专利名称：作为tnf释放抑制剂的异噁唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在哺乳动物体内抑制TNF(肿瘤坏死因子)生成的方法，其所需方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(I)化合物(见下所示)或其制药学上可接受的盐类。该方法在治疗或缓解炎症状态或包括但不局限于下列疾病如风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，皮炎，肠炎，脓毒症，脓毒性休克，结核病，移植物对抗宿主疾病及与艾滋病或癌症有关的恶性病质方面也是有用的；本发明还涉及可有效对付上述疾病的药物组合物。
TNF是由单核细胞/巨噬细胞产生的，具有与风湿性关节炎(RA)及骨关节炎(OA)发病机理有关的多种生物活性。首先，通过刺激内皮可以促进所有类型白细胞的积累以表达粘附分子(T.H.Pohlman等人，J.Immunol.，136，pp.4548-4553，1986)并释放二级趋化性胞质，如白介素8(R.M.Strieter等。，Sciencl，243，pp.1467-1469，1989)。其次，FNF可以刺激关节内细胞，合成并表达可诱导的环氧合酶(CO×2)及可诱导的NO合酶。这些酶的产物，前列腺素及NO均是疼痛和发炎症的主要介质。再次，也可能是最重要的一点，TNF象白介质素-1(IL-1)一样，可以活化软骨细胞，降解其自身的细胞外基质，并抑制导致软骨破坏的软骨基质成分的合成。除了这些作用外，TNF在其它胞质生成的调节中起着关键的作用。这一点在解离的RA滑液细胞的培养中已被证明，在其中，阻断TNF的活性可以抑制IL-1的分泌(F.M.Brennan等，Lancet，2，pp.244-247，1989)。因此，阻断TNF的生成应从防止其它下游胞质如IL-1的合成入手。最后，TNF在RA和OA滑液膜中已被免疫定位(M.N.Farahat等，Ann.Rheum.Dis.，52，pp.870-875，1993)。
TNF被认为与多种感染及自身免疫疾病有关(W.Fiers，FEBSLetters.1991，285，p.199)。进一步而言，已有结果显示TNF在脓毒症及脓毒性休克中是最初的炎症反应介质(C.E.Spooner等，ClinicalImmunology and Immunopathology，1992，62，p.s11)。
本发明中采用的化合物在共同未决的1994年10月26日提出的PCT，申请号PCT/IB94/00333及1994年10月12日提出的PCT申请号PCT/IB94/00313中，已作了公开和提出权利要求，上述两个申请均转让给了本文中的被转让人，并且其中所述的化合物被披露，并具有磷酸二酯酶IV型(PDEIV)抑制活性。这些在此作为参考文献被引入。
本发明涉及在哺乳动物体内抑制TNF(肿瘤坏死因素)生成的方法，其所需方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的，选自具下列通式(1)化合物组的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中 X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分别独立地代表0或1-5的整数；R5(C1-C4)烷基；且R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ为0或1-5的整数。
R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7个碳且烷基部分含2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)环烷基或在二烷基氨基部分具有总数2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子构成具4-7碳原子的碳环。
本发明进一步涉及在哺乳动物体内治疗或缓解脓毒症，脓毒性体克，肠炎，结核病，移植物对抗宿主疾病或与艾滋病或癌有关的恶性病质的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自式(I)化合物组的化合物(如上所示)，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体以及其制药学上可接受的盐类，其中Y1，Y2，n，R3，R4和X1的定义同式(1)中的定义。
进一步而言，本发明提供了一种在哺乳动物体内治疗或缓解炎症疾病或状态的方法，所述的炎症疾病或状态包括风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，或皮炎，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自式(1)化合物群的化合物(如前所述)，其外消旋体，外消旋体-非对映体昆合物，所述化合物的光学异构体以及其制药学上可接受的盐类，其中X1为-(CH2)qOH或-CHOHR5，其中q为0或1-5整数且R5为(C1-C4)烷基；并且Y1，Y2，n，R3和R4的定义同其在式(I)中的首次定义。
更进一步而言，本发明提供了包括制药学上可接受的稀释剂或载体以及一种TNF抑制量的、选自上述式(1)化合物组的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学活性异构体及其制药学上可接受的盐类的药物组合物，其中Y1，Y2，n，R3，R4和X1的定义同其在式(1)中的首次定义。
一种优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消废体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1，且与苯环的4位相连；Y2为-OR2且与苯环的3位相连，并且n，R1，R2，R3，R4和X1的定义同其在式(1)中的首次定义。
另一种优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的，选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为甲氧基或-OCH2-2-喹啉且与苯环的4-位相连；Y2为氢，环戊氧基或-O(CH2)5苯基且与苯环的3位相连；R3为氢，甲基或乙基，R4为氢，甲基或乙基；X1为-(CH2)qON，或-CH(OH)CH3其中q为0，1或2；且n为0。
一种优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OCH2-2-喹啉且与苯环的4位相连；Y2为氢或-O(CH2)5苯基且与苯环的3位相连；R3为氢，甲基或乙基；R4为乙基；X1为-CONHOH；且n为0。
一种更优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1，且与苯环的4位相连，其中R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳的苯烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2为-OR2，且与苯环的3-位相连；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；n为0，且m，r，R2，R3，R4和R6的定义同其在式(1)中的首次定义。
另一种更优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1且与苯环的4-位相连，其中R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2为-OR2且与苯环3位相连；其中R2为烷基部分具1-6碳原子的苯基烷基，(C3-C7)环烷基或(C1-C3)烷基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0，且r，R3，R4和R6的定义同其在式(1)中的首次定义。
一种更优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1及与苯环的4位相连，其中R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2为-OR2且与苯环的3位相连；其中R2为5-苯基戊基，苄基，环戊基或甲基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0，且r，R3，R4和R6的定义同其在式(1)中首次定义。
一种特别优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1，且与苯环的4位相连，其中的R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2为-OR2，且与苯环的3位相连；其中的R2为5-苯基戊基，苄基，环戊基或甲基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0；R3为氢且r，R4和R6的定义同其在式(1)中首次定义。
另一种特别优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1，且与苯环的4-位相连，其中R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2为-OR2且与苯环的3位相连；其中R2为5-苯基戊基、苄基、环戊基或甲基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0，R3为氢；R4为氢或(C1-C5)烷基，r和R6的定义同其最初在式(1)中的定义。
更特别优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1且与苯环的4位相连，其中的R1为(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；其中的γ的定义同式(1)中的定义；Y2为-OR2且与苯环的3位相连；其中R2为5-苯基戊基，苄基，环戊基或甲基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0；R3为氢；R4为氢或(C1-C5)烷基且R6为氢或(C1-C3)烷基；或(2)上述式(1)化合物或其制药学上可接受的盐类，外消旋体，外消旋体-非对映体混合物以及所述化合物的光学异构体，其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1且与苯环的4位相连，其中R1为甲基；Y2为-OR2且与苯环的3位相连，其中R2为环戊基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0；R3为氢；R4为氢；且R6为氢；或(3)上述式(1)化合物或其制药学上可接受的盐类的左旋(负旋转)异构体，其中Y1为-OR1且与苯环的4位相连，其中R1为甲基；Y2为-OR2，且与苯环的3位相连，其中R2为环戊基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0；R3为氢，R4为氢；且R6为氢。
另一种更特别优选的在哺乳动物体内抑制TNF生成的方法，其所需方法包括给予所述的哺乳动物有效剂量的、选自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中Y1为-OR1且与苯环的4位相连，其中R1为甲基；Y2为-OR2且与苯环的3位相连，其中R2为环戊基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0；n为0；R3为氢；R4为甲基；且R6为氢；或(2)上述式(1)化合物或其制药学上可接受的盐类的左旋(负旋转)异构体，其中Y1为-OR1且与苯环的4位相连，其中的R1为甲基；Y2为-OR2且与苯环的3位相连，其中R2为环戊基；X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)；m为0，n为氢；R3为氢；R4为甲基；且R6为氢。
应用于本发明方法中的化合物，选自前述式(1)化合物群，由如下化合物组成外消旋体，外消旋体-非对映体混合物，光学异构体及其制药学上可接受的盐类，可以很容易地且普遍地用下列方法制备而得。
根据下列步骤，用二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)对相应的酯(其中X1为烷基酯)进行还原，可以合成式(1)化合物，其中X1为-(CH2)qOH，其中的q为1-5整数且R4为具1-5碳原子的烷基，将式(1)化合物(其中X1为甲基或乙基酯)溶于THF中，冷却至-78℃。向其中加入约2-4当量DIBAL-H的己烷溶液，加热至-30℃，用稀盐酸终止反应，用本专业熟知的方法处理反应物。
作为一种代替的方法，对式(1)化合物(其中X1为醛)进行还原，得到式(1)化合物(其中X1为羟甲基，且R4为氢)。将醛化合物溶于醇性溶剂中，用硼氢化钠处理，将该混合物在室温下搅拌至反应基本完全时停止。进一步地，式(I)化合物，其中X1为1-羟基烷基(如，-CH(OH)烷基)可按下列方法从相应的式(I)化合物(其中X1为酮的片断，如-CO-烷基)进行还原来制备。将相应的式(I)酮化合物溶于醇性溶剂中，且冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠，搅动该混合物到停止冒气泡，然后在室温下搅拌约1小时。该反应是按本专业所熟知的方法进行的。
式(I)化合物其中X1为羟基(即q＝0)可按下列方法来制备将相应的酰氧衍生物，X1为-OCOCH3，溶于醇性溶剂中，而后用约1.1当量的甲醇钠处理该溶液，在室温下搅拌该反应混合物到反应基本完成时为止，通常约为1小时。该反应是按本专业所熟知的方法进行的。
式(I)化合物其中X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)可按下列方法很容易地合成。向甲醇钠的醇性溶液中加入适当的盐酸羟按和结构式为如下 的化合物(其中X为烷基，且Y1，Y2，R3，R4，m和n同式(I)中的定义)的醇溶液，在室温下搅拌该反应混合物约12至24小时，较可取的是16小时。蒸除溶剂，残留物按本专业所熟知的方法进行处理。具有式 的化合物的中间体酯(其中Y1，Y2，R3，R4，m和n同上述式(I)的定义，且X为烷基)可按下列方法来制备。向溶于惰性溶剂，如二氯甲烷中的N-氯代琥珀酰亚胺和吡啶的混合液中加入具有式 的肟(其中Y1，Y2及n同式(1)中的定义)，将该混合物搅拌约2-5小时，较可取的为搅拌2小时。向其中加入式 化合物(其中R3，R4及m同上述式(1)中的定义，X为烷基)，随后加入三乙胺，在室温下再搅拌2小时，该反应按本专业所熟知的方法进行。
正如专业人员从本发明所能知道的那样，在本发明中所应用的某些化合物的制药学上可接受的酸加成盐，可采用(但并非限于此)如下酸来制备，即是Hcl，HBr，HVO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，马来酸和琥珀酸。
上述化合物以及其制药学上可接受的盐类抑制TNF的能力，可通过它们治疗炎症状态和疾病的有效性来说明，这些结果是从下列的体外分析来显示的。
脂多糖(LPS)-诱导的TNF从人类单核细胞中的释放人类外周血液单核细胞将来自健康志愿者的静脉血收集于EDTA中。经一种造影剂(ficoll-hypaque)分离出单核细胞，并用纯HBSS(Hanks平衡盐溶液，可从纽约州Grand岛的GIBCO公司购得)洗涤三次。再将细胞悬浮于预热的RPMI(可从纽约州Grand岛的GIBCO公司购得)中，细胞浓度为1.3×106个细胞/ml，上述RPMI中含有5％的胎儿小牛血清、葡糖胺，青霉素/链霉素抗菌素及制霉菌素(均可从纽约州Grand岛的GIBCO公司购得。将单核细胞(1ml/池)置于24池Primaria平皿(包衣组织的培养皿可从新泽西州South plainfield的VWR科学公司购得)上培养2小时(37℃，5％CO2)，该过程结束后，未粘附的细胞被温和的洗涤除去。
培养将化合物溶于DMSO中，每个化合物在4种浓度下进行测试。向每个池中加入新鲜介质(HBSS)(1.0ml)和化合物(10μl)或DMSO对照物。在37℃下培养小时后，向适宜的池子中加LPS(最终浓度为10mg/ml。平皿在37℃下培养过夜。培养过程结束后，从每个培养皿中移出250μl上清液，取出10μl复份样品，在1∶20稀释度的情况下，根据制造商的说明，用ELISA(可从明尼苏达州Minntapolis城的Quantikine，R&DOperations购得)对TNF的活性进行测试。
TNF的测定可通过在标准曲线上进行内推平均吸收。百分抑制测定可用下列方程(-〔pg/ml TNF实验的/pg/mlTNF DMSO对照〕-1)×100。IC50可用药物浓度对抑制作用作图，经线性回归测得，且用生物统计学线性回归程序(Biostat LinearRegression Program可从麻省波士顿Digital公司购得)在y＝50处内推x值。
为给予人类上述药物去抑制TNF以治疗或缓解炎症状态或疾病，包括(但不限于)风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，皮炎及肠炎，脓毒症，脓毒性体克，结核病，移植物对抗宿主疾病以及与艾滋病或癌有关的恶病质等疾病时，化合物的口服剂量通常为0.1-500mg/天/成人(成人平均体重按70kg计)。对于典型的成人患者来说，单个药片或胶囊中活性化合物的含量为0.1-50mg，且存在于合适的制药学上可接受的载体或赋形剂中。为了达到剂量要求，片剂和胶囊可以多倍剂量形式给药。静脉给药的典型剂量范围为0.1-10mg/单一剂量。鼻内给药或吸入给药的剂量通常是配成0.1-1％(W/V)的溶液。在实际应用中，内科医生必须根据每个患者的情况决定给药剂量，包括患者的年龄，体重，个体反应等。上述所举例证仅仅是平均情况，根据个体差异也可采用较高或较低的剂量，所有这些剂量均包括在本发明的范围之内。
对于人体应用来说，式(1)化合物可以单独使用，但通常是以和制药稀释剂或载体混合物的形式使用，这些稀释剂或载体的选择取决于给药的途径及标准的制药惯例。例如它们可以含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂形式给药，或以胶囊或卵圆形丸给药，在上述两种剂型中，化合物可以是单独的，也可以是与赋形剂相混和，或以含有香味剂或增色剂的酏剂或悬浮剂。它们可经非肠道注射给药；例如，静脉，肌内或皮下给药，对于非肠道给药，最好采用无菌的水溶液形式，其可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液在静脉给药时达到等渗要求。对于局部给药而言，最好采用溶液，洗液，软膏，油膏等形式。
下列实例将说明本发明中采用的某些化合物的合成方法。下列实例以及上述的合成方法学将使本领域内的专业人员能够制备出在本发明中应用的这些化合物。
实例13-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-异羟肟酸向甲醇钠溶液(得自97mg(4.2mmol)钠及10ml甲醇)中加入146mg(2.1mmol)盐酸羟胺的3ml甲醇溶液，再加入500mg(1.5mmol)“制备10”中的化合物。室温搅拌16小时，蒸除溶剂，残渣溶于50ml水中，用乙醚洗涤(2×50ml)。水层用HCl水溶液调节pH＝1，过滤沉淀(231mg)，用CH2Cl2/EtoAc两次重结晶，得52mg标题化合物，m.p.167-168℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.92(8H，m)，3.48-3.67(2H，m)，3.78(3H，s)，4.79-4.85(1H，m)，4.95(1H，t，J＝8)，6.99(1H，d，J＝9)，7.17(1H，d，J＝9)，7.23(1H，s)，9.03(1H，s)；元素分析C16H20N2O5理论值C，59.99；H，6.29；N，8.74。
实测值C，59.82；H，6.05；N，8.65。
实例2-16实质上按照实例1所述步骤可以制备具有下式的化合物，其中用所提到的酯代替制备10中的酯。在实例5中，用N-甲基-盐酸羟胺代替盐酸羟胺。
实例17-22实质上按照实施例1所述方法可以制备具有下式的化合物，其中用所指出的酯代替制备10中的酯。

a.反式异构体b.这些化合物为实例4中拆分的对映异构体。用手性HPLC检测(Chron Tech Chiral柱，流动相98∶2 10mMZ酸铵缓冲液，pH4.1∶2-丙醇；流速1ml/min；检测器波长230nm；温度室温；注射量20μl)对映体的纯度为99％。
实例23(+)-5-羟甲基-3-〔4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-异噁唑啉将300mg(0.617mmol)(S)-(-)-(N-α-甲基苄基)-3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺(极性较小的非对映体)的10ml干燥THF溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加1.85ml(1.85mmol)1M的二异丁基铝氢化物的己烷溶液。-78℃下搅拌20分钟，混合物升温至-20℃，用4ml 1NHCl溶液终止反应。浓缩反应混合物，溶于30ml EtoAc中，用水(2×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得200mg棕色油状物。
用19mg(0.50mmol)的硼氢化钠处理溶于3mlMeOH中的184mg上述油状物，混合物于室温下搅拌16小时。用1N HCl溶液终止反应，部分蒸发，除去甲醇，残渣用EtoAc(1×50ml)提取，分出有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得-棕色油状物，闪式层析纯化(10g硅胶，以EtoAc-己烷(2∶3)作洗脱液，得96mg标题化合物，其为油状物，1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.92(6H，m)，2.62(3H，t，J＝8)，3.18-3.39(2H，m)，3.63-3.90(2H，m)，3.86(3H，s)，4.80-4.85(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝8，2)，7.12-7.33(6H，m)，MS(m/e)370(M+＋1)[α]D+58.0°(CHCl3)实例24(+)-5-羟甲基-3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-5-甲基-2-异噁唑啉用18mg(0.524mmol)的硼氢化钠处理200mg(0.524mmol)3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧醛的4ml MeOH溶液，混合物于室温下搅拌16小时。用1N HCl溶液终止反应，部分蒸发，除去MeOH，残渣用50ml水稀释，EtoAc(2×5ml)提取，干燥(MgSO4)，蒸发得194mg油状物，用己烷-醚(3∶1)重结晶，得131mg标题化合物，m.p.76-78℃〔α〕D+34.7°(CHCl3)，元素分析C23H29NO4·1/4H2O理论值C，71.14；H，7.60；N，3.61。
实测值C，71.51；H，7.72；N，3.71。
制备14-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲醛肟将42.8g(0.246mol)的偶氮二羧酸二乙酯滴加到25.0g(0.164mol)的异香草醛，26.9g(0.164mol)5-苯基-1-戊醇，64.5g(0.246mol)三苯基膦及250ml THF的混合物中对其进行处理。混合物在90℃下加热约6小时，由于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残渣用500ml EtoAc稀释，依次用水(1×400ml)，1NNaOH溶液(2×400ml)，盐水(1×400ml)洗涤干燥(MgSO4)，蒸发得119g棕色油状物，内式层析纯化(750g硅胶)，以EtoAc-己烷(3∶7)洗脱，得29.8g(61％)油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.92(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7)，3.91(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，6.91(1H，d，J＝8)，7.10-7.40(m，7H)，9.77(s，1H)向上述29.8g(0.100mol)醛的300ml95％乙醇溶液中加入13.7g(0.197mol)盐酸，羟胺的100ml水溶液，然后再分小份(固有气体产生！)加入16.6g(0.197mol)的NaHCO3。混合物于室温下搅拌4小时，蒸发除去乙醇残渣用250ml水稀释，EtoAc(2×200ml)提取，合并的提取物用MgSO4干燥，蒸发，得黄色油状物，其可用己烷/醚重结晶，得15.0g标题化合物，m.p.65-67℃1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.93(6H，m)，2.62(2H，t，J＝7)，3.88(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.9-7.62(m，6H)，7.49(1H，s)，8.04(1H，s)另外2.00g的产品可从滤液中第二次收获m.p.67-69℃。蒸发滤液，闪式层析纯化残渣，以EtoAc-己烷(2∶3)洗脱，又获得4.18g产品，mp64-66℃。
制备2-4按照制备1所述方法，可以制得具下式的化合，其中用指定的酚代异香草醛，并用指定的醇代替5-苯基-1-戊醇。所得的油状物用闪式柱层析纯化。
制备5-6按照制备1方法，具有下列式子的化合物可用指定的醛与盐酸羟胺缩合而得。
制备72-亚甲基丁酸乙酯80℃下，将5.0g(0.019mol)2-磷酰基丁酸三乙酯，5.5g(0.039mol)K2CO3，6.2g(0.076mol)37％的甲醛溶液以及15ml水一起加热45分钟，冷却至室温后，加入75ml乙醚，分出有机层，盐水洗涤(1×20ml)，干燥(MgSO4)并过滤，小心蒸馏去除乙醚，留下2.1g(87％)标题化合物，其为澄清油状物，其无需纯化即可以使用，1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)， 2.26(2H，q，J＝7)，4.14(2H，q，J＝7)，5.45(1H，s)，6.06(1H，s)，制备83-〔4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-异噁唑啉-5-羧酸乙酯向1.28g(9.57mmol)N-氯代琥珀酰亚胺，200μl吡啶以及200ml CH2Cl2组成的混合物中加入2.00g(6.38mmol)制备1化合物的15ml CH2Cl2溶液。10分钟后观察到有效热现象，继续于室温下搅拌2小时，再加入644mg(698μl，6.38mmol)丙烯酸乙酯，随后加入966mg(1.33ml，9.57mmol)的三乙胺。放热停止后，混合物于室温下搅拌2小时。用250ml CH2Cl2稀释，1NHCl水溶液、饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得-油状物，闪式层析纯化，以EtoAc-己烷(2∶3)作洗脱液，得1.82g(69％)的标题化合物，其为油状。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7)，1.40-1.91(6H，m)，2.60(2H，t，J＝7)，3.55-3.58(2H，m)，3.95(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7)，4.22(2H，q，J＝7)，5.05-5.12(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8)，6.95-7 31(7H，m).
制备9-21根据制备8所述方法，可以制备具下式的化合物，其中以指定的肟代替制备1中的肟，并用指定的烯烃代替丙烯酸乙酯。
*NMR结果显示有污染，很可能是来自芳环氯化而产生的产物。
制备223-(3，4-二甲氧苯基)-2-异噁唑啉-5-羧酸甲酯向1.5g(6.00mmol)制备15化合物于25ml DMF的溶液中加入910mg K2CO3(6.60mmol)及0.41ml(940mg，6.6mmol)碘甲烷。混合物于50℃下加热，用TLC检测反应情况。在约1小时和2小时时，分别再加入0.4ml的碘甲烷。又加热2小时后，冷却，用250ml水稀释，EtoAc(3×100ml)提取，干燥(MgSO4)，蒸发得一油状物。闪式层析纯化，以EtoAc-己烷(1∶3)作洗脱液，得270mg标题化合物，m.p.106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.59-3.63(2H，m)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，5.15(1H，t，J＝8)，6.83(1H，d，J＝8)，7.03(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝8)；MS(m/e)266(M+＋1).
制备23-25按照制备22所述方法，可以制得具下式的化合物，其中用指定的酚代替制备15中的酚，并用指定的烷基化试剂代替碘甲烷。

制备26〔3aR-(3aα，6α，7αβ〕-六氢-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3α，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑2，2-二氧化物按照Curran和Heffner(Curran，D.P.Heffner，T.A.，J.Org.Chem.，1990，55，4585)所述方法，以(+)-L-2，10-樟脑磺内酰胺(可从Fluka购得)作起始物，可制得标题化合物。
向一个1L的配备有回流冷凝器，N2导入管，橡胶膈膜及玻璃塞的三颈圆底烧瓶中加入4.03g(0.084mol)50％NaH分散体，400ml甲苯以及12.0g(0.056mol)(+)-10，2-樟脑磺内酰胺。室温搅拌1小时。再加594mg(0.006mol)CuCl，随后加入9.10ml(0.056mol)的烯丙酰氯，继续于室温下搅拌过夜，混合物用15ml水处理，蒸发，用200ml水稀释，EtoAc(3×200ml)提取。合并的提取物用MgSo4干燥，蒸发得一固体。闪式层析纯化(1kg硅胶)以3∶7EtoAc-己烷作洗脱液，得白色固体，用乙醚处理，得7.4g标题化合物，mp179-182℃。
制备27〔3a S-(3aα，6α，7αβ〕-六氢-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑2，2-二氧化物按照制备26所述方法，以(-)-D-2，10-樟脑磺内酰胺为起始物(其可从Fluka购得)，可以制得标题化合物。
制备28-31按制备8所述方法，以制备2化合物代替制备1化合物，并以指定的烯烃代替丙烯酸乙酯可以制得具下式的化合物。 a极性较小的非对映体(Rf0.61；1∶1＝乙醚∶甲苯)；b反式立体结构制备323-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-乙酸将1.85g(6.06mmol)制备30化合物于50ml丙酮的溶液用冰浴冷却至约0℃，滴加入9.70ml(12.1mmol)1.25M的Jones试剂。使冰浴溶化后，约搅拌4小时。再加入2.00mlJones试剂，继续搅拌过夜.加入10ml异丙醇平息过量试剂的反应，滤除去固体。浓缩滤液，残渣用150ml EtoAc提取，水洗(2×100ml)，MgSO4干燥，蒸发得一黄色油液，用乙醚/己烷重结晶，得1.06g标题化合物，mp123-126℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.55-2.06(8H，m)，2.66-3.59(4H，m)，3.87(3H，s)，4.78-4.87(1H，m)，5.02-5.15(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝2)。
制备333-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-异噁唑啉-5-乙酸甲酯用Hcl气使530mg制备32化合物于5ml MeOH的溶液饱和，混合物于室温下搅拌3小时，此过程用CaCl2管防止外部湿气进入，浓缩混合物，残渣用50ml EtoAc提取，饱和NaHCO3溶液洗涤(2×50ml)，干燥(MgSO4)，蒸发得530mg油状物。闪式层析(25g硅胶)纯化，以2∶3＝EtoAc∶己烷作洗脱液，得油状物，用己烷/乙醚重结晶，得323mg标题化合物，其为白色固体，m.p.78-80℃。
元素分析C18H23NO5；理论值C，64.85；H，6.95；N，4.20。
实测值C，64.49；H，7.08；N，4.13。
制备34-36按照制备7方法，以指定的酯代替膦酰基丁酸三乙酯，可以获得具下式的化合物，其为油状物。
制备37和38极性较小的非对映体N-〔(S)-α-甲基苄基〕-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺(制备37)极性较大的非对映体N-〔(S)-α-甲基苄基〕-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺(制备38)用2.36g(42mmol)KOH对5.00g(14mmol)的制备12化合物于100ml无水乙醇的溶液进行处理，混保物于室温下搅拌4小时。加再入等当量的KOH，继续搅拌3天。浓缩混合物，用水稀释。1NHCl溶液酸化，EtoAc(2×100ml)提取。合并提取物，用MgSO4干燥，蒸发，用己烷/乙醚处理，得3.46g 3-〔3-环戊氧基-4-甲氧基〕苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酸，mp153-154℃。
将3.00g(94mmol)上述化合物，100ml苯，及2.46ml(28.2mmol)的草酰氯的混合液一起加热回流3小时。浓缩混合物，用100mlCH2Cl2稀释，用2.42ml(18.8mmol)的S-(-)-α-甲基苄胺处理。室温搅拌16小时后，浓缩，用200ml EtoAc稀释，1NHCl溶液(2×100ml)洗涤，再用饱和NaHCO3(2×100ml)溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。残余固体(5.76g)经闪式层析(600g硅胶)纯化，以15-20％乙醚/甲苯作洗脱液。先收集500ml预组分，再收集35ml为一份的组分，组分59-68合并，蒸发得630mg制备37化合物，mp154-156℃，Rf0.20，20％乙醚/甲苯。
元素分析C25H30N2O4理论值C，71.06；H，7.16；N，6.63。
实测值C，71.13；H，7.42；N，6.76。
组分82-104合并，浓缩，得720mg白色固体，用己烷/乙醚处理，得596mg白色固体，mp165-167℃。用乙醚/CH2Cl2重结晶，得435mg制备38化合物，mo167-168℃。对母液及组分69-81的蒸发残余物进行重结晶(乙醚/CH2Cl2)，又得1.03g制备38化合物，mp166-167℃。
元素分析C25H30N2O4；C，71.06；H，7.16；N，6.63；实测值C，70.89；H，7.40；N，6.77。
制备39(+)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酸甲酯在N2气保护下，向一个经火焰干燥的三颈圆底烧瓶中加入549mg(3.56mmol)26％KH于矿物油中的悬浮液。通过连续2次的己烷洗涤，除去矿物油后，将裸露的氢化物悬浮于35ml THF中，向其中滴加入750mg(1.78mmol)。制备37化合物于35mlTHF的溶液。发泡终止后，加入161μl(2.67mmol)CS2。混合物于室温下搅拌16小时，加入6ml水终止反应。蒸除THF，残渣用饱和NaHCO3稀释，EtoAc(2×100ml)洗涤，水层用6HNHCl溶液酸化至pH＝3，用EtoAc(2×100ml)提取，MgSO4干燥，蒸发得217mg橙色油状物。
上述油状物的20ml MeOH溶液用HCl气饱和，室温搅拌16小时，浓缩，用50ml EtoAc稀释，MgSO4干燥，蒸发得一黄色固体，己烷/乙醚处理后，用闪式层析(12g硅胶)纯化，以60％EtoAc-己烷作洗脱液，得131mg标题化合物，mp127-128℃，〔α〕D25＋100°(C＝0.64，CHCl3)。
元素分析C18H23NO5·1/4H2O；理论值C，63.99；H，7.01；N，4.15。
实测值C，64.03；H，6.96；N，4.15。
制备40(-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-异噁唑啉-5-羧酰胺按制备39方法，以制备38化合物代替制备37化合物可得标题化合物，mp.124-125℃，〔α〕D25-101°(C＝0.61，CHCl3)。
元素分析C18H23NO5·1/4H2O理论值C，63.99；H，7.01；N，4.15实测值C，64.04；H，7.00；N，4.17。
权利要求
1.在哺乳动物体内抑制TNF(肿瘤坏死因子)生成的方法，其所需方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的、选自具下列通式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类， 其中X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分别独立地代表0或1-5的整数；R5为(C1-C4)烷基；且R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯、溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧基烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ-喹啉，其中γ为0或1-5的整数。R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7碳，且烷基部分含2-4碳的烷氧烷基，在烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，在烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3个碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3个碳，且在烷氧基部分含1-3个碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，在烷基部分具1-3碳原子，且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子，以及在烷基部分具1-3碳原子的N-烷氨烷基；在二烷氨基部分具有总数为2-6的碳原子，且在烷基部分具有1-3碳原子的(C3-C7)环烷基或N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子形成具4-7碳原子的碳环。
2.如权利要求1所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中Y1为-OR1且与苯环的4-位相连，Y2为-OR2且与苯环的3-位相连。
3.如权利要求2所述的在哺乳动物体内所需的抑制TNF生成的方法，其中X1为-(CH2)mCON(R6)(OH)，R1为(C1-C4)烷基，在烷基部分具1-4碳原子的苯烷基或为-(CH2)γ-喹啉；且n为0。
4.权利要求3中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中R2为在烷基部分具有1-6碳原子的苯烷基，(C3-C7)环烷基或(C1-C3)烷基，且m为0。
5.权利要求4中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中R2为5-苯基戊基，苄基，双戊基或甲基。
6.权利要求5中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中的R3为氢。
7.权利要求6中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中的R4为氢或(C1-C5)烷基。
8.权利要求7中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中R6为氢或(C1-C3)烷基。
9.权利要求8中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中R1为甲基；R2为环戊基；R4为氢；且R6为氢。
10.权利要求9中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中采用化合物的左旋对映体(负旋转)
11.权利要求8中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中R1为甲基；R2为环戊基；R4为甲基；且R6为氢。
12.权利要求11中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中采用化合物的左旋对映体(负旋转)。
13.权利要求1中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中X1为-(CH2)qOH，或-CH(OH)CH3，其中q为0，1或2；Y1为甲氧基或-OCH2-2-喹啉且与苯环的4位相连；R3为氢，甲基或乙基；n为0；Y2为氢，环戊氧基或-O(CH2)5苯基且与苯环的3-位相连；且R4为氢，甲基或乙基。
14.权利要求1中所述的在哺乳动物体内其所需的抑制TNF生成的方法，其中X1为-CONHOH；Y1为-OCH2-2-喹啉且与苯环的4-位相连；R3为氢，甲基或乙基；n为0；Y2为氢或-O(CH2)5苯基且与苯环的3位相连；且R4为乙基。
15.在哺乳动物体内治疗或缓解脓毒症，脓毒性休克，肠炎，结核病，移植物对抗宿主疾病或与艾滋病或癌有关的恶病质的方法，其所需方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的、选自具下列通式(1)化合物组的化合物，其外消旋体，外消旋-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体，以及它们制药上可接受的盐类， 其中，X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分别独立地代表0或1-5的整数；R5(C1-C4)烷基；且R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯、溴，碘，-OR1和-OH2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ为0或1-5的整数。R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7个碳且烷基部分含2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)环烷基或在二烷基氨基部分具有总数2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子构成具4-7碳原子的碳环。
16.治疗或缓解哺乳动物体内炎症疾病或上述炎症疾病状态或包括风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎或皮炎等状态的方法，该方法包括给予所说哺乳动物有效剂量的选自具下列通式(1)化合物组的化合物，其外消旋体， 外消旋-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体以及其制药学上可接受的盐类，其中，X1为-(CH2)qOH或-CHOHR5；其中q为0或1-5的整数；且R5为(C1-C4)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ为0或1-5的整数。R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7个碳且烷基部分含2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)环烷基或在二烷基氨基部分具有总数2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子构成具4-7碳原子的碳环。
17.包含有制药学上可接受的稀释剂或载体以及肿瘤坏死因子抑制量的选自具下列通式(1)化合物组的化合物，其外消旋体，外消旋体-非对映体混合物以及所述化合物的光学异构体及制药学上可接受的盐类的药物组合物，其中， X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分别独立地代表0或1-5的整数；R5(C1-C4)烷基；且R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ为0或1-5的整数。R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7个碳且烷基部分含2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)环烷基或在二烷基氨基部分具有总数2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子构成具4-7碳原子的碳环。
全文摘要
本发明涉及具式I的异噁唑啉化合物，它们是肿瘤坏死因子(TNF)的抑制剂。异噁唑啉化合物在哺乳动物体内有用于抑制TNF，其所需方法用来治疗或缓解炎症状态或疾病，包括但不局限于下列疾病，如风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，皮炎，肠炎，脓毒症，脓毒性休克，结核病，移植物对抗宿主疾病及与艾滋病或癌症有关的恶病质.本发明也因此涉及有用的药物组合物，如包括式I的这些化合物，其中X
文档编号A61K31/4709GK1143363SQ95192000
公开日1997年2月19日 申请日期1995年2月3日 优先权日1994年3月9日
发明者V·L·科翰, E·F·克莱恩曼 申请人:辉瑞大药厂