由不溶性成分构成，包覆层具有避免在口腔内或食道中接触药物而对患者不利的功能时，片剂分割后也保持该包覆层的功能。作为上述对患者的不利，可以举出例如苦味、刺激、由于口腔内无意图的药物吸收所导致的副作用、由于口腔内或食道中的药物溶解所导致的副作用。其中掩蔽苦味为典型例。另一方面，本发明第二方面中，连接部和包覆层具有不同的药物释放控制功能的片剂中包括分割操作前后药物释放控制功能变化的片剂。可以举出例如包覆层为通常的薄膜包衣、且连接部为速崩解性的片剂；包覆层为缓释性的、且连接部为速溶性或定时释放性的片剂；包覆层为肠溶性的、且连接部为不溶性、速溶性或定时释放性的片剂；包覆层为定时释放性的、且连接部为速溶性或肠溶性的片剂。其中，“通常的薄膜包衣”指的是以掩蔽或保护外观为目的的水溶性的薄膜包衣。本发明第二方面中的连接部和包覆层的优选组合如下表所示。表中，符号“_”表示不优选的组合，符号“Δ”表示优选的组合，符号“〇”表示特别优选的组合。此外，表中的语句为该组合的意义的简单说明。7包覆层为通常的薄膜包衣包瘦层为不溶性的包覆层为缓释性的包後层为肠溶性的包菝层为定时释放性的连接部为不溶性的O保持功能-OOO连接部为速溶性的厶O对儿童安全O缓释-普通O肠溶—普通O定时—普通连接部为速崩解性的O普通4速崩O对儿童安全Δ缓释—速崩Δ肠溶—速崩Δ定时—速崩连接部为肠溶性的-O对儿童安全-O^m肠触能O定时—肠溶连接部为缓释性的-O对儿童安全释功能-Δ定时—缓释连接部为定时释放性的-O对儿童安全O缓释—定时定时释放短O肠溶—定时定时释放短时功能其中，“不溶性”指的是对于包覆层，即使误服也有充分的用于处理其的时间程度的功能，设想为进入消化道内后25小时以上。“速溶性”指的是，由于由通常制剂中使用的成分构成，通常约1530分钟以内几乎崩解、溶解。“速崩解性”指的是30秒1分钟以内崩解几乎完成的状态。“缓释性”指的是在一定时间内以一定比率释放一定量的主药成分，“肠溶性”指的是在胃内不释放药物，而进入肠pH升高后药物释放的功能。如此为了使连接部为速溶性的，作为其构成成分，例如使用在结晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分α化淀粉、淀粉、轻质硅酸酐或它们的混合物、造粒物中混合作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、部分α化淀粉等得到的构成成分。此外，为了赋予崩解性，例如，可以向赋形剂中添加交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、部分α化淀粉、淀粉等崩解剂。本发明第三方面为一种片剂，其包含多个可以含有药物添加物的药物含有部、和与它们连接的由可药用成分构成的可以含有药物的一个以上连接部，至少两个药物含有部的组成不同。即，从本发明第一方面的片剂中除去刻痕的同时，附加了至少两个药物含有部的组成不同的特征。因此，本发明第三方面中，其片剂整体的尺寸或形状、连接部或药物含有部的形状、作为活性成分的药物、连接部中含有的药物添加物或药物含有部可以含有的药物添加物、多个药物含有部中药物的量比、有包覆层时的目的或其构成成分等，对于本发明第一方面的片剂进行的以上说明基本上是妥当的。当然由于本发明第三方面的片剂不具有刻痕、不需要形成可以分割片剂整体的结构，所以片剂的形状的自由度比本发明第一方面的片剂高。上述本发明第三方面的片剂的效果如下。首先，药物含有部的组成的不同为药物的种类不同，且具有即使这些药物的配合性差时，也可以形成一个合剂的优点。此外，形成不同的药物的合剂时，有即使由于彼此的添加物而配合性差时，也可以形成合剂的优点此外，各种本来的制剂的处方成分可以直接形成合剂，可以将可以期待协同效果的药物简单地形成合剂。进一步地，不同药物的含量差别大时，在混合型中难以确保含量均勻性或适于各种药物的释放特性，但是若为本发明第三方面的片剂则可以确保它们。如此，即使为不同药物的合剂，也可以形成适于各种药物的药物含有部的组成。作为该合剂的例子，可以举出沐舒坦和各种制剂(具体地说为抗生素制剂、抗过敏药制剂、支气管扩张药制剂、镇咳祛痰药制剂)的合剂(它们有可能存在配合性差的情况)、阿法骨化醇(Onealfa)和Bonalon的合剂(含量按照μg和mg单位较大地不同)、沐舒坦和福莫特罗的合剂、沐舒坦和茶碱的缓释化合剂、贝特类药物和HMG-CoA还原酶剂或阿法骨化醇的时间差释放制剂(若同时释放则药效增强)、沐舒坦和羧甲司坦(mucodyne)的合剂(具有协同效果)。此外，有即使不同的药物之间释放控制功能不同时，也可以无污染地形成合剂的优点。此外，由于步骤简单，存在即使为相同药物组合速释性和缓释性等而成的释放控制制剂，也不需要有核片的包衣及其填充位置控制等的优点。这是药物含有部的组成的不同仅为释放特性的不同时的效果。本发明第三方面的片剂可以通过适用对于本发明第一方面所述的制法容易地制造。但是，不需要制作刻痕的步骤。因此，本发明第三方面的片剂的制造方法，虽然未作为实施例特别记载，但是在后述刻痕片的制造例中，可以通过采用仅省略制作刻痕的步骤的制造方法来容易地制造。本发明第四方面为对具有刻痕的药物含有部实施不溶性的被覆的片剂，为若按照刻痕分割该药物含有部而服用则药物实质地释放的结构或组成的片剂。由此，即使儿童等直接误服也不发挥出药效而确保安全，但是若具有一定以上智力者分割使用则发挥本来的药效。其中，“药物含有部”可以仅由某药物构成，或者除了某药物之外可以进一步含有上述药物添加物。进一步地，整体可以均一，也可以具有某种内部结构，只要按照刻痕分割服用则药物实质地释放即可。可以举出例如，上述本发明第二方面中，包覆层为不溶性的、连接部为即溶性或崩解性的片剂。此外，本发明第四方面中的包覆层的不溶性程度必须为即使直接误服该片剂也不造成损害的程度。这也依赖于所使用药物的有害性。本发明第五方面为片剂的制造方法，该方法的特征在于，将相同截面的多个柱状药物组合物层沿柱的轴方向相连而成的柱状物压缩成型(第一步成型)，然后沿与柱的轴方向不同的方向进行压缩成型(第二步成型)。其中，在第二步成型时或之后设置刻痕则可以制造刻痕片。上述“药物组合物层”指的是都由药物和/或药物添加物构成，但是邻接的9药物组合物层不相同，至少药物或药物添加物的有无、种类、组成或浓度的任意一种不同。其中，“药物添加物”和“刻痕”的意思如对本发明第一方面等进行的以上说明。上述药物组合物层数优选为35，特别优选为3。“相同截面”中的截面指的是通过与柱的轴方向垂直的面形成的截面。柱状物的形状只要为可以用压片机制造的形状则不加以限定，典型地，可以举出圆柱状、椭圆柱状、正多边形柱状。其中优选为圆柱状。作为第一步的成型物的制造方法，可以举出例如依次层叠形成各药物组合物层的粉状物，将其通过压片机进行压缩成型的方法。第二步成型中，沿与柱的轴方向不同的方向进行压缩成型，优选沿与柱的轴方向垂直的方向进行压缩成型。第二步成型中，通常从压片机中取出上述柱状物，重新装填到第二压片机中进行压缩成型。上述取出工序或装填工序可以通过人工进行，也可以自动化。此外，若制造可以沿不同的方向、例如柱的轴方向和垂直方向进行压片的压片机，则可以通过一个压片机实施本发明第五方面。进一步地，二次压缩时除了如上所述设置刻痕之外，可以自由地改为椭圆形片(ovaltablet)、胶囊片(capulet)等制剂的形状。而且技术常识为若将进行了一次压缩成型的粉状物再次压缩成型，则成型物一度被破坏后被再压缩，但是由于上述破坏不能均勻产生，因此在二步的成型中，得不到可以实用的成型物。但是根据本发明第五方面意外地得到在实用上没有问题的片剂。本发明第五方面的制造方法适于制造本发明第一方面第三方面的片剂。艮口，使多个柱状药物组合物层与本发明第一方面第三方面的片剂中的药物含有部或连接部对应，配置成上述药物含有部和连接部交替且两端为药物含有部，由此可以制造本发明第一方面第三方面的片剂。总之，本发明第五方面对上述对于本发明第一方面等的片剂所说明的制造方法进一步一般化。当然本发明第一方面第三方面的片剂不限于用该制造方法制造的片剂。此外，通过使两端的柱状药物组合物层为不添加药物层或药物浓度低的层、使此外的层的至少一个为该药物浓度相对高的层，即使为存在粘冲等压片阻碍的药物也可以容易地制造片剂。本发明中也包含用上述制造方法得到的片剂。在此，通过对不添加药物层或药物低浓度层的量进行控制，可以不改变片剂尺寸、药物层的处方比率而改变药物的含量。进一步地，第二步成型步骤由于从该第一步成型品的侧面进行压缩成型，与粉体相比表面积非常小，所以具有不需要润滑剂或可以以极微量的润滑剂进行压片的优点。由此，即使是易发生压片阻碍的药物，也可以防止由于过量混合润滑剂所导致的硬度降低或溶出延迟。此外，进行第一步成型的多层片压片时，由于取得比通常的多层片压片更深的填充深度，也具有填充精度高的优点。此外，仅通过通常的一次压缩成型制造的片剂的形状是有限的，但通过进一步10从不同方向进行压缩成型可以制造自由形状的片剂。实施例下文通过实施例说明本发明，但是本发明并不被这些实施例所限定。实施例1(小型片填充法1)下层填充一小型片填充一压缩成型一包衣在压片机(畑铁工制HT-AP6SSU)上装配椭圆型冲模(富士药品机械制F-J0392-1上冲有刻痕)。向该模中填充在夕·4，々卜一7口^>卜制)中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物80mg作为下层。在下层的长径的两端各填充一个直径3mm、重量15mg的R片(将HPC-L和用蓝色1号着色的夕M卜一<R压缩成型得到的片)，进行压缩成型。压缩成型时的加压冲头间隔(与压杵先_1)为1.10mm、本压冲头间隔(本圧杵先間隔)为0.92mm、填充深度为2.95mm。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气(“夕一>工7—)30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例2(小型片填充法1)下层填充一小型片填充一压缩成型一包衣在压片机(畑铁工制HT-AP6SSU)上装配椭圆型冲模(富士药品机械制F-J0392-1上冲有刻痕)。向该模中填充在夕·4，夕卜一7π4>卜制)中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物80mg作为下层。在下层的长径的两端各填充一个直径3mm、重量15mg的R片(将抗坏血酸钠、硬脂酸镁和夕·、7”卜一压缩成型得到的片)，进行压缩成型。压缩成型时的加压冲头间隔为1.10mm、本压冲头间隔为0.92mm、填充深度为2.95mm。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例3:(小型片填充法2)中心片填充一小型片填充一中心片填充一压缩成型—包衣在压片机(畑铁工制HT-AP6SSU)上装配椭圆型冲模(富士药品机械制F-J0392-1上冲有刻痕)。向该模的中心与短径方向平行地填充直径3mm、重量45mg的R片(在夕'^7”卜一中混合0.5%硬脂酸镁、进行压缩成型得到的片)，向长径方向产生的间隙中填充直径3mm、重量15mg的R片(将HPOL和用蓝色1号着色的夕'^7”卜一*R压缩成型得到的片)。进一步地，在最初填充的片剂之上填充相同的片剂，旋转转盘进行压缩成型。压缩成型时的加压冲头间隔为1.07mm、本压冲头间隔为1.02mm、填充深度为2.95mm。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例4:(小型片填充法2)中心片填充一小型片填充一中心片填充一压缩成型—包衣在压片机(畑铁工制HT-AP6SSU)上装配椭圆型冲模(富士药品机械制F-J0392-1上冲有刻痕)。向该模的中心与短径方向平行地填充直径3mm、重量45mg的R片(将抗坏血酸钠、硬脂酸镁和夕^7”卜一压缩成型得到的片)，向长径方向产生的间隙中填充直径3mm、重量15mg的R片(将HPOL和用蓝色1号着色的夕·、，夕卜一*R压缩成型得到的片)。进一步地，在最初填充的片剂之上填充相同的片剂，旋转转盘进行压缩成型。压缩成型时的加压冲头间隔为1.07mm、本压冲头间隔为1.02mm、填充深度为2.95mm。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例5(多层片二步压缩法)制作三层片一平行于刻痕对中间层进行压片在压片机(畑铁工制HT-P18)上装配6mmR片用冲模，压制上层30mg、中层60mg、下层30mg的三层片。上层、下层使用在夕·、7”卜一<R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物，中层使用在用HPC-L和蓝色1号着色的夕7”卜一^R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物。用压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)对该片剂以片剂的中层位于8mm刻痕片用冲模刻痕部分的方式进行压片。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例6(多层片二步压缩法)制作三层片一平行于刻痕对中间层进行压片在压片机(畑铁工制HT-P18)上装配6mmR片用冲模，压制上层30mg、中层60mg、下层30mg的三层片。上层、下层使用在夕·、7”卜一<R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物，中层使用夕^7^卜一<R、抗坏血酸钠和0.5%硬脂酸镁混合而成的混合物。用压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)对该片剂以片剂的中层位于8mm刻痕片用冲模刻痕部分的方式进行压片。使用包衣机(/、4-一夕一彡二7口4>卜制)对该片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾233g包衣液(6%HPMCTC-50.12%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例7(多层片二步压缩法)制作三层片一平行于刻痕对中间层进行压片在压片机(畑铁工制HT-P18)上装配7mmR片用冲模，压制上层50mg、中层150mg、下层50mg的三层片。上层、下层使用在夕，夕卜一文R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物，中层使用在用HPC-L和蓝色1号着色的夕^7”卜一7R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物。用压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)对该片剂以片剂的中层位于8mm刻痕片用12冲模(富士药品机械制F-J0379)刻痕部分的方式进行压片。实施例8(多层片二步压缩法)制做三层片一平行于刻痕对中间层进行压片在压片机(畑铁工制HT-P18)上装配7mmR片用冲模，压制上层50mg、中层150mg、下层50mg的三层片。上层、下层使用在夕，夕卜一文R中混合0.5%硬脂酸镁得到的混合物，中层使用夕^卜一<R、抗坏血酸钠和0.5%硬脂酸镁混合而得到的混合物。用压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)对该片剂以片剂的中层位于8mm刻痕片用冲模(富士药品机械制F-J0379)刻痕部分的方式进行压片。实施例9(多层片二步压缩法)制作三层片一平行于刻痕对中间层进行压片在含有抗坏血酸钠、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配4.5mm3R片用冲模(富士药品机械制H-JTR045)，填充压片用粉末以使上层和下层分别含有抗坏血酸钠10mg，在中层填充不含有抗坏血酸钠的压片用粉末，进行调整以使全部约为125mg。填充后，以加压冲头间隔4.16mm、本压冲头间隔4.12mm进行压缩制成3层片。接着在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片用冲模(富士药品机械制F-J0392-1B型)，将得到的3层片横向填充在冲模内，以中层位于刻痕部分的方式、加压冲头间隔1.12mm、本压冲头间隔1.07mm进行压片。使用包衣机(/、4二一夕一3二7口4>卜制)对由此得到的片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例10(分割部分法)主药层填充一分割部分投入一压缩成型在含有抗坏血酸钠、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用该不含有主药的压片用颗粒，通过压缩成型制作直径3mm、长6mm的圆柱状分割用部分。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片用冲模(富士药品机械制上冲F-J0375下冲F-J0374)，填充含有抗坏血酸钠的压片用颗粒90mg，进一步在其中心部插入分割用部分，以加压冲头间隔0.88mm、本压冲头间隔0.83mm进行压缩成型。使用包衣机(/、4二一夕一S二7口4>卜制)对由此得到的片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例11在含有抗坏血酸钠、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用含有抗坏血酸钠的压片粉末，制作20mg的3mm糖衣片。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片冲模(富士药品机械制上冲F-J0374下冲F-J0374)。向该模中填充不含抗坏血酸钠的压片用粉末115mg，进一步在模的长径的两端各配置一个含有抗坏血酸钠的糖衣片，以加压冲头间隔1.78_、本压冲头间隔1.66mm进行压缩成型，使其一体化。实施例12在含有抗坏血酸钠、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用含有抗坏血酸钠的压片粉末，制造40mg的4mm平型片(平型錠)。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片冲模(富士药品机械制上冲F-J0374下冲F-J0374)。向该模中填充不含抗坏血酸钠的压片用粉末75mg，进一步在模的长径的两端各配置一个含有的平型片，以加压冲头间隔1.57_、本压冲头间隔1.45mm进行压缩成型，使其一体化。实施例13在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配4.5·3ΙΙ片用冲模(富士药品机械制H-JTR045)，填充压片用粉末以使上层和下层分别含有非布索坦10mg，在中层填充不含有非布索坦的压片用粉末，进行调整以使全部约为125mg。填充后，以加压冲头间隔4.16mm、本压冲头间隔4.12mm进行压缩制成3层片。接着在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片冲模(富士药品机械制F-J0392-1B型)，将得到的3层片横向填充在冲模内，使中层位于刻痕部分、以加压冲头间隔1.12mm、本压冲头间隔1.07mm进行压片。使用包衣机(/、4二一夕一3二7口4>卜制)对由此得到的片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例14(分割部分法)主药层填充一分割部分投入一压缩成型在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用该不含有主药的压片用颗粒，通过压缩成型制作直径3_、长6mm的圆柱状分割用部分。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片用冲模(富士药品机械制上冲F-J0375下冲F-J0374)，填充含有非布索坦的压片用颗粒90mg，进一步在其中心部插入分割用部分，以加压冲头间隔0.88mm、本压冲头间隔0.83mm进行压缩成型。14使用包衣机(/、4二一夕一3二7口4>卜制)对由此得到的片剂进行薄膜包衣。以吸气6874°C、排气温度4450°C、锅旋转速度2030rpm、喷雾空气60NL/min、图案空气30NL/min的运转条件喷雾150g包衣液(6%HPMCTC-51.2%PEG6000P水溶液)后，进行干燥。实施例15在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用含有非布索坦的压片粉末，制造20mg的3mm糖衣片。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片冲模(富士药品机械制上冲F-J0374下冲F-J0374)。向该模中填充不含非布索坦的压片用粉末115mg，进一步在模的长径的两端各配置一个含有非布索坦的糖衣片，以加压冲头间隔1.78mm、本压冲头间隔1.66mm进行压缩成型，使其一体化。实施例16在含有非布索坦、乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒和含有乳糖、部分α化淀粉、羟丙基纤维素的颗粒中分别混合交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，制成压片用粉末。使用含有非布索坦的压片粉末，制造40mg的4mm平型片。在压片机(畑铁工制HT-AP6SS-U)上装配特殊椭圆形片冲模(富士药品机械制上冲F-J0374下冲F-J0374)。向该模中填充不含非布索坦的压片用粉末75mg，进一步在模的长径的两端各配置一个含有非布索坦的平型片，以加压冲头间隔1.57mm、本压冲头间隔1.45mm进行压缩成型，使其一体化。产业实用性本发明的片剂为药品，本发明用于药品制造业中。1权利要求1.片剂的制造方法，其特征在于，将相同截面的多个柱状药物组合物层沿柱的轴方向相连而成的柱状物从与柱的轴方向垂直的方向进行压缩成型。2.权利要求1所述的片剂的制造方法，其中，在所述压缩成型时或之后制作刻痕。3.片剂的制造方法，其特征在于，将相同截面的多个柱状药物组合物层沿柱的轴方向相连而成的柱状物沿柱的轴方向压缩成型，然后从与柱的轴方向垂直的方向进行压缩成型。4.权利要求1或3所述的片剂的制造方法，其中，柱状物的两端都为不含药物的药物组合物层。5.权利要求1或3所述的片剂的制造方法，其特征在于，柱状物是药物含有部和连接部以交替且两端为药物含有部的方式沿柱的轴方向相连而成的多层柱状物。6.权利要求3所述的片剂的制造方法，其中，压缩成型的柱状物为3层柱状物。全文摘要本发明提供含有多个药物含有部和与它们固着的一个以上连接部，在该连接部上具有可以分割片剂整体的一个刻痕的片剂；其中连接部和包覆层具有相同或不同的药物释放控制功能的包覆片；对具有刻痕的药物含有部实施不溶性包覆得到的、形成若按照刻痕分割该药物含有部而服用则药物实质地释放的结构或组成的片剂；乙基含有多个药物含有部和与它们固着的一个以上连接部的、至少两个药物含有部的组成不同的片剂。进一步地，本发明提供片剂的制造方法，其特征在于，将相同截面的多个柱状药物组合物层沿柱的轴方向相连而成的柱状物压缩成型，然后从与柱的轴方向不同的方向进行压缩成型。文档编号A61J3/06GK102008392SQ20101051093公开日2011年4月13日申请日期2006年8月17日优先权日2005年8月18日发明者奥玲子,楢崎雅彦,芥川知也申请人:帝人制药株式会社