专利名称：：止痛消肿贴膏的制作方法
技术领域：
：本发明属止痛消肿药物贴膏
技术领域：
乐盈VI。随着社会平均寿命的提高、各种类型的退行性病变、骨关节炎、软组织损伤等疾病已成为伤骨科的主要病种。目前，用于治疗此类疾病的皮肤贴膏有麝香止痛膏、代灸膏、香桂活血膏、消炎止痛膏(巴布剂)等。这些药膏纵然有一定的疗效，但是它们的镇痛作用不显著，例如麝香止痛膏是以活血为主，而且麝香资源贫乏；虽可用人工合成麝香为原料，但疗效尚受影响；又如代灸膏、香桂活血膏是以局部发热、祛寒为主，而基本上无镇痛作用；再如消炎止痛膏(巴布剂)不仅镇痛作用欠佳，而且粘贴性能较差。本发明的目的在于克服上述缺点，选用合适的中药，研制镇痛消肿效果好的贴敷透皮吸收药剂。丹皮酚又名芍药醇、牡丹酚，是毛茛科植物牡丹皮，萝蘑科植物徐长卿全草，桦木科植物白桦树皮等植物中的有效成份，在古代医书《神农本草经》、《金匮要略》、《名医别录》都有关于牡丹皮药用的论述。1884年日本学者长井长义最早从丹皮中分离出丹皮酚(芍药醇)“Peaonal”，其后，国内外学者大量报道了药理研究结果、证实具有抗菌消炎、镇痛等作用，并且毒性反应小。本发明人根据中医记述的“牡丹皮性辛寒无毒、能泻伏火、续筋骨除风痹、消扑损瘀血”的原理，结合现代医学研究证明牡丹皮有镇痛抗炎作用，采用中药徐长卿和牡丹皮中的有效成份丹皮酚，研制了一种新的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)。本发明提供了一种止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)。该贴膏是由中药丹皮酚作为活性成分与药用载体组成的。其中活性成分丹皮酚与药用载体可以按下列比例量任意配制为100％的组成。丹皮酚0.1～30％、基质10～20％、增塑剂0.1～5％、填料0.01～30％、增粘剂1～20％、防老剂0.01～1.5％、溶剂45～75％上述中药活性成分丹皮酚可以市售得到，其质量符合药典标准；基质可以是天然或合成橡胶；增塑剂可以为聚异丁烯、邻苯二甲酸二丁酯、凡士林、羊毛脂、液体石腊或椰子油；填料为氧化锌、二氧化钛、立德粉、氧化镁或滑石粉；增粘剂为松香、萜烯树脂、甘油松香或石油树脂；防老剂为Z-二硫化甲苯骈咪唑锌、辛基二苯胺、二苯胺甲醛缩合物(AN-2)、苯乙烯化苯酚(SP)、N，N’-二-β-萘基对苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚等(264)。溶剂可以为甲苯、二甲苯、汽油。本发明的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的镇痛作用研究结果如下一、试验目的通过对牡丹酚贴膏(高剂量组)、(低剂量组)、及空白对照和消炎止痛膏(巴布剂)(阳性对照)的镇痛与消炎作用的动物实验，为临床应用提供药效学实验依据。二、受试药物牡丹酚贴膏上海卫生材料厂制消炎止痛膏(巴布剂)上海中药三厂制三、动物来源上海医科大学实验动物中心提供，有合格证书。种属昆明种。体重20g±2g。性别雌雄各半各组动物数每组10只。1、高剂量牡丹酚贴膏10只。2、低剂量牡丹酚贴膏10只。3、空白对照组(基质组)10只。4、阳性对照组消炎止痛膏(巴布剂)10只。四、试验方法选择采用小鼠光幅射热甩尾法实验方法采用上海第二医科大学药理教研室的幅射热测痛仪，将小鼠固定于瓶内，尾部暴露在外，光刺激点选择在尾部下1/3处。辐射热测痛仪与D-20P编程式自动控制仪(上海自动化研究所产)相连接，以便在受试鼠出现甩尾反应的同时，立即记录下反应时间(秒)。五、实验步骤在动物实验之前，测出每个小鼠的基础痛阈，条件选择热反应在5-10秒者，然后给小鼠后背部剃毛约2×2.5cm2，再用脱毛霜脱去残留短毛后，将四种不同的膏药贴在背部待测。实验条件室温20度±2度观察时间为用药后0.5，1，2小时再测痛阈值。定量指标为秒。六、剂量设置1.各组均制成2×1.5cm大小(3cm2)，其中高剂量组内含丹皮酚2.6mg/3cm2or2.6mg/20g。2.低剂量组内含丹皮酚0.87mg。3.空白对照组为不含丹皮酚的基质组。4.阳性对照组即巴布剂组。七、给药方法将不同组别的2×1.5cm2的膏药贴在背部脱毛处。贴一次后按时测痛。八、对照实验1.空白对照即用制作牡丹贴膏的基质。2.阳性对照消炎止痛膏(巴布剂)。九、试验结果所有镇痛数据均为不同时间点测得值减去基础痛阈值后得到的差值，经SAS3.0版本软件进行双因素方差分析。1.不同药物的贴膏对小鼠痛阈值的影响。(X±SD)<</tables>表一A高剂量组B低剂量组C阳性对照组D空白对照组*(P＜0.05)**(P＜0.01)KS(P＞0.05)2.不同剂量的丹皮酚对小鼠痛阈的影响从表一可见高剂量组与低剂量组间的剂量差三倍，但各组的痛阈提高率分别为0.5h-77.07％；1h-50.29％；2h-36.5％。与低剂量组相比较P＜0.01，有非常显著的差异。相反低剂量组与空白，阳性对照组之间却无显著差异(P＞0.05)。十、试验结论根据上述镇痛实验的动物实验结果表明本发明贴膏选用丹皮酚对镇痛确实有一定的效果，低剂量组与高剂量组的镇痛作用有显著差异。本发明的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的抑制肿胀作用研究结果如下一、试验目的本试验主要观察不同剂量的牡丹酚贴膏在抗炎消肿方面的药效学研究。二、受试药物牡丹酚贴膏上海卫生材料厂制消炎止痛膏(巴布剂)上海中药三厂制1.动物来源上海医科大学实验动物中心提供，有合格证书；种属大白鼠；品名SD品系；体重170-200g，雌雄各半。2.各组动物10只三、试验方法(一)蛋清实验采用大鼠足跖浮肿法，用毛细管放大测量足跖容积以换算出肿胀程度与抑制率。致炎方法无菌操作，给大鼠右后足跖睫膜下注射10％蛋清0.1ml致炎检测指标采用大鼠足爪容积测定致炎前和致炎后不同时间大鼠足爪容积变，以致炎前后容积和差值作为肿胀度。观察时间用药后1h，2h，3h，4h进行测试。剂量设置同镇痛作用研究实验。给药方法注射完致炎剂之后，即在该足贴上受试的外用贴膏，给药次数亦是一次性。试验对照同镇痛作用研究实验实验结果高、低剂量组与基质组的肿胀程度(ml)(均数±标准差)将所得数据按抑制率公式(3)加以计算它们的抑制率分别为1h66.9％，2h88.4％，3h77.4％，4h79.2％。将各组肿胀度经SAS3.0版本统计软件进行双因素方差分析，结果表明高剂量组与低剂量组，基质组之间均有显著性差异(P＜0.05)。低丹组与基质组亦有显著性差异(P＜0.05)。试验方法(二)(鹿角菜实验)采用大鼠足跖浮肿法，用毛细管放大法测量足跖容积以换算出肿胀程度与抑制率。致炎方法无菌操作，给大鼠左后足跖腱膜下注射1％鹿角菜胶0.1ml致炎检测指标(同蛋清致炎实验)。观察时间用药后2h，4h，6h，8h进行测试。剂量设置见镇痛实验。给药方法见蛋清致炎实验。试验对照1.空白对照为牡丹酚贴膏之基质2.阳性对照消炎止痛膏(巴布剂)所有炎症数据均为不同时间点测得容积值(ml)减去基础容积值所得之差值，经SAS3.0版本软件进行双因素方差分析。试验结果不同药物组不同时间所测得体积(ml)M±SD从本实验数据结果所见，高剂量组牡丹贴膏处于容积的低水平，其肿胀抑制率2h为26％，4h为14％，6h为6％，8h为14％。说明高剂量组的肿胀抑制能力比蛋清组为逊色，经SAS3.0版本软件统计运算结果，高剂量组与其它三组比较，仍有显著性差异(P＜0.05)。本发明的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的临床疗效总结如下一、临床医院上海第二医科大学附属瑞金医院伤科。该院收集了94年2月至94年5月间共52例病例，其中男性18例、女性34例。年龄最大67岁、最小12岁、平均43岁。52例中膝关节退变12例(23％)、腰痛8例(15％)、颈肩软组织损伤7例(13％)、肩周炎7例(13％)、颈椎病4例(7％)、网球肘4例(7％)。术后肿痛4例(7％)、骨折肿痛3例(5％)、其它3例(5％)。病程最长20年、最短一天。其中二周内的急性损伤占17例(33％)。二、治疗方法及使用注意点治疗方法本贴膏由上海卫生材料厂提供，面积为7×10/cm2，在疼痛部位贴敷，每隔12至24小时换药一次，3-5次为一疗程，应用以覆盖整个病变部份为宜。本药物安全可靠，使用方便。一般在贴敷15分钟后即可起效，持续10-12小时。局部皮肤破损者禁用。局部皮肤过敏者慎用。三、观察指标本贴膏的主要功能为止痛、消肿，故在确定诊断标准时以疼痛、肿胀、活动度的体征为主要观察指标，为便以统计学处理，则采用打分制方法记录。(一)疼痛强度1分无痛；2分疼痛轻，可意识到，但不影响工作休息，不会因疼痛睡醒；3分疼痛中，但可忍耐，轻度影响日常工作休息，有时因疼痛睡醒；4分疼痛重，无法忍耐，严重影响日常工作休息，因疼痛不能入睡。(二)肿胀程度(与健侧比较)1分无肿胀；2分肿胀轻，周经增加＜3％；3分肿胀中，周经增加＞3％、＜10％；4分肿胀重，周经增加＞10％。(三)活动度(与健侧比较)1分活动自如；2分活动受限轻，＜20％；3分活动受限中，＞20％、＜50％；4分活动受限重，＞50％。四、疗效标准疗效均以自身配对为主。由于本组病人大多数都已经过各种外用药物的治疗，故在临床病例中，不再设制阳性对照组。痊愈治疗前后症状改善之差值(以下简称差值)≥3分；显效差值≥2分；有效差值≥1分；无效差值＜1分。五、治疗结果疼痛治疗前为4分的有13例(25％)；3分的有34例(65％)；2分的有5例(10％)。治疗后疼痛为4分的0例(0％)；3分的11例(21％)；2分的18例(84％)；1分的有23例(45％)。有效率为100％。肿胀治疗前为4分的有1例(2％)；3分的有8例(15％)；2分的有19例(37％)；1分的有24例(46％)。治疗后4分有0例(0％)；3分有0例(0％)；2分有6例(12％)；1分有18例(35％)。有效率为47％。活动范围治疗前为4分的有5例(10％)；3分有29例(56％)；2分有15例(29％)；1分有3例(5％)。治疗后活动范围为4分的有0例(0％)；3分有1例(2％)；2分的有20例(38％)；1分的有26例(50％)。有效率为90％。见表(一)(二)。表一治疗前症状分布情况疼痛肿胀活动4分13例(25％)1例(2％)5例(10％)3分34例(65％)8例(15％)29例(56％)2分5例(10％)19例(37％)15例(29％)1分0例(0％)24例(46％)3例(5％)表二症状治疗前后差值之分数及比例疼痛肿胀活动3分11例(21％)0例(0％)1例(2％)2分18例(34％)6例(12％)20例(38％)1分23例(45％)18例(35％)26例(50％)0分0例(0％)28例(53％)5例(10％)有效率100％47％90％同时疼痛症状的平均分由治疗前3.17分改为治疗后的1.42；肿胀症状则由1.73分改为1.15分；活动范围的影响由2.73分改为1.40分。见表(三)。经统计学检验，三个指标治疗前后都有非常显著的差异。P＜0.01见表(四)。表三治疗前后各症状的均数(分)治疗前疼痛肿胀活动治疗后疼痛肿胀活动均数3.171.732.731.421.151.40标准差0.550.790.740.530.360.69表四统计学检验结果治疗前后差值疼痛肿胀活动均数1.760.581.32标准差0.770.690.67例数525252P值＜0.01＜0.01＜0.01六、付作用在此52例病例中除局部骚痒、皮疹者7例(15％)外，余无任何不良反应。七、典型病例龚××，女，59岁。右肘关节疼痛，无力，时已贰年，近以肘外侧疼痛为主，不能持物，经检查右肱骨外上髁压痛明显，抗阻力伸腕试验阳性。在此以前，曾应用各种膏药，效果都不明显，甚至出现皮肤反应。经用本贴膏后半小时，症状就明显改善，2天症状消失。且无过敏反应。上述结果表明本发明的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)有显著的止痛消肿作用。临床证实其中的丹皮酚能透过皮肤被人体吸收，与空白对照组、阳性对照组(巴布剂)相比P＜0.05有显著性差异，又因是中药丹皮酚，无不良付作用。本发明的另一目的是公开了止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的制备方法。本发明的制备止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的方法是先将基质置于溶剂内浸泡至全部膨胀，软化后搅拌打浆，再将配方量的丹皮酚及其它上述药用载体包括油脂、填料、增粘剂、防老剂加入制成含药胶浆，过滤，最后将胶液通过涂布包装机涂布、切片、包装即成。本发明的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)有显著的止痛消肿作用。适用于各种类型的退行性疾病、骨关节炎、扭伤、劳损、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、腱鞘炎等，是一种含中药丹皮酚的皮肤贴敷药剂，本发明采用的基质对皮肤无刺激、粘贴性能强、能合乎患者的需要。本发明的制备方法简单，原料成本低，适宜于规模化工业生产。实例一、制备止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)配方汽油60.87％、天然橡胶15.22％、羊毛脂与凡士林(1∶1)2.17％、氧化锌4.35％、松香14.78％、264与DNP(2∶1)0.44％、丹皮酚2.17％将橡胶片置于汽油内浸泡，至橡胶全部膨胀，软化，搅拌打浆，混入上述配方量的丹皮酚及其它载体，制成胶浆，过滤后的胶液经涂布包装机涂布，切片，包装即制成止痛消肿帖膏。实例二、制备止痛消肿帖膏(牡丹酚帖膏)配方甲苯70.67％、天然橡胶与合成橡胶(3.2∶5)14.13％椰子油与液体石蜡(5∶1)1.77％、氧化锌与二氧化钛(1∶1)3.53％、松香与甘油松香(3∶1)8.83％、VANCX与STALITE(6∶1)0.18％、丹皮酚0.89％按实例一方法制备。实例三、制备止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)配方甲苯58.82％、合成橡胶18.81％、聚异丁烯与邻苯二甲酸二丁酯(15∶2)4.2％、立德粉与滑石粉(5∶1)5.88％、松香与萜烯树脂(1∶1)6.40％、AN-2与SP(1∶1)0.85％、丹皮酚5.04％。按实例一方法制备。权利要求1.一种止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)，其特征在于该贴膏是由中药丹皮酚作为活性成份与药用载体组成的，其中活性成份丹皮酚与药用载体可以按下列比例量任意配制为100％的组成丹皮酚0.1-30％、基质10-20％、增塑剂0.1-5％、填料0.01-30％、增粘剂1-20％、防老剂0.01～1.5％、溶剂45-75％。2.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏，其特征在于其中的基质可以为天然橡胶或合成橡胶。3.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏，其特征在于其中的增塑剂可以为聚异丁烯，邻苯二甲酸二丁酯，凡士林，羊毛脂，液体石蜡或椰子油。4.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏，其特征在于其中的填料为氧化锌，二氧化钛，立德粉，氧化镁或滑石粉。5.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏，其特征在于其中的增粘剂为松香，萜烯树脂，甘油松香或石油树脂。6.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏，其特征在于其中的防老剂为Z-二硫化甲苯骈咪唑锌，辛基二苯胺，二苯胺甲醛缩合物(AN-2)，苯乙烯化苯酚(SP)，N，N’-二-β-萘基对苯二胺(DNP)或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(264)。7.根据权利要求1所述的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)，其特征在于其中的溶剂为甲苯、二甲苯、汽油。8.一种如权利要求1所述的止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)的制备方法，其特征在于该方法是先将基质置于溶剂内浸泡至全部膨胀，软化后搅拌打浆，再将配方量的丹皮酚及其它药用载体包括增塑剂、填料、增粘剂、防老剂加入制成含药胶浆，过滤，最后将胶液通过涂布包装机涂布、切片、包装即成。全文摘要本发明公开了一种止痛消肿贴膏(牡丹酚贴膏)。是由中药丹皮酚作为活性成份与其它药用载体包括基质，增塑剂，填料，增粘剂，防老剂，溶剂制成。能用于治疗各种退行性病变，骨关节炎，软组织损伤等疾病，疗效显著，副作用少，贴敷于皮肤的粘性强。本发明的贴膏制备方法简单，原材料成本低，宜于规模化生产。文档编号A61K9/70GK1130079SQ9511154公开日1996年9月4日申请日期1995年3月1日优先权日1995年3月1日发明者杜宁,钱霄霞,符诗聪,马秀凤申请人:上海市伤骨科研究所,上海卫生材料厂