专利名称：一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物的制作方法
技术领域：
本发明是有关一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，特别是指一种由龙眼花萃取物、绿蜂胶及国兰多酚所组成的复方组成物。
背景技术：
根据世界卫生组织的流行病学调查指出，忧郁症、癌症以及艾滋病为21世纪的三大疾病；甚至预测公元2020年时，精神疾病将成为残疾的第二大原因⑴。神经退化性疾病为老年人常见的疾病，如失智症，其导致学习记忆能力减退、认知功能下降，亦为忧郁情境产生的主要原因，因此失智症与忧郁症经常两者同时发生。患有神经退化性疾病，如失智症中的阿兹海默症(Alzheimer’ s disease)，的患者会出现渐进式的记忆损害与其它如语言障碍、执行日常生活作息功能降低等症状，进而影响到工作表现、人际关系与社会功能。在疾病过程中甚至会产生妄想、幻觉，其可对患者本身或他人产生危险，且随着疾病的进展对他人的依赖程度大幅增加，对患者本身及其家属的生活亦有极大的影响⑵。神经退化性疾病的致病原因为脑部产生发炎反应、神经传导物质减少、神经细胞死亡等神经老化现象。习知，脂肪酸、脑源性神经滋养因子及单胺氧化酶与脑部发炎、神经传导物质及神经细胞的修复有密切的关联。研究指出罹患阿兹海默症的患者脑部有明确地发炎反应现象，且发作早期脑部神经胶细胞有活化的现象，其代表患者脑部有异常发炎的反应，以致于病症晚期时会有脑部萎缩情形发生(S。脂肪酸如n-3不饱和脂肪酸可以代谢抗发炎物质前列腺素3 (prostaglandin 3)的前驱物，而n_6不饱和脂肪酸则为促发炎物质前列腺素 2 (prostaglandin幻及白三烯B4 (leukotrieneB4)的前驱物。因此，若提升n_3不饱和脂肪酸及降低n-6不饱和脂肪酸，则能改善脑部发炎的现象。亦有研究指出忧郁情境与发炎也具有一定相关性(19)，故，藉由改善发炎现象亦能改善其相关的忧郁情境。另，阿兹海默症患者脑部神经传导物质，如乙酰胆碱(acetylcholine)，会明显减少，使记忆力及注意力降低。脑源性神经滋养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor ； BDNF)主要是存在海马回中的神经生长蛋白，其掌管细胞修复或学习记忆，并同时会带动几种荷尔蒙的分泌，如第一类型胰岛素生长因子(IGF-I)、血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(FGF2)，启动学习的机制并使干细胞分裂@)。脑源性神经滋养因子可帮助大脑增加IGF-I，并启动神经元制造与记忆相关的血清素和丝胺酸，这两种神经传导物质会刺激更多的脑源性神经滋养因子受体产生，增加神经元之间的连接(27)。随着年纪的增长， 脑源性神经滋养因子会自然下降，因此，藉由提升脑源性神经滋养因子能改善神经传导物质减少的现象、促神经细胞生长，进而改善神经退化性疾病。神经细胞亦会随着老化而死亡，氧化压力亦会导致神经细胞的受损及促进细胞死亡。单胺氧化酶(Monoamine Oxidase)分别有两种单胺氧化酶A(MAO-A)及单胺氧化酶B(MAO-B)。单胺氧化酶A的活性在患有神经退化性疾症而引起的忧郁症的患者中较高，通常患者会使用单胺氧化酶A抑制剂(MAOIs)以降低单胺氧化酶A的活性，其可使神经系统突触间的单胺，如正肾上腺素(nor印in印hrine)、血清素(serotonin)及多巴胺 (dopamine)的代谢率降低，进而增强单胺的作用，达到减低忧郁症患者的忧郁情境β1)，而单胺氧化酶B的活性则会随着年龄而增加，当活性过高时会促进神经细胞及肾脏细胞的凋亡(22)。因此，藉由降低单胺氧化酶A及单胺氧化酶B的活性能改善因神经退化性疾病所产生的忧郁情境及神经细胞死亡的现象，进而改善神经退化性疾病。神经退化性疾病最有希望的治疗方法的一为神经干细胞的移植，以补救受损的神经细胞，惟，干细胞数量稀少，其来源及临床的应用备受争议，且侵入性的治疗风险较高，因此，一一种低风险且非侵入性的治疗方法是有迫切的需要。目前，市面上治疗神经退化性疾病的药物大多为化学合成物，与天然植物中所萃取出的天然化合物相比，副作用较多，天然萃取物所组成的复方，因成分天然，副作用少，故较能被患者接受。惟，迄今未见使用天然萃取物组成复方，并用于改善神经退化性疾病，因此若能将天然萃取物制成一复方组合物，不仅对改善神经退化性疾病有很大的帮助，亦能让患者在治疗过程中有多一种选择。

发明内容
本发明的主要目的，旨在提供一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，尤指一种能改善脑部发炎反应、神经传导物质减少及神经细胞死亡的现象，进而改善神经退化性疾病的复方组成物。本发明的另一目的为改善脑部发炎反应、神经传导物质减少及神经细胞死亡现象。本发明的另一目的为提供一种用以改善神经退化性疾病以及改善忧郁症的复方组成物。为达上述目的，本发明揭露一种复方组成物，其是由下列成分所组成80%重量百分比的龙眼花萃取物；10%重量百分比的绿蜂胶；以及10%重量百分比的国兰多酚。本发明复方组成物具有提升脑中η-3不饱和脂肪酸浓度，降低脑中η-6不饱和脂肪酸浓度，脑中脑源性神经滋养因子浓度，降低细胞中单胺氧化酶活性，提升细胞脑源性神经滋养因子浓度的功效，进而改善脑部发炎反应、神经传导物质减少及神经细胞死亡的现象。因此，本发明的复方组成物可作为改善神经退化性疾病，如失智症的阿兹海默症或帕金森氏症，及伴随神经退化性疾病的忧郁症的用途。本发明也可另外添加本领域中具有通常知识者所熟知的添加剂，如一或多种以上药理学上可接受的佐剂或赋型剂等，作为具有改善神经退化性疾病作用的保健食品。本发明的优点在于提供一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，尤指一种能改善脑部发炎反应、神经传导物质减少及神经细胞死亡的现象，进而改善神经退化性疾病以及改善忧郁症的复方组成物的复方组成物。


图1是本发明复方组合物对于脑前额叶中脑源性神经滋养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)浓度的影响的结果分析图；(所有数值为平均值士标准偏差；具有“*”的数值，为经邓肯多重差距检定
4(Duncan，s multiple range test)后，与其它数值有明显差异的数值，ρ < 0. 05)图2是本发明复方组合物对于细胞生长情形影响的照相图；图3是本发明复方组合物对于细胞单胺氧化酶A活性影响的结果分析图；(所有数值为平均值士标准偏差；“#”代表明显低于控制组，P< 0. 05 ；“*”代表明显高于控制组，ρ < 0. 05)图4是本发明复方组合物对于细胞单胺氧化酶B活性影响的结果分析图；以及(所有数值为平均值士标准偏差；“#”代表明显低于控制组，P< 0. 05 ；“*”代表明显高于控制组，ρ < 0. 05)图5是本发明复方组合物对于细胞脑神经滋养因子影响的结果分析图。(所有数值为平均值士标准偏差；“*”代表明显高于控制组，ρ< 0. 05)
具体实施例方式为便于更进一步对本发明的构造、使用及其特征有更深一层明确、详实的认识与了解，爰举出较佳实施例，配合图式详细说明如下本发明为一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，特别是以龙眼花萃取物、 绿蜂胶及国兰多酚共同组成的复方组合物，其中，上述龙眼花萃取物的重量百分比占复方组合物总重量的80%，上述绿蜂胶的重量百分比占复方组合物总重量的10% ；而上述国兰多酚的重量百分比占复方组合物总重量的10%。如此即可形成一改善神经退化性疾病及伴随神经退化性疾病的忧郁症的复方组合物。此外，本发明复方组合物可进一步加入一种以上药理学上可接受的添加剂，让复方组合物形成一作为具有改善神经退化性疾病作用的保健食品。动物实验本发明实验动物是由静宜大学王铭富教授实验室所提供的senescence accelerated-prone 8 (SAMP8)老化促进小鼠，经近亲繁殖后选择年龄及体重相仿的5月龄雄性小鼠共计42只，实验期间每3只小鼠饲养于同一个饲养笼内，所饲养的环境为温度 22士2°C、相对湿度65士5%，并给予12小时光暗循环的动物房。经适应期一周后开始进行饮食介入(每只小鼠每日分别给予自由饮食及饮水)， 并以随机的方式分为7组，每组各6只，且小鼠的月龄及平均体重相似；分别为基础组 [Base](饮食中油脂为大豆油)、控制组[C](饮食中油脂为大豆油)、正控制组[IM](于进行强迫游水试验前给予伊米胺(imipramine))、n-3多元不饱和脂肪酸EPA组[EPA](饮食中油脂含EPA >60% )、！1-3多元不饱和脂肪酸DHA组[DHA](饮食中油脂含DHA > 60% )、 复方组合物组[L](饮食中含龙眼花萃取物、绿蜂胶、国兰多酚)、磷脂质丝胺酸组[PS](饮食中含磷脂质丝胺酸)。饮食介入后纪录各组每日饮食摄取状况，并于每周记录小鼠的体重变化以了解其生长状况。饮食介入六周后，除基础组外，每组牺牲前先进行动物行为分析(强迫游水试验； Force Swim Test)，进行强迫游水试验后的行为模式分析后，将小鼠进行牺牲，牺牲时经由心脏灌流固定液进行固定，从小鼠的心脏采取血液样本，并以含有抗凝血剂EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid)的紫头采血管收集血液。将收集到的血液以离心机进行离心 (离心机转速设定为3，OOOrpm，温度4°C，时间为10分钟)，将以离心好的血液分为血浆及红血球，分别以微量离心管收集后储存于-80°C冰箱中。采集完血液后，利用磷酸缓冲液(PBS)由心脏灌流(transcardiac perfusion)以清除小鼠脏器内的血液及其它干扰物质，将所有脏器固定后，取下脑部、心脏、肝脏及肾脏， 脏器以铝箔纸将其稍作包裹后，随即放入-80°C冰箱中以待之后实验分析。统计分析数值以平均值及标准偏差(Mean 士 SD或SEM)来表示，使用SAS 9. 1版统计软件来做数据分析，利用One-way ANOVA进行比较，利用邓肯多重差距检定(Duncan’ s multiple range test)来进行事后检定，当ρ < 0. 05时具有统计上差异。由ICN所订定ΑΙΝ-93Μ饮食及复方组成物饮食的组成
成分AIN-93M 饮食EPA饮食DHA饮食复方组成物饮食磷脂质丝胺酸饮食数量(％)数量(％)数量(％)数量(％)数量(％)干酪素14.0014.0014.0014.0014.00糊精化玉米淀粉15.5015.5015.5015.5015.50蔗糖10.0010.0010.0010.0010.00玉米淀粉46.5746.5746.5746.5746.57α,非营养性主体 (a, Non-Nutritive Bulk)5.005.005.005.005.00大豆油4.00--4.004.00富含EPA的鱼油-4.00---富含DIlA的鱼油--4.00--AIN-93M矿物质混合物3.503.503.503.503.50L·胱氨酸0.180.180.180.180.18AIN-93-VX维他命混合物1.001.001.001.001.00胆碱0.250.250.250.250.25第二丁基氢醌0.00140.00140.00140.00140.0014复方组成物---0.5-磷脂质丝胺酸---0.5实施例一复方组合物对于小鼠行为模式的影响对小鼠进行强迫游水试验，全程以摄影机记录，试验后利用软件(Clever Sys, Inc. ForcedswimScan 2. 0)分析，而实验动物的行为将分为a.剧烈游水(escape)四肢不断拍打水面的动作，且有强烈想逃脱的动作。b.攀爬(climb)前肢不断攀爬容器边缘的动作。c.潜水(dive)全身(包含尾巴)都潜入水面以下的动作。d.静止期(immobility)漂浮在水面上，没有任何其它的动作。e.小动作划水期(swim)缓慢且小动作划水以维持身体平衡及头部保持在水面上的动作。f.焦虑情境于行为模式分析后，计算水中粪便数。表一、强迫游水试验行为议少) 控制组正控制组 EPA组 DHA组复方组合物组磷脂质丝胺酸组
剧烈游水13.21±13.68a51.84±25.31a92.53土 70.81b42.12±34.51a37.55；±5.5a51.85±26.95a攀爬26.08±18.80a69.13±34.52b66.72±32.68b52.91±37.34"''71.83±31.81"78.73±21.53b潜水1.82±1.74a1.19+ 1.5010.00+ 0.0034.50±8.56a3.94±5.68a3.57±3.04a静止期226.2±45.2a127.1±60.5b41.7±44.5°158.1±58.5b112.3±29.4b119.2 ±42.2b小动作划水期32.30±27.12a50.78±18.16ab99.00±46. 38。42.42±27.21at'74.32±36.58be46.63±31.Mab1所有数值为平均值士标准偏差2同一栏内，有同一字母的数值，为经邓肯多重差距检定(Duncan’ s multiple range test)后与其它数值无明显差异的数值，P < 0. 05实验结果如表一所示，透过强迫游水试验发现，给予复方组合物组与控制组比较， 可以增加小鼠在强迫游水试验中的攀爬时间，同时也可以减少动物在水中静止不动的时间。由此实验可得知，复方组合物可改善小鼠因强大压力所导致的忧郁情境。实施例二 复方组合物对于磷脂质脂肪酸比例的影响将从血液离心后所取得的血浆、红血球及小鼠脑前额叶，进行以下粗脂肪酸萃取。a.红血球利用亲和层析管柱萃取脂肪酸后，再使用气相层析仪(GC)分析。b.血浆经萃取脂肪酸后，再使用气相层析仪(GC)分析。c.脑组织将脑前额叶均质并经脂肪酸萃取后，使用气相层析仪(GC)分析。最后皆利用分析软件辨认各种脂肪酸的含量并分析各脂肪酸所占的百分比。表二、红血球脂肪酸的比例
基础组控制组正控制组 EPA组 DHA组复方组合物组磷脂质丝胺酸组 (%) 一
权利要求
1.一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于复方组合物是由下列成分所组成80%重量百分比的龙眼花萃取物；10%重量百分比的绿蜂胶；以及10%重量百分比的国兰多酚。
2.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病的改善是指提升脑中n-3不饱和脂肪酸浓度。
3.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病的改善是指降低脑中n-6不饱和脂肪酸浓度。
4.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病的改善是指提升脑中脑源性神经滋养因子浓度。
5.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病的改善是指降低细胞单胺氧化酶活性。
6.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病的改善是指提升细胞脑源性神经滋养因子浓度。
7.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于神经退化性疾病是指失智症。
8.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于上述失智症是指阿兹海默症及/或帕金森氏症。
9.根据权利要求1所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其包含作为保健食品用的添加剂。
10.根据权利要求9所述一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，其特征在于上述添加剂，其为佐剂及/或赋型剂。
全文摘要
本发明是有关一种用以改善神经退化性疾病的复方组成物，特别是为一种由龙眼花萃取物、绿蜂胶及国兰多酚所组成的复方组成物，作为改善神经退化性疾病的用途。该复方组成物可提升脑中n-3不饱和脂肪酸浓度、降低脑中n-6不饱和脂肪酸浓度、提升脑中脑源性神经滋养因子浓度、降低细胞中单胺氧化酶活性、提升细胞中脑源性神经滋养因子浓度等功效，藉以延缓神经细胞老化现象，进而达到改善神经退化性疾病的功效。
文档编号A61K36/898GK102370885SQ20101025512
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月17日 优先权日2010年8月17日
发明者吴岱锜 申请人:康达生命科学有限公司