球囊表面涂层的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用活性剂和虫胶碱盐、优选虫胶铵盐涂覆的球囊导管。此外本发明涉及用药理学活性剂和虫胶水溶液对导管球囊涂覆的方法。
【专利说明】球囊表面涂层
[0001] 描述
[0002] 本发明涉及用活性剂和虫胶碱盐或优选虫胶铵盐涂覆的球囊导管。此外本发明涉 及用药理学活性剂和虫胶水溶液对导管球囊涂覆的方法。
[0003] 血管移植物、诸如支架的植入已经成为用于治疗狭窄的公认的外科手术介入。在 这种情形中，所谓的再狭窄（复发的狭窄）、即血管再闭塞是频繁发生的并发症。文献中 尚未找到术语再狭窄的确切定义。再狭窄最常使用的形态定义将再狭窄定义为在成功的 PTA(经皮经腔血管成形术）之后血管直径减少比正常值低50%。所述定义描述了以经验 为主确定的值及其血液动力学含义及相关的临床症状，缺乏科学背景。在实践中，患者中的 临床恶化经常被认为是之前治疗过的血管段的再狭窄的发生的征状。
[0004] 为避免此类问题，可使用没有任何支架的仅涂覆的导管球囊进行所谓的"生物支 架"，即血管在狭窄部位通过涂覆的导管球囊膨胀而扩张，其中虽然导管球囊膨胀短时间， 但充足量的药剂转移至血管壁以避免血管再收缩或再闭塞（由于血管扩张和活性剂的递 送）。
[0005]目前，已知活性剂可以施加于带有多种基质-物质（包括物质、诸如类萜虫胶酸） 的球囊导管。活性剂在球囊膨胀期间在狭窄处释放以渗透动脉壁区段，从而发挥它们对平 滑肌细胞的抗增殖和抗炎作用以及抑制在血管腔的增殖。
[0006] 细胞反应的抑制主要在开始的数天和数周期间优选通过抗增殖剂、免疫抑制剂和 /或抗炎剂及它们的同样的活性衍生物/类似物和代谢产物完成。
[0007] 国际专利申请W0 2004/028582 A1公开了多重折叠球囊，其尤其是在折叠内涂覆 有药剂和造影剂的组合物。W0 2004/006976 A1中描述了一种用于对导管球囊喷雾涂覆的 方法。
[0008] W0 2008/046641公开了用于植入物的涂层，没有提及包含虫胶和紫杉醇的组合的 导管或导管球囊。因此W0 2008/046641涉及是尤其显示涂覆有1. 0% /0. 5 %虫胶复合物 的支架的活体外释放动力学的支架。已显示与释放药物慢得多的用虫胶和雷帕霉素涂覆的 支架相比，仅用雷帕霉素涂覆的支架释放药物更有效。虫胶被认为可用于调节基于植入物、 例如基于支架的化合物的释放动力学以减缓释放动力学（超过60天）。所述药物释放延迟 对于导管球囊不利，与支架相比，导管球囊的主要目标是在尽可能短的时间范围内释放尽 可能多的涂覆的药物。
[0009] EP2421572公开了导管球囊的涂覆方法，所述方法使用紫杉醇以及虫胶在适合的 有机溶剂、诸如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMS0、THF、氯仿、二氯甲烷中的溶液。
[0010] 出版物Circulation 2004，第110卷，810-814的作者证实用纯的紫杉醇涂 覆的导管球囊不显示任何治疗作用。只有当紫杉醇与造影剂溶液ULTRA VIST?组合 时才获得治疗作用。ULTRAVI ST_K:是造影剂碘普胺的溶液。Cremers等，Cl in. Res. Cardiol.，2008, 97-增刊1得出了相同的观察结果。
[0011] 因此，本发明的一个目的是以一定的方式将活性剂、尤其是优选的活性剂紫杉醇 或西罗莫司施加于导管球囊上，从而产生出可与球囊均匀分离的、且可以有效转移至血管 壁从而能实现活性剂的最佳生物利用度和与减少再狭窄相关的治疗效果的涂层。
[0012] 所述目的通过独立权利要求的技术教导解决。本发明的其它有益实施方式将由附 属权利要求、说明书、附图以及实施例得到。
[0013] 令人惊讶地已发现包含具有活性剂和虫胶碱盐或优选的虫胶铵盐的涂层的导管 球囊适合解决所述目的。
[0014] 因此本发明涉及包含具有活性剂和水溶性虫胶盐、诸如虫胶碱盐或虫胶铵盐的涂 层的导管球囊。在下文中，该具有活性剂和水溶性虫胶盐、诸如虫胶碱盐、优选虫胶铵盐的 涂层被称为"shellaqua"-涂层。优选的虫胶的水溶性盐是虫胶铵盐。术语"水溶性的" 是指在水中在25°C至少30g/L、优选至少40g/L、优选至少50g/L、优选至少60g/L、优选至 少70g/L、优选至少80g/L、优选至少90g/L的溶解度，且最优选在25°C至少100g/L的溶解 度。因此术语"Shellaqua"是指包含以下或由以下组成的涂层：水溶性虫胶盐、尤其是虫胶 的铵盐和活性剂、优选抗再狭窄剂且最优选紫杉醇或雷帕霉素。称为Shellaqua的涂层还 可包含脂肪酸、优选不饱和的脂肪酸，但优选不包含任何其他成分，且尤其不包含合成聚合 物。因此Shellaqua涂层优选由水溶性虫胶盐、尤其是虫胶的铵盐和抗再狭窄剂、优选紫杉 醇或雷帕霉素组成，或者由水溶性虫胶盐、尤其是虫胶的铵盐和脂肪酸、优选不饱和的脂肪 酸和抗再狭窄剂、优选紫杉醇或雷帕霉素组成。术语"铵"是指NH 4+。
[0015] 本发明人可以证明与用活性剂和其酸形式的虫胶涂覆的导管球囊相比，使用具有 本发明的"shellaqua"-涂层的导管球囊在球囊膨胀期间增加转移的活性剂的量约10倍。 而且这是首次在涂覆的导管球囊的展开后在血管壁中可以观测如此高浓度的活性剂紫杉 醇。"Shellaqua"-涂层比其酸形式的虫胶明显更好得多地适于利于活性剂由导管球囊至 血管壁的转移。
[0016] 如本文使用的术语"碱盐"或"碱"是指碱金属或碱土金属元素的碱性的、离子盐。 本文中还称为虫胶碱盐的水溶性虫胶盐可以是钾盐、铵盐、碱性氨基酸盐和/或其混合物。
[0017] 虫胶是昆虫分泌的天然聚酯树脂紫胶的精制形式的泛称。紫胶（Lac)虫属于 半翅目（Hemiptera)，阶（Coccoidea)总科，例如翠胶阶属（Metatachardia)、虫胶虫属 (Laccifer)、赤胶阶属（Tachordiella)等，然而，胶阶科（Lacciferidae)和 Tachardinidae 这两个科的成员在紫胶分泌方面更重要。商业培养的一种是虫胶蚧（Kerria lacca)，也 称为例如虫胶虫（Laccifer lacca Ker)、胶虫（Tachardia lacca)和介壳虫（Carteria lacca)等同义词。虫胶阶是一种印度介壳虫（Indian scale insect)，其会侵染东印度群岛 (East Indies)的众多树木（例如坚叔迦树（Butea frondos Rosch)、阿拉伯相思树（Acacia arabica Willd)和菩提树（Ficus religiosa Linn))的树枝。断裂的树枝将作为树枝紫 胶（stick lac)销售，并且在放到地上并用水洗涤以消除木材和红色色素（紫胶染料）后， 获得粗紫胶（seed lac)。原料虫胶由70-80%树脂、4-8%染料、6-7%较硬的高光泽度成品 錯（hard and high gloss finished wax)、3%水、至多9%植物和动物杂质及芳香物质组 成。纯化粗紫胶得到更为均质的产物，称为虫胶。虫胶的主要组分是紫胶酮酸（aleuritic acid)、壳脑醒酸（jalaric acid)和虫胶酸以及 butolic acid 和 kerrolic acid。粗紫胶 和橙色虫胶包含约5-6%的蜡和两种着色组分、水溶性虫胶酸和不溶于水的虫胶红素。
[0018] 有关树脂分子的可能化学描述是在各情况下4分子壳脑醛酸或虫胶壳脑醛酸和 紫胶酮酸通过酯键交替连接在一起的结构模型。
【权利要求】
1. 球囊导管，其包含具有活性剂和水溶性虫胶盐的涂层。
2. 根据权利要求1的球囊导管，其中所述水溶性虫胶盐是虫胶铵盐。
3. 根据权利要求1或2的球囊导管，其中所述涂层包含活性剂的浓度梯度。
4. 根据权利要求1-3中任意一项的球囊导管，其中活性剂的浓度梯度位于作为基质材 料的水溶性虫胶盐层中。
5. 根据权利要求1-4中任意一项的球囊导管，其中所述活性剂为抗再狭窄剂、抗增殖 齐IJ、免疫抑制剂、抗血管生成剂、抗炎剂和/或抗血栓形成剂。
6. 根据权利要求1-5中任意一项的球囊导管，其中所述活性剂选自： 阿昔单抗、阿西美辛、乙酰基维司米通B、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、阿霉素、七叶皂苷、阿 夫罗摩辛、阿卡加林、阿地白介素、胺碘酮、胺鲁米特、安吖啶、阿那白滞素、阿那曲唑、白头 翁素、anopterine、抗真菌剂、抗血栓剂、毒毛旋花甙元、阿加曲班、马兜铃酸内酰胺-AI I、 马兜铃酸、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金诺芬、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、 浆果素、巴佛洛霉素、巴利昔单抗、苯达莫司汀、苯佐卡因、小檗碱、白桦脂醇、白桦脂酸、白 果酚、双帕司诺定、博来霉素、康普瑞汀、乳香酸、鸦胆子酚A、B和C、落地生根毒素 A、白消 安、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘附素、喜树碱、卡培他滨、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡钼、卡莫司 汀、塞来昔布、千金藤素、西立伐他汀、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒 芹素、环丙沙星、顺钼、克拉屈滨、克拉霉素、秋水仙碱、吉他霉素、香豆定、C型利钠肽、柘树 异黄酮A、姜黄素、环磷酰胺、环孢素 A、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、胺苯 砜、柔红霉素、双氯芬酸、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、多烯紫杉醇、多柔比星、道诺霉素、 表柔比星、红霉素、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、非格司亭、氟伯斯汀、氟伐他汀、氟达拉 滨、氟达拉滨-5'-磷酸二氢盐、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚、吉西他宾、加拉吉纳苷、银 杏酚、银杏酸、糖苷la，4-羟基环磷酰胺、伊达比星、异环磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司 汀、洛伐他汀、美法仑、麦迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、丝裂 霉素、氨甲蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、奥沙利钼、伊立替康、拓扑替康、羟基脲、米替福新、喷司 他丁、培门冬酶、依西美坦、雷曲唑、福美坦、霉酚酸酯、0 -拉帕醌、鬼白毒素、鬼白酸2-乙 基酰肼、rhuGM-CSF、聚乙二醇干扰素 a -2b、r-HuG-CSF、聚乙二醇、细胞因子拮抗剂、细胞分 裂素抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、血管抑肽、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、 普罗布考、前列腺素、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪素、一氧化氮供体、季戊四醇 四硝酸酯和斯德酮亚胺、他莫昔芬、星形孢菌素、3 _雌二醇、雌二醇、雌三醇、雌酮、炔 雌醇、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和其它用于癌 症疗法的类萜、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂、紫杉醇、6-a -羟基-紫杉醇、泰索帝、白蛋白 结合型紫杉醇、nap-紫杉醇、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、 美洛昔康、青霉胺、羟基氯喹、金硫丁二钠、奥沙西罗、3 _谷留醇、麦替卡因、聚多卡醇、诺 香草胺、左薄荷脑、玫瑰树碱、秋水仙胺、细胞松驰素 A-E、印丹诺辛、诺考达唑、杆菌肽、玻璃 粘连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、鸟苷酸环化酶刺激剂、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的 组织抑制剂、游离核酸、并入病毒传播者中的核酸、脫氧核糖核酸和核糖核酸片段、纤溶酶 原活化因子抑制剂-1、纤溶酶原活化因子抑制剂-2、反义寡核苷酸、血管内皮生长因子抑 制剂、胰岛素样生长因子1、抗生素群组中的活性剂、头孢羟胺苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢 噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素、双氯西林、苯唑西林、磺胺、甲硝唑、依诺肝素、肝素、水 蛭素、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激 酶、血管扩张剂、双嘧达莫、曲匹地尔、硝普盐、血小板来源的生长因子拮抗剂、三唑并嘧啶、 色拉敏、乙酰胆碱酯酶抑制剂、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶 抑制剂、前列环素、伐哌前列素、干扰素 a、干扰素3和干扰素 Y、组胺拮抗剂、血清素阻断 齐U、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调控剂、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗多明、茶多 酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、依那西普、柳氮磺吡啶、 四环素、曲安西龙、突变霉素、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他 洛尔、天然和合成得到的类固醇，落地生根毒素 A、桦褐孔菌醇、马奎桑苷A、加拉吉纳苷、曼 松宁、鹊肾树苷、氢化可的松、倍他米松、地塞米松，非类固醇物质、非诺洛芬、布洛芬、吲哚 美辛、萘普生、保泰松、抗病毒剂、阿昔洛韦、更昔洛韦、齐多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉 素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫剂、氯喹、甲氟喹、奎宁、天然类萜、海马钙 蛋白、玉蕊醇-C21-当归酸酯、14-脱氢大戟毒素、大戟素、大戟毒素、17-羟基大戟毒素、防 风草内酯、4, 7-氧基环防风草酸、类酒神菊素 Bl、B2、B3和B7、土贝母苷、抗痢鸦胆子苷C、 鸦胆子苷N和P、异脱氧地胆草素、白花地胆草素 A和B、姜花素 A、B、C和D、熊果酸、西皮他 可酸A、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素 A、香茶菜甲素和香茶菜乙素、长管香茶 菜素 B、黄花香茶菜丙素、卡米宝素、总序香茶菜A和B、13,18-脱氢-6- a -千里光酰氧基查 普林、红豆杉素 A和B、瑞吉罗尔、雷公藤甲素、磁麻苷、hydroxyanopterine、原白头翁素、氯 化车立布素、千斤藤素 A和B、二氢两面针碱、氯化两面针碱、12-0 -羟基孕二烯-3, 20-二 酮、土木香灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、鬼白毒素、爵床 脂素 A和B、拉瑞汀、野桐碱、野桐色原烷醇、异丁酰基野桐色原烷醇、地钱A、美登素、莱克瑞 欣、玛吉汀、水鬼蕉碱、鹅掌楸碱、氧化黄心树宁碱、杠柳苷A、脱氧普梭草素、九节木素、蓖麻 毒素 A、血根碱、满屋小麦酸、甲基珍珠梅苷、芸香科的色酮、斯替左普林、二氢乌撒巴任辛、 羟基乌撒巴林、马线子碱五胺、马线子碱普林、乌撒巴林、乌撒巴任辛、鹅掌楸碱、西瑞香素、 落叶松脂醇、甲氧基落叶松脂醇、丁香脂素、西罗莫司、biolimus A9、吡美莫司、依维莫司、 唑罗莫司、他克莫司、白蛋白结合型西罗莫司、nap-西罗莫司、法舒地尔、埃坡霉素、生长抑 素、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、罗苏伐他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、替尼泊 苷、长春瑞宾、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、维甲酸、螺旋霉素、伞形花内酯、脱乙酰 基维司米通A、维司米通A和B、泽渥萜。
7. 根据权利要求6的球囊导管，其中所述活性剂选自： 紫杉醇、紫杉烷类、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、如nap-紫杉醇、西罗莫司、biol imus A9、吡美莫司、依维莫司、唑罗莫司、他克莫司、白蛋白结合型西罗莫司、如nap-西罗莫 司、法舒地尔和埃坡霉素。
8. 根据权利要求7的球囊导管，其中所述活性剂是紫杉醇或西罗莫司。
9. 根据权利要求1-4中任意一项的球囊导管，其中所述涂层还包含水溶性聚合物和/ 或增塑剂。
10. 根据权利要求9的球囊导管，其中所述水溶性聚合物选自：纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟乙基淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯 亚胺、右旋糖酐、琼脂、角叉菜胶、藻酸盐、这些物质的共聚物和/或混合物。
11. 对根据权利要求1的球囊导管涂覆的方法，其包括以下步骤： IA)提供未涂覆的球囊导管； 和 IIA) 提供活性剂和水溶性虫胶盐的水溶液； 或 IIB) 提供活性剂的溶液并提供水溶性虫胶盐的水溶液； 和 IIIA) 用活性剂和水溶性虫胶盐的水溶液对球囊导管的球囊表面涂覆； 或 IIIB) 用活性剂的溶液、随后用水溶性虫胶盐的水溶液对球囊导管的球囊表面涂覆，或 者用水溶性虫胶盐的水溶液、随后用活性剂的溶液对球囊导管的球囊表面涂覆； IV)干燥涂覆的球囊， 其中使用虫胶的碱盐或铵盐制备水溶性虫胶盐的水溶液或活性剂和水溶性虫胶盐的 水溶液。
12. 根据权利要求11的方法，其中虫胶的铵盐的溶液是氨、碳酸铵或碳酸氢铵和虫胶 的溶液。
13. 根据权利要求11或12的方法，其中所述活性剂是紫杉醇或西罗莫司。
14. 根据权利要求11至13中的任意一项的方法，其中通过喷雾涂覆、涂刷涂覆、汽相淀 积或移液的方式施加含活性剂的溶液。
15. 可以通过根据权利要求11至14中任意一项的方法获得的涂覆球囊导管。
【文档编号】A61L29/16GK104394898SQ201480001646
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年5月1日 优先权日:2013年5月2日
【发明者】M·奥尔沃夫斯基 申请人:卡迪奥诺沃姆有限公司