专利名称：一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
坎地沙坦酯，中文别名(士)-1_[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(IH-四氮唑基-5)-[1，Γ -联苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯，英文名称:Candesartan cilexetil，分子式C33H34N606，分子量:610. 67，结构式如
下坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素II受体(ATI)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATI受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶II，不影响缓激肽降解。在高血压患者进行的实验显示患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素1浓度及血管紧张素II浓度升高；本品2-8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发生性高血压患者，对脑血流量无影响。氨氯地平，中文别名6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1， 4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称Amlodipine，分子式C20H25C1N205，分子量 408. 88。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的Ca2+经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；( 小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。李东彦《坎地沙坦酯与左旋氨氯地平合用对原发性高血压微量蛋白尿的影响》(中国现代药物应用2010年6月第4卷第11期)，得出结论作为强有力的钙拮抗剂和血管紧张素II受体阻滞剂，坎地沙坦酯和左旋氨氯地平除有有效的降压作用外，两者均可减少尿微量蛋白的作用，两者合用有更好更明显减少尿微量蛋白，从而有更好的肾脏保护作用，坎地沙坦酯和左旋氨氯地平合用是高血压早期肾损害治疗的优先选择。邢湘君等人《坎地沙坦酯联合苯磺酸氨氯地平治疗糖尿病并发高血压45例》(医药导报2009年1月第观卷第1期)，得出结论坎地沙坦酯(ARB)与苯磺酸氨氯地平(钙离子通道拮抗药)联合应用优于单一用药，能使血压达到理想控制目标值，靶器官损害减轻，无明显副作用，有更好的耐受性，值得临床推广。坎地沙坦酯氨氯地平片联合血管紧张素II受体拮抗剂和钙拮抗剂，联合不同的降压机制，同时作用于不同的作用位点，在不提高药物剂量的前提下，达到控制患者血压的目的。同时，联合用药不仅可更有效地控制血压，由于使用的剂量仅为两种药物的最低剂量，还可更全面地保护血管和靶器官，降低副作用，提高患者对治疗的依从性。现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6 Ia1达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而坎地沙坦酯药后3 4h达到血浓度高峰浓度，该药起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利 CN101371834A公开了一种含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药用组合物，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1 1-6，该药用组合物中在降血压、扩血管方面具有一定的协同作用，但是苯磺酸氨氯地平起效慢，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药用组合物协同作用有限。另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，左旋氨氯地平盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是6 12h，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的血药浓度非常低，其和坎地沙坦酯的协同、累加、互补作用非常有限。中国专利CN102106853A公开了一种治疗高血压的药用组合物，其活性成分为左旋苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，该组合物治疗高血压，较单方用量低，具有协同作用，但是左旋苯磺酸氨氯地平起效缓慢，二者的协同作用非常有限。并且，将氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。有鉴于此，特提出本技术方案。

发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物，该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在M小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。本发明的第二目的在于提供一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物的制备方法，采用该制备方法制备的一种氨氯地平与坎地沙坦酯药用组合物具有纯度高、安全有效、 外观好、稳定性更佳的优点。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平2. 5 5份、坎地沙坦酯4-16份、可压性淀粉5 50份、微晶纤维素10 60份、低取代羟丙基纤维素15 40、交联聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸镁1 3份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射图中在5. 4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角处有特征峰。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75 150 μ m。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节PH至6 6.5，搅拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75°C，打开反应釜，滴加70-75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。以重量份计，优选的，所述药用组合物包括氨氯地平2. 5份、坎地沙坦酯8份、可压性淀粉35份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素35、交联聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸镁1份。以重量份计，优选的，所述药用组合物包括氨氯地平5份、坎地沙坦酯8份、可压性淀粉35份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素35、交联聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸镁1份。为实现本发明的第二目的，本发明提供了一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤(1)将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均勻；(2)再加入处方量的坎地沙坦酯、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(3)最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5min，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片；(4)薄膜包衣。上述制备方法中，步骤中薄膜包衣具体为a、配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均勻乳状。b、取步骤(3)中制备的药用组合物芯片，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45°C。C、用喷枪将雾化的包衣液缓慢均勻喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均勻的薄膜衣。
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以下对本发明作进一步的详述大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。坎地沙坦酯氨氯地平联合血管紧张素II受体拮抗剂和钙拮抗剂，联合不同的降压机制，同时作用于不同的作用位点，在不提高药物剂量的前提下，达到控制患者血压的目的。同时，联合用药不仅可更有效地控制血压，由于使用的剂量仅为两种药物的最低剂量，还可更全面地保护血管和靶器官，降低副作用，提高患者对治疗的依从性。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。据于此，发明人试图通过改变氨氯地平的晶体结构，从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种吸收快、 起效较快且平稳、并在M小时内平稳释放药效、生物利用度高的新晶型。本发明的发明人经过反复的实验，以马来酸氨氯地平为原料，制备出了一种新型的马来酸氨氯地平水合物晶体，与现有技术的马来酸氨氯地平相比，马来酸氨氯地平水合物分子中增加了亲水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收，给药后初期的血药浓度高于现有技术的氨氯地平盐，并在给药后4-5个小时达到血药高峰，药效起效较快而且平稳，24小时内血药浓度波动小，能平稳释放药效。坎地沙坦酯在给药后1-2小时达到血药浓度高峰，以马来酸氨氯地平水合物晶体和坎地沙坦酯作为活性成分的药用组合物在给药后，二者的血药浓度峰值间的时间比较接近，该药用组合物起效较快而且平稳，并且由于给药后初期马来酸氨氯地平的血药浓度明显提高，其二者之间的累加、协同、互补作用显著增强，从而增强了该药用组合物在人体内的生物利用度。为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制备过程中，引入超声波，在40KHz超声波的干扰下，形成了粒径为75 150μπι的 C24H29ClN2O9 · 1. 5Η20微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。所制备的微晶粉末完全可以过80目的筛，不需要研磨，可直接用于制剂，所制备的片剂中，马来酸氨氯地平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构，从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于马来酸氨氯地平水合物晶体与坎地沙坦酯的药用组合物起到非常好的辅助作用。粉末直接压片系指将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经制颗粒而直接压片的方法。如果粉末本身能满足压片的流动性与压缩成型性要求，就可以用粉末直接压片。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量及润滑性，这就成为了粉末压片的关键。为了避免软片以及硬脂酸镁润滑剂疏水效应的产生，在实际操作中， 先将其他物料混好，最后再与香精和硬脂酸镁混合，并控制混合时间，而且润滑剂不能在高速剪切混合器里与直接压片粉末混合物同时混合。因此本发明采用粉末直接压片法进行制备，所制备的组合物在水中能迅速崩解成均勻的粘性混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。采用粉末直接压片法，根据原料的性质，辅料的筛选很重要。可压性淀粉和微晶纤维素在处方中既增加了物料的流动性，同时使物料有较好的可压性，还有助于提高组合物的溶出度，低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的使用，保证了组合物的崩解时限和分散均勻性，硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。微晶纤维素可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。微晶纤维素可以有效的改善粉末的流动性，具有海绵状多孔的管状结构，极易变形，可压性好，一般情况下，用量在5%时，即可增加片剂的硬度，如果生产中主要是片剂的硬度有问题，其用量可高达65%，含有微晶纤维素的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。低取代羟丙基纤维素，具有很大的表面积和孔隙度，所以他有很有的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500 % 700 %，崩解后的颗粒也较细小，故而有利于药物的溶出。交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。可压性淀粉，又称预胶化淀粉，为白色或类白色粉末，微溶于冷水(20°C )，不溶于有机溶剂，有良好的可压性、流动性和自身润滑性，制成的片剂硬度、崩解性均较好，尤适于粉末直接压片。与现有技术相对，本发明提供的一种由氨氯地平和坎地沙坦酯作为活性成份的药用组合物及其制备方法的有益效果为(1)有关杂质少，质量稳定；(2)药用组合物的崩解性能和溶出度良好；(3)重现性好；(4)成本低，效益好；(5)药用组合物给药后起效较快而且平稳二4小时内平稳释放药效，服用者血压波动小，马来酸氨氯地平和坎地沙坦酯的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利
用度高。


图1为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射谱2为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析3为两种氨氯地平在健康人体内的平均血药浓度-时间曲线
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1于IOOml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水 7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6，搅拌30min，密封，于125°C烘箱中放置3天，取出反应釜， 将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70°C，打开反应釜，滴加 70°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75 150 μ m，
7mp 178 180°C。采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400 II元素分析仪，元素分析(％ )计算值为:C(52. 22)，H(5. 84)，Cl (6. 42)，N(5. 08)，0(30. 44)；元素分析(% )测定值:C(52. 25)， H (5. 88)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 42)。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明 (见图2)本实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在25 59°C之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在 59 78°C时失去0. 5个H2O分子，在91 127°C时失去1个H2O分子，在180°C开始分解。使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2 θ 为 5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°， 26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 显示。实施例2于IOOml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水 7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6. 5，搅拌30min，密封，于130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至75°C，打开反应釜，滴加75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75 150 μ m, mp 178 180°C。采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400 II元素分析仪，元素分析(％ )计算值为:C(52. 22)，H(5. 84)，Cl (6. 42)，N(5. 08)，0(30. 44)；元素分析(% )测定值:C(52. 26)， H (5. 83)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 46)。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的TG-时间曲线与实施例1的一致。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。实施例3按以下处方配料
权利要求
1.一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平2. 5 5份、坎地沙坦酯4-16份、可压性淀粉5 50份、微晶纤维素10 60份、低取代羟丙基纤维素15 40、交联聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸镁1 3份； 所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为 C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的 X-射线粉末衍射图中在 5. 4°，6.1°，7. 5°，11. 6°，14. 6°，15. 8° ,17. 7°， 18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°，31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2°， 44.2°衍射角处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75 150 μ m。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6 6. 5，搅拌30min，密封，于125-130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75°C，打开反应釜，滴加 70-75°C去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、 乙醇洗涤，真空干燥2-池，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平2. 5份、坎地沙坦酯8份、可压性淀粉35份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素35、交联聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸镁1份。
7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平5份、坎地沙坦酯8份、可压性淀粉35份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素35、交联聚乙烯吡咯烷酮42份、硬脂酸镁1份。
8.—种权利要求1-7任一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤(1)将药用辅料分别粉碎过80目筛，将处方量的微晶纤维素和马来酸氨氯地平水合物晶体混合均勻；(2)再加入处方量的坎地沙坦酯、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(3)最后再加入处方量的硬脂酸镁混合5min，中间体检验合格后，直接压片即得该药用组合物芯片；(4)薄膜包衣。
全文摘要
本发明涉及一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药用组合物，以重量份计，所述药用组合物包括氨氯地平水合物晶体2.5～5份、坎地沙坦酯4-16份、可压性淀粉5～50份、微晶纤维素10～60份、低取代羟丙基纤维素15～40、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁1～3份；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9·1.5H2O。该药用组合物中马来酸氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
文档编号A61K9/28GK102342937SQ20111020452
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者王小树, 罗韬, 钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司