专利名称：：小球植入物系统和施用方法
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乐盈VI：1.发明领域本发明涉及小球植入物系统和在单一联合操作中皮下施用可植入的非药物小球植入物与药物小球植入物的方法。2.相关技术描述在本领域内，用于将一定剂量的药物活性剂递送给动物或人的植入物是广泛使用且众所周知的。广泛使用植入物的药物活性剂的类别包括延迟药物、营养补充物、生长刺激剂、避孕用甾族化合物、激素、抗体、抗原、生物物质、疫苗、前列腺素、麻醉拮抗剂、抗心律失常药，在人、马和家养动物例如狗和猫中控制跳蚤和寄生虫的杀虫剂。植入物通常在农业动物中使用来维护动物健康和提高产量。例如，在为了屠宰而饲养的动物例如牛、猪、绵羊、火鸡、鸡等中，作为植入物施用的生长刺激剂常用于促进动物生长以及改善屠体质量。药物植入物一般是制成固体小球的形式，并且是注射在动物皮下。可植入在动物或人皮下来用于识别动物或人个体的可植入识别装置是本领域已知的。这样的装置的一个实例是集成电路微芯片。微芯片植入在动物皮下，并且携带编码信息，在扫描芯片时，这样的编码信息可用于识别动物。微芯片广泛用于识别牲畜、宠物、鱼类和野生动物。微芯片还可以含有信息例如动物病史或相关商业信息。口蹄疫和疯牛病(牛海绵状脑病)的暴发使得识别病原携带动物极其重要。通过在动物体内安置了识别装置，兽医将准确地知道给予动物怎样的治疗方案。微芯片也植入在人皮下。微芯片可含有识别信息，这样的识别信息可用于检测被诱拐或失踪的儿童。微芯片还可以含有可对学校员工有用的疫苗接种和医疗信息。对于成人，微芯片可含有通知医生此人患有癫痫或糖尿病的信息。微芯片和药物小球植入物可用类似的装置和操作施用。小球或芯片一般是通过装配有皮下注射针头的植入器来施用。针头是用于刺穿动物或人的皮肤。小球或微芯片经由针头递送，并且在取出针头后留在皮下。对于农业动物，小球或芯片一般是当动物被监禁在斜槽内时植入在耳朵的皮下。由于可植入的识别装置和药物植入物的广泛使用，所以给一个动物个体既植入识别装置植入物又植入药物小球植入物(通常经由独立的注射来进行)是很经常的。因此，在这样的情况下，必须在动物皮肤上进行两个或更多个穿刺。常用系统和操作会带来几个问题。首先，进行植入操作是相当费力的，特别是当牵涉大量动物时更是如此。更麻烦的问题是穿刺位点感染，在给大量农业动物施用植入物时通常会发生这样的问题。对于农业动物，在一次植入期间，通常以快速顺序对大量动物进行植入，同一针头经常给多达100或更多只动物使用。此外，这些注射经常在饲养场或与理想卫生条件相差很远的地点进行。在这样的情况下，实际上不可能给单只动物提供无菌注射位点或防止感染性微生物经由注射针头传递给下一只动物。使得这一问题进一步复杂的是，在将动物监禁例如打烙印、兽医检查或操作等时，其它操作有可能与植入操作同时进行，这可能进一步刺激动物并且使得注射和消毒变得很困难。甚至在注射位点有粪便也是经常的。因为这些植入物涉及故意在动物皮肤上制作穿刺伤口，所以在施用植入物期间或之后细菌可进入到植入位点内，这可在植入位点引起感染。这样的感染可能并经常导致脓肿，这可由于将植入小球包囊起来或将治疗小球从初始插入植入物接受穿刺口中推出来，由此阻止活性组分的吸收和运送而降低植入物有效性。据估计，在美国，约10％-约15％接受植入物的饲养的牲畜随后发生脓肿。当给动物经由独立的皮肤穿刺和独立的注射施用识别装置和药物植入物时，上述问题就更加严重。多次注射不仅增加了施用植入物的劳动量需求，而且它们还不可避免地给动物带来了较高的感染危险性。目前采用了多种不同的技术来降低感染发生率。植入物制造商建议将植入器械、小球存储盒以及针头消毒，以及在植入操作期间注意采取良好的卫生操作。可在注射之前将植入位点清洁或消毒，以有助于防止居留细菌进入接受植入物的穿刺口，并且可将可能用于注射十二只动物的针头在动物之间消毒以防止细菌从一只动物传递给下一只动物。U.S.专利5817054(1998，Grimm)描述了具有消毒剂配送器的植入器，所述消毒剂配送器将消毒剂引入到形成每只接受动物的植入区域的皮肤穿刺伤口内。U.S.专利5870098(1999，Stevens和Spurlin)描述了抗生素和药物小球系统，以及提供局部持续的抗生素释放以作为单一治疗手段的一部分来预防在注射位点的感染。虽然所有这样的手段都能提高卫生和减轻接受植入物的穿刺口的初始污染，但是它们不可避免地增加了施用植入物的成本、时间和劳动量。此外，这些方法都不能减少在动物皮肤上所作的穿刺总数目，因此不能减少微生物经由穿刺口进入动物体内的机会。此外，U.S.专利5817054和U.S.专利5870098中描述的方法需要引入另外的化学物质，这些化学物质有可能给动物或动物产品的质量带来不利影响。因此，很明显，需要用于给动物植入包括一个识别装置小球在内的多个小球的更好的系统和方法。发明概述本发明的目的是提供小球植入物系统和方法，所述系统和方法可减少给动物或人施用包括至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物在内的多个植入物所需的皮肤穿刺总数目，由此减少细菌经由穿刺口进入动物体内的机会。本发明的另一个目的是提供小球植入物系统和方法，所述系统和方法可降低由于给动物或人施用包括至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物在内的多个植入物而引起的动物感染的危险性，同时不用向动物或人体内引入另外的抗生素、抑菌剂或抗炎剂。本发明的另一个目的是提供小球植入物系统和方法，所述系统和方法可降低给动物或人施用包括至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物在内的多个植入物所需的劳动量。通过阅读说明书和权利要求书，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说是非常显而易见的。这些和其它本发明目的可通过提供能够容许在单次注射中给动物植入至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物的小球植入物系统和方法而得以满足。在一个方面，本发明涉及包含一个或多个药物小球和一个或多个非药物装置小球的植入物。另一方面，本发明涉及用于在单一联合操作中给动物或人植入包括至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物在内的多个植入物的小球系统和方法。所述小球系统包括用于给动物或人经由皮下注射针头的孔皮下植入药物小球或可植入非药物装置的植入器械，和多个其大小能容许经由针头植入的小球。所述小球包括至少一个第一种药物小球和至少一个第二种非药物装置小球，所述小球作为单次注射的一部分同时递送。在一个实施方案中，非药物装置小球是含有用于识别动物或人或动物来源的信息的可植入的识别装置。在另一个实施方案中，非药物装置小球是含有用于除了识别动物或人或动物来源之外的目的的信息的可植入的装置。在另一个实施方案中，本发明提供了通过使用装配有皮下注射针头和与针头远程连接的植入物存储盒的植入器械来给动物植入包括至少一个非药物装置小球在内的多个植入物的系统和方法。所述植入物包括至少一个药物活性剂小球和至少一个非药物小球，这些组合的小球以连续顺序包装在存储盒中以按顺序递送药物活性剂和非药物装置。在另一个实施方案中，药物小球含有抗生素、疫苗、生长促进剂、生长刺激剂或驱虫剂或其混合物。在另一个实施方案中，将植入物植入到选自下列的动物中牛、绵羊、山羊、狗、猪、猫、鱼类、鸡、火鸡和人。在另一个实施方案中，将植入物植入到选自下列的动物中食用动物、宠物、动物园动物和外来动物。定义和约定关于术语的下述定义和约定在包括说明书和权利要求书在内的整个文件中使用。本文所用术语“药物小球”、“药物植入物”或“药物小球植入物”是指这样的物理装置，(1)其用于递送一种或多种药物活性剂，和(2)适于植入到动物或人皮下。本文所用术语“药物活性剂”是指用于在施用的个体中引起某些变化和打算引起变化的化合物、物质或组合物。例如，在该定义范围内的“药物活性剂”包括甾族激素、前列腺素、维生素、抗生素、抗炎剂、化疗剂、心血管治疗剂和抗高血压剂。术语“药物活性剂”还包括活的、减毒的或死的微生物例如细菌和病毒。术语“可药用”是指从药理学/毒理学的角度来看，性质和/或物质对于患者来说是可接受的，以及从物理/化学角度来看，在组成、配方、稳定性、患者接受性和生物利用度方面，性质和/或物质对于生产药物的化学工作人员来说是可以接受的。本文所用术语“非药物植入物”、“非药物装置植入物”或“非药物小球植入物”是指适于在动物或人皮下植入的除如上所定义的药物植入物之外的任何类型的物理装置。适用于本发明的非药物植入物的实例包括用于识别携带该植入物的个体或个体来源的可植入的识别装置，或含有用于除了识别动物或人之外的目的的信息，例如有关病史的信息和相关商业信息的可植入的非药物装置。本文所用术语“植入器”是指用于将植入物递送或插到动物或人皮下的装置或器械。植入器一般具有植入物可经由其孔递送的皮下注射针头。在本文中与植入器结合使用的术语“皮下注射针头”是指针头、插管、套管或任何其它柔性或刚性结构，其具有用于接受植入物和将植入物从植入器递送到动物内的通道。发明详述在本说明书中引用的所有专利申请、专利和参考文献都全文引入本文以供参考。在前后矛盾时，本文中的描述，包括定义将起控制作用。本发明提供了用于在一个联合操作中给动物施用至少一个含有一种或多种药物活性剂的药物植入物和至少一个非药物植入物的系统和方法。泛言之，本发明植入系统包括(a)植入器械，所述植入器械具有用于经由皮下注射针头的孔植入药物活性剂小球或可植入的微芯片的皮下注射针头，和(b)至少一个药物小球和至少一个非药物装置小球。在使用时，将所述药物小球和所述非药物小球负载到所述植入器械内，然后在单次注射中将其同时或按顺序递送给动物或人。本发明可在适于接受可植入的非药物植入物或药物植入物的人和任何种类动物身上实施，或者如本领域已知的那样实施。合适的动物包括但不限于宠物、食用动物以及其它驯养动物、野生动物和动物园动物。合适的动物的具体实例包括但不限于牛、马、山羊、猪、绵羊、狗、猫、鱼类和外来动物。本发明可用本领域常用的能够在单次注射中植入两个或更多个植入物的任何植入器械，例如在U.S.专利5522797、U.S.专利5874098和U.S.专利4105030中描述的植入器械来实施。U.S.专利5522797、U.S.专利5874098和U.S.专利4105030的全部公开内容都引入本文以供参考。下面描述本发明的实施方案。然而，很清楚，本发明包括其中可给动物或人提供非药物小球植入物和药物小球植入物的任何类型的植入物系统。这样的描述不是为了限制，而仅仅是为了描述本发明的一般原则。本发明的范围应当由权利要求书限定。U.S.专利4105030中举例说明和描述了一种合适的植入器械。植入装置一般包括把手、连接在把手上的手指驱动的触发器、针头和位于针头内用于将小球从针头中推出的杆。在使用时，给针头负载优选数目的离散的药物植入物和至少一个非药物植入物例如微芯片。操作者握住植入器，并将针头推到目标动物的皮内和皮下以产生接受植入物的穿刺口。一旦含有小球的针头已插到皮下，操作者推下把手上的触发器，其通过弹簧的作用引起针头自动缩回，把植入的小球留在适当位置。U.S.专利5522797中举例说明和描述了另一种合适的植入器械，其一般包括具有把手的外壳、连接在把手上的触发器、针头、小球存储盒带、小球存储盒以及推进器。将欲植入的小球负载到存储盒带室中。使用针头刺穿动物的皮肤或皮，挤压触发器来引发小球的注射，以引起推进器经由存储盒和针头孔推进，由此将小球经由针头孔压迫到皮肤的穿刺口内。植入器的每个存储盒带一般含有贮藏在相应的小球室中的通过相互连接的网连接的多个平行排列的植入物。各个室以并排关系排列。多个带可以以首尾连接的方式连接以在植入器需要再装填之前增加植入容量。在使用时，给每个存储盒负载优选数目的离散的药物小球和至少一个非药物小球植入物例如微芯片。然后，将存储盒插入到植入器外壳内。操作者握住植入器，并将针头推到目标动物的皮内和皮下以产生接受植入物的穿刺口。然后操作者推下启动推进机构的触发器，将植入物经由针头孔压迫到接受植入物的穿刺口内。之后操作者收回针头，把植入物留在动物内。本发明中的非药物小球植入物包括除药物小球植入物之外的，适于植入在动物或人体内，并且可使用本文所述方法植入的任何类型的物理装置。适用于本发明的非药物小球植入物的实例包括但不限于用于识别动物或人个体的可植入的识别装置以及含有用于除识别动物或人之外的目的的信息的可植入非药物装置。这样的可植入的识别装置的一个实例是通常称为“微芯片”的可植入的电子应答器或传送器。微芯片含有独特的识别代号，并且植入在动物或人皮下。这些微芯片可由几个公司例如DestronFearing、Trovan和AVID商购获得。U.S.专利4909250中举例说明和详细描述了适用于本发明的另一种识别装置，其是带有识别动物的信息的可植入的识别小球。可植入的非药物、非识别植入物可以是包含关于病史的信息或有关商业信息的微芯片。本发明可使用任何合适的药物小球植入物。这样的植入物的一个实例是含有一种或多种药物活性剂的小球或多个小球形式的植入物。具体涉及使用液体或固体形式的药物活性剂。在本发明中，包含在药物植入物中的药物活性剂的性质或类型并不重要，并且可以是任何物质例如酶或其它有机催化剂、蛋白和糖蛋白、肽、抗体、核酸、甾族化合物、抗生素、抗霉菌剂、抗麻醉剂、抗组胺药、泻药、维生素、镇静剂、抗炎物质、抗躁狂剂、兴奋剂、化疗剂、避孕药、放射药物、矿物和营养补充剂、激素、药物和其它治疗剂。在本发明中使用的药物植入物还可用于递送活的、减毒或死的微生物例如细菌和病毒例如本土病毒，肠寄生虫，噬菌体。本发明尤其适于立即和持续递送激素和甾族化合物例如雄激素如睾酮、乙酸群勃龙(TBA)、二氢表雄酮和其它雄激素性甾族化合物，雌激素例如雌二醇-17-β、苯甲酸雌二醇、zeralanone、和其它雌激素性甾族化合物，孕激素例如孕酮、乙酸美仑孕酮(MGA)、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮、诺孕美特、炔诺酮和其它孕激素类化合物，释放因子例如促黄体生成激素释放激素和类似物、生长激素释放激素和类似物、甲状腺释放激素和类似物和其它释放因子与类似物，生长激素/促生长素例如天然和重组生长激素以及得自不同物种的类似物，生长因子例如胰岛素样生长因子、表皮生长因子和其它这样的因子。其还尤其适于递送驱虫剂例如伊维菌素(invermectin)，和抗原。优选的药物植入物包括含有用于抑制动情期和抑制怀孕的药物活性剂例如苯甲酸雌二醇的植入物。另一优选的药物植入物是含有用于促进动物生长或促进动物体重增加的药物活性剂例如MGA，MGA与TBA的组合，或MGA、TBA和雌二醇的组合的植入物。有多种用于在动物中促进生长或体重增加的植入物描述在例如U.S.专利3417182、5091185和5744163中。其它优选的药物活性剂包括抗生素例如β-内酰胺类和头孢菌素类抗生素。特别优选使用钠盐、盐酸盐或游离酸形式的头孢噻呋。确定药物活性剂在植入物中的用量是本领域技术人员的知识和技术。参见例如U.S.专利5035891。药物活性剂在植入物中的量一般随化合物的特性；欲治疗个体的大小、年龄、体重和物种；病症严重程度或所需的作用大小等而变。本领域技术人员易于确定和综合考虑这些参数。例如，适于在阉牛中促进生长的代表性植入物含有约200mg孕酮与约20mg苯甲酸雌二醇的组合作为药物活性剂。适于在小母牛中促进生长的代表性植入物含有约200mg丙酸睾酮与约20mg苯甲酸雌二醇的组合作为药物活性剂。在药物小球植入物中可使用任意数目的赋形剂，包括聚乙二醇、硬脂酸镁、纤维素及其衍生物，尤其是乙基纤维素，乳糖、聚合载体和粘合剂与着色剂。药物小球植入物的生产可通过本领域已知的多种不同方法来进行。例如，U.S.专利6159490中举例说明和描述了制备用于在1-12月期间内递送有效量生物活性肽或肽类似物的药物植入物的方法，所述方法包括下列步骤将具有约0-5∶1的乙交酯与丙交酯比例的乳酸与乙醇酸的共聚物研磨至粒径为约50-150μm；用生物活性肽或肽类似物的水浆液将研磨的共聚物润湿；将共聚物与浆液混和以获得共聚物与约10-50％生物活性肽的均匀混合物；将所得混合物在不超过25℃的温度下减压干燥；在约70-110℃挤出干燥的混合物；把挤出的混合物切成直径为约1-2mm，长度为约10-25mm的圆柱体以形成植入物。上面的描述应当理解为举例说明性而不是限制性的。虽然已结合优选的实施方案公开了本发明，但是应当理解，有落在如权利要求书所限定的本发明范围内的其它实施方案。虽然不进一步解释，但是据信，本领域技术人员可使用上面的描述来最大限度地实施本发明。提供下列实施例是为了举例说明本发明，而不是意欲限制本发明的范围。本领域技术人员将很容易认识到在反应物以及反应条件和技术方面的方法的适当变型。实施例1含有乙酸美仑孕酮的药物小球通过常规制片技术，例如用水作为制粒液体进行湿法制粒或干法制粒，然后过筛，上浆和压片，来制备含有乙酸美仑孕酮的药物小球。实施例2植入识别微芯片和乙酸美仑孕酮小球将5个实施例1的药物小球和一个由ElectronicID，Inc.销售的TX1400L型识别微芯片负载到具有皮下注射针头的植入器械的存储盒内。操作者启动植入器以在动物皮肤上刺第一个口，然后将植入物组合物经由针头递送到动物体内。当动物是小母牛时，优选在耳朵的后面进行穿刺。药物小球植入物以足以促进生长、抑制动情期和抑制怀孕的量和速度释放乙酸美仑孕酮，而当用由ElectronicID，Inc.销售的HS59001-FMiniPortableReader扫描微芯片时，该微芯片提供识别动物的信息。权利要求1.在单次注射中在动物或人皮下植入至少一个药物小球和至少一个非药物小球的方法，所述方法包括下列步骤a)提供用于经由皮下注射针头的孔给动物植入小球的植入器械；b)给所述植入器械负载至少一个药物小球和至少一个非药物小球；和c)将皮下注射针头插到动物皮下，并在所述动物的皮下注射所述药物小球和所述非药物小球。2.权利要求1的方法，其中所述植入器械装配有小球存储盒，并且其中所述存储盒负载有所述药物小球和所述非药物小球。3.权利要求1的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)将皮下注射针头插到动物或人皮下，并注射所述药物小球，和同时(b)将皮下注射针头保留在动物或人皮下，然后注射所述非药物小球。4.权利要求1的方法，其中所述方法包括下列步骤(a)将皮下注射针头插到动物或人皮下，并注射所述非药物小球，和同时(b)将皮下注射针头保留在动物或人皮下，然后注射所述药物小球。5.权利要求1的方法，其中所述非药物小球是识别装置。6.权利要求5的方法，其中所述识别装置是微芯片。7.权利要求5的方法，其中所述识别装置是应答器或传送器。8.权利要求1的方法，其中所述药物小球包含一种或多种选自下列的药物活性剂抗生素、疫苗、生长促进剂、生长刺激剂、驱虫剂及其混合物。9.权利要求8的方法，其中所述药物活性剂包括MGA，MGA与TBA的组合，或MGA、TBA与雌二醇的组合。10.权利要求1的方法，其中所述方法包括提供多个离散的药物小球的步骤。11.权利要求1的方法，其中所述动物选自牛、绵羊、山羊、狗、猪、猫、鱼类、鸡和火鸡。12.权利要求1的方法，其中所述动物选自食用动物、宠物、外来动物、动物园动物和外来动物。13.用于给动物或人皮下植入的植入物，其中包含(a)至少一个非药物小球；和(b)至少一个药物小球。14.权利要求12的植入物，其中所述非药物小球是识别装置。15.权利要求13的植入物，其中所述识别装置是微芯片。16.权利要求13的植入物，其中所述识别装置是应答器或传送器。17.权利要求13的植入物，其中所述药物小球包含一种或多种选自下列的药物活性剂抗生素、疫苗、生长促进剂、生长刺激剂、驱虫剂及其混合物。18.权利要求17的方法，其中所述药物活性剂包括MGA，MGA与TBA的组合，或MGA、TBA与雌二醇的组合。19.权利要求13的植入物，其中所有所述小球连接在一个单元中。20.用于在单一联合操作中在动物皮下植入至少一个药物小球和至少一个非药物装置小球的小球植入物系统，其中包括(a)用于经由皮下注射针头的孔给动物植入小球的植入器械；和(b)至少一个药物小球和至少一个非药物装置小球，其中所有所述小球都负载在所述植入器械内以在单次注射中同时递送给动物。21.权利要求18的小球植入物系统，其中所述植入器械装配有小球存储盒，并且其中所述存储盒负载有所述药物小球和所述非药物小球。22.权利要求18的小球植入物系统，其中所述非药物小球是识别装置。23.权利要求18的小球植入物系统，其中所述识别装置是微芯片。24.权利要求18的小球植入物系统，其中所述识别装置是应答器或传送器。25.权利要求18的小球植入物系统，其中所述药物小球包含一种或多种选自下列的药物活性剂抗生素、疫苗、生长促进剂、生长刺激剂、驱虫剂及其混合物。26.权利要求25的小球植入物系统，其中所述药物活性剂包括MGA，MGA与TBA的组合，或MGA、TBA与雌二醇的组合。全文摘要用于在单一联合操作中给动物或人植入包括至少一个药物小球植入物和至少一个非药物装置植入物在内的多个植入物的小球植入物系统和方法。所述系统包括(1)用于给动物或人经由皮下注射针头的孔皮下植入药物小球或可植入非药物装置的植入器械，和(2)多个其大小能容许经由针头植入的小球，所述多个小球包括至少一个药物小球和至少一个非药物装置小球。所述针头用于刺穿动物或人的皮肤。小球是在单次注射中经由针头递送到动物或人皮肤下面。所述系统将在动物或人中植入多个植入物所需的皮肤穿刺数目减至最少，由此降低了在动物或人中发生与施用植入物有关的感染的危险性。文档编号A61M31/00GK1541127SQ02815914公开日2004年10月27日申请日期2002年9月4日优先权日2001年9月7日发明者C·B·坎普贝尔,CB坎普贝尔申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司