专利名称：：芳基-3-取代羰基吡啶酮类化合物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物用于制备抗肿瘤药物和药物组合物的用途。经药理活性测试，该类化合物具有显著抑制体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)生长的活性，可期待作为防治白血病及其相关肿瘤性疾病药物用途。
背景技术：
：白血病(leukemia)俗称血癌，是国内十大高发恶性肿瘤之一，属于造血系统的恶性疾病，与一般的癌症较为不同的是，其致病原因仍在于造血组织中某类细胞在骨髓或其它造血组织中异常增殖，并进一步侵犯人体内各内脏组织，导致正常造血细胞受到抑制，临床上产生的症状通常包括发烧、出血、贫血和肝脏、脾脏与淋巴结肿大的情形，依肿瘤发展情形可分为急性与慢性白血病，若再由异常细胞的来源来分类，又可再个别细分为骨髓性与淋巴球性白血病。急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病是一种危及生命的疾病，其正常情况下能发育为淋巴细胞的细胞发生恶变，并迅速取代骨髓中的正常细胞。该型急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，占15岁以下儿童全部肿瘤的25%。多累及35岁儿童，亦累及青少年，较少累及成年人。治疗常用数种药物的联合化学治疗，每一剂量的药物在数天或数周内被反复给予。联合化疗方案用药有口服强的松，每周一次长春新碱，以及静脉给予蒽环类抗生素或门冬酰胺酶。慢性髓细胞(髓性，骨髓性，粒细胞性)白血病是骨髓中髓细胞恶变产生大量异常粒细胞的一种疾病。本病可累及任何年龄及性别的人群，但在10岁以下儿童中较少见。慢性骨髓性白血病的治疗，可以通过高剂量化学治疗合并骨髓移植达到目的。羟基脲作为口服药是本病最常用的化疗药物。马利兰对本病亦有帮助，但由于其严重的毒性作用，一般只作为短期用药。然而白血球具有表面抗原，即人类白血球抗原(HumanLeukocyteAntigen,HLA)，若没有遇到血缘相近的家属或其它HLA相近的骨髓捐赠者，因为排斥因素的考量，通常不建议接受骨髓移植，而只以化学药物治疗为主。在许多治疗白血病的药物当中，美国食品暨药物管制署(FDA)批准上市的治疗慢性骨髓白血病(CML)的药丸Gleevec(又称为STI-571或imatinib)疗效显著。然而，癌细胞的变异性(Heterogeneity)却似乎克服这种药物带来的影响，服用这种药物愈久，愈容易产生对此药具抗性的癌细胞株，这也因此一度成为科学家急欲解决的问题之一。除了国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物研制外，传统的细胞毒性抗肿瘤药物仍是癌症治疗中与放疗等手段共同使用的不可或缺的一线治疗措施。在此方面药物化学研究人员的任务是不断寻找对白血病细胞株有生长抑制活性的细胞毒类化合物，作为先导化合物，争取发现更多高效、低毒的抗肿瘤新药，诸如发现的三尖杉酯碱等一代又一代的治疗白血病药物，并不断取得进展。美国国立癌症研究所NCI公布的业界正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质有许多已经将近完成临床实验或已经进入市场，如BristolMyersSquibb研制的RebeccamycinAnalogue(NSC655649)用于治疗小鼠白血病有效；GlaxoWellcome推出的鸟嘌呤代谢干扰剂(NSC686673)用于治疗白血病、T细胞淋巴瘤等。均说明细胞毒类抗白血病药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。常用的白血病细胞株药效学评价模型为P388、P388/ADR、CCRF、CEM、K562、MolT4、HL—60等。哌嗪类化合物具有广泛的药理活性，如常用药镇静催眠药(Zopiclone)、磷酸二酯酶Y抑制剂(Sildenafil)、抗菌药(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌药(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪类衍生物作为抗肿瘤药物进行了广泛的研究[Groszkowski,S.等，J.Med.Chem.1968,11,621.]，近年来许多用于抗肿瘤药物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.DrugDiscoveryToday2003,8,229;Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001,44,3965]。
发明内容乐盈VI本发明的目的在于提供一类芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的用途，主要涉及一类6~芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物及其可药用盐。本发明提供的6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物对于体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有显著的生长抑制活性，说明该类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物具有可期待作为防治白血病相关肿瘤性疾病药物之用途。该类化合物选自化合物1-1.3-(4-环己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1~4.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2iZ-吡啶-2-酮；化合物I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-6.3-(4-环戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-7.3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-8.3-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-9.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-10.N-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3酰胺；化合物1-11.3-(反式-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-12.N-(4-苄基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3酰胺；化合物1-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-14.3-[反式-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-27/-吡啶-2-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明的有益之处是本发明所制备的上述6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物具有重要的生物活性，体外试验表明该类具有吡啶酮结构的化合物对于体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有生长抑制活性，可期待作为防治相关肿瘤性疾病药物用途。具体实施例方式本发明结合实施例作进一步的说明。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例l:起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>将邻苯二酚(U.0克，O.l摩尔)溶解于150毫升丙酮中，加入碳酸钾(27.6克，0.20摩尔)及硫酸二甲酯U2.6克，0.1摩尔))；回流反应10小时，TLC显示反应完全，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，浓縮得油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得邻二甲氧基苯(12.1克，收率81%)。将邻二甲氧基苯(13.8克，0.1摩尔)溶解于150毫升二氯甲垸中，然后加入无水氯化锌粉末(26.8克，0.20摩尔)，在-15。C下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩尔)；滴加完毕后，反应慢慢升到室温反应12小时，然后将反应物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓縮得黄色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)，15.3克，收率85%;白色固体，熔点4143。C;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氖代氯仿，Sppm)2.56(单峰，3H,COC//3)，3.93(单峰，3H,00/3),3.95(单峰，3H,OCT^)，6.89(双峰，1H，J=8.4Hz,H-5)，7.52(单峰，1H,H-2)，7.57(双峰,1H，■/=8.4Hz，H-6)。实施例2:起始物B(2,5-二甲氧基苯乙酮)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>与实施例l的方法相同，以对二苯酚(11.0克，0.1摩尔)为原料，得起始物B(2,5-二甲氧基苯乙酮)，无色油状物。核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz，氖代氯仿，5ppm)2.62(单峰，3H，COC7/》，3.77(单峰，3H,00/》，3.79(单峰，3H，OC//3),6.89(双峰，1H,J=8.4Hz，H-4)，7.03(双峰，1H,/=8.4Hz，H-3)，7.30(单峰，1H,H-6)。实施例3:中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]的制备将金属钠(2.76克，120毫摩尔)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)(100毫摩尔)和甲酸乙酯(150毫摩尔)混合物，滴加完毕后，混合物搅拌15分钟后，升温到室温反应l小时，减压蒸除乙醚后，固体混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩尔)和水(400毫升)。混合物回流8小时后，冷却，用醋酸酸化，过滤得黄色的固体，干燥后，初产品从乙醇中重结晶得到中间体化合物IIIa[3-氰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]:收率56%,淡黄色固体；熔点〉250。C;/^(二氯甲烷/甲醇20:1)0.46;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz，氖代二甲基亚砜，Sppm):3.82(单峰，MeCM'),6.69(双峰，1H，/=7.2Hz,H—5),7.05(双峰，2H,/=8.4Hz,H-3',5'),7.79(双峰，2H,/=8.4Hz，H—2'，6'),8.06(双峰，1H,/=7.2Hz,H-4);电喷雾质谱MS(ESI),m/e:257([M+1]+)。实施例4:中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]的制备与实施例3的方法相同，以起始物B为原料，得中间体化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]:收率46%，淡黄色固体；熔点>250°C;i/(二氯甲烷/甲醇20:1)0.45;电喷雾质谱MS(ESI),m/e:257([M+l]+)。合物IVa[6-(3,4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮-3-羧酸]的制备化合物IIIa[3-氰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮](10毫摩尔)在25%KOH的乙醇水溶液(乙醇/水=1/1)(50毫升)加热回流过夜，冷却后，混合物用6N的HC1中和。黄色的固体沉淀，过滤，用少量的乙醇洗涤滤饼得粗产品化合物lVa[6-(3,4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮-3-羧酸]:白色固体；熔点〉250。C;及,(二氯甲烷/甲醇5:1)0.20。实施例6:中间体化合物IVb[6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸]的制与实施例5的方法相同，以化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]为原料，得化合物IVb[6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸]:白色固体；熔点〉250。C;&(二氯甲烷/甲醇5:1)0.25。实施例7:化合物I-1(3-(4-环己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制备将化合物IVb[6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸](O.l毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷中，依次加入10毫克4-7V,;V-二甲氨基吡啶(DMAP)、41毫克二环己基碳二亚胺(DCC)和60毫克1-环己烷基哌嗪，混合物室温搅Q\化合物I-1拌12小时，过滤后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30/1)，得到白色固体，熔点198~199°C(乙醇重结晶)，i^(氯仿/甲醇:10/1)0.54;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.73-2.20(多重峰，10H,H-9',10'，11'，12',13')，2.99(宽单峰，5H，H-4',6'，8'),3.17(宽单峰，2H,H画3'b,7'b),3.85(单峰，3H，MeO-5")，3.88(单峰，3H，MeO-2")，4.00(宽单峰，2H,H画3'a，7'a),6.69(双峰,2H,/=7.2Hz,H-5),7.097.13(多重峰，3H,J=7.2Hz，H陽3"，4"，6")，7.82(双峰，1H，《/=7.2Hz,H-4);电喷雾质谱MS(ESI),相对丰度m/e:426(M+1)+。根据与以上实施例的类似方法制备得到表一所示的化合物(I):表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中OMe代表甲氧基(OCH3);下面列出的是表中各化合物的理化数据I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点215°C(分解)(乙醇重结晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.43;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.08(宽单峰，2H,H-4'b，6七),3.17(宽单峰brs，2H,H-4'a,6'a),3.56(宽单峰，2H，H-3'b,7'b),3.81(单峰，3H，MeO画5")，3.88(单峰，3H，MeO-2),3,92(宽单峰，2H，H誦3'a,7'a)，6.57(双峰，1H，7=7.2Hz，H-5),6.88-6.99(多重峰，6H,H-9',10'，12',13'，3〃,4"),7,08(单峰，1H，H-6"),7.75(双峰,lH，卢7.2Hz,H-4),1U0(宽单峰，1H，H-l)。1-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮白色固体，熔点218220°C(分解)(乙醇重结晶)，//(氯仿/甲醇10/1)0.33;1核磁共振氢谱H-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):3.03(宽单峰，2H,H-4'b，6'b),3.11(宽单峰，2H，H-4'a，6'a),3.57(宽单峰，2H，H-3'b,7'b),3.80(单峰，3H,MeO-5")，3.86(单峰，6H,MeO-2"，9'),3.97(宽单峰，2H，H画3'a，7'a)，6.55(双峰，1H,7=7.2Hz，H-5),6.877.01(多重峰，6H，H-10',11',12'，13',3",4"),7.08(单峰1H,H画6")，7.73(双峰，lH,卢7.2Hz,H-4),1U0(宽单峰，1H,H画l)。j4.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点205~207°C(乙醇重结晶)，&(氯仿/甲醇10/1)0.32;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.40(宽单峰，2H,H-4'b，6'b)，2.49(宽单峰，2H,H-4'a,6'a)，3.39(宽单峰，2H，H-3'b,7'b)，3.43(单峰，2H,H-8'),3.77(宽单峰，2H，H-3'a，7'a),3.84(单峰，3H,MeO-5"),3.87(单峰，6H，MeO-2"),6.53(双峰,1H,卢7.2Hz,H-5)，6.95-7.01(多重峰，2H，H画3",4")，7.08(双峰,1H,7=2.4Hz,H-6"),7.15(双峰，1H,戶8.4Hz,H-14'),7.37(双峰，1H,/=8.4Hz，H-13')，7.43(双峰，1H,声2.0Hz,H-10')，7.69(双峰，1H，/=7.2Hz,H画4),10.93(宽单峰，1H,H-1)。I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点217°C(分解)(乙醇重结晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.40;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz，氘代二甲亚砜DMSO-d6,Sppm):3.28(宽单峰，4H，H-4',6'),3.43(宽单峰，2H，H陽3'b,7'b),3.73(宽单峰，2H，H-3'a,7'a),3.78(单峰，3H,MeO-5")，3.79(单峰，6H,MeO-2")，6.46(宽单峰，1H,H-5),6.97(双双峰，1H,/=2.4,8.8Hz，H-13')，7.03(单峰，1H,H-9')，7.057.11(多重峰，2H,H-3",4")，7.17(双峰，1H，^2.8Hz,H-6")，7.42(双峰,1H,/=8.8Hz，H画12'),7.59(双峰,1H,7=7.2Hz,H曙4)，11.86(宽单峰，1H,H-l)。(4-环戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点197~199°C(乙醇重结晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.38;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):1.411.86(多重峰，8H,H-9'，10'，11'，12')，2.54(多重峰，5H,H-4',6',8'),3.46(宽单峰，2H，H-3'b，7'b),3.82(宽单峰，5H,MeO-5"，3'a,7'a)，3.90(单峰，3H，MeO-2")，6,53(双峰,2H,J=7.2Hz，H-5)，6.98(双双峰，3H，^12.0,10.0Hz，H-3",4〃)，7.08(单峰，1H，H-6"),7.70(双峰，1H，7=7.2Hz,H-4)，10.47(宽单峰，1H,H-l)。PHW-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色周体，白色固体，熔点227°C(分解)(乙醇重结晶)，&(氯仿/甲醇10/1)0.33;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.53(多重峰，6H，H-4',6',3'b,7'b),3.82(宽单峰，5H,MeO-3",3'a,7'a),3.90(单峰，3H，MeO-4"),6.69(双峰，2H,/=7.2Hz,H-5),7.06(双峰，1H,/=8.0Hz，H-5"),7.367.41(多重峰，3H,H-2〃，6",11'),7.62(双峰，1H,/=7.2Hz，H-4),8.37(双峰，2H,卢4.8Hz,H-10',12')。1-8.3-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点200~201°C(乙醇重结晶)，/^(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz，氘代二甲亚砜DMSO-d6,Sppm):2.41(宽单峰，4H，H-4'，6'),3.28(宽单峰，2H,H-3'b，7'b),3.46(单峰，2H,H-8'),3.61(宽单峰，2H,H國3'a，7'a)，3.77-3.79(多重峰，12H,MeO-2"，5〃，11'，12'),6.44(双峰，1H,7=7.2Hz,H-5)，6.83(双峰,1H，/=7.2Hz,H-14')，6.896.92(多重峰，2H,H-10',4")，7.02~7.10(多重峰，3H,H-3"，6"，13')，7.52(双峰，1H,/=7.2Hz，H-4)，11.71(宽单峰，1H，H-l)。1一9.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮淡黄色固体，熔点200~202°C(乙醇重结晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.43;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.64(三重峰，4H,卢4.8Hz，H曙4',6'),3.34(三重峰，4H，/=4.8Hz，H曙3'，7'),3.85(单峰，3H，MeO國3")，3.87(单峰，3H,MeO-4")，3.92(单峰，2H，H-8')，6.49(双峰，1H，/=7.2Hz，H-5),6,92(双峰，1H，/=8.8Hz，H-14')，7.07~7.12(多重峰，3H，H-10'，2〃，5")，7.18(单峰，1H，7=8.0Hz,H-6")，7.30(双峰，1H，《/=8.8Hz,H-13')，7.58(双峰，1H，^7.2Hz,H-4)。I-10.iV-苄基-6-G，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3酰胺白色固体，熔点176~177°C(乙醇重结晶)，i,(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氢谱!H誦NMR(400MHz,氖代氯仿，5ppm):3.77(单峰，3H，MeO-3"),3.94(单峰，3H,MeO-4"),4.63(单峰，2H，7=6.0Hz，H-3')，6.71(双峰，1H,^^7.6Hz，H醒5),6.78(双峰,1H,/=8.8Hz，H曙5")，7.177.35(多重峰，7H,H-5'9',2"，6〃)，8.64(双峰，1H,/=7.6Hz,H-4),9.89(双峰，1H，《/=6.0Hz，H-2')，12.67(宽单峰，1H,H-l)。1-11.3-(反式-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点228°C(分解)(乙醇重结晶)，/^(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.16;核磁共振氢谱'HNMR(400MHz,氖代氯仿，5ppm):0.93(双峰，3H,7=6.4Hz，6'-Me)，1.13(双峰,3H,J-6.0Hz，3'-Me),1.84(多重峰，1H，H画4'b)，2.23(多重峰，1H，H-7'b),2.66(多重峰，4H，H-3',6')，2.79(多重峰，1H，H-4'a),2.90(双双峰，1H,/=12.0，6.0Hz，H陽7'a),3.30(双峰，1H，/=15.2Hz,H-8'b),3.54(双峰,1H,/=12.0Hz，H-8'a)，3.91(单峰，3H，MeO誦3")，3.95(单峰，3H，MeO-4"),6.48(双峰,1H，J=7.2Hz，H-5)，6.95(双峰，1H，/=8,8Hz,H-5")，7.27~7.34(多重峰，7H,H画10'14',2",6〃)，7.57(双峰，1H，/=7.2Hz,H-4)。1-12.N-(4-苄基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3酰胺黄色固体，熔点219°C(分解)(乙醇重结晶)，A(氯仿/甲醇20/1)0.12;核磁共振氢谱&NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.46(三重峰，2H，《/=10.0Hz,H-4'b,8'b)，1.93(双峰，2H，/=10.8Hz，H-4'a,8'a)，2.12(多重峰，2H,H-5'b，7'b)，2.72(宽双峰，2H，H-5'a,7'a)，3.46(宽单峰，2H，H-9'),3.84(单峰，3H,MeO-3"),3.94(单峰，3H，MeO-4"),3.98(宽单峰，1H，H-3')，6.69(双峰，1H,=7.2Hz,H-5),6.96(双峰，1H,^8.4Hz，H画5"),7.15(双峰，1H,/=1.6Hz,H画2")，7.267.32(多重峰，6H,H-ll'15',6")，8.60(双峰，1H，J=7.6Hz，H画4),9.40(双峰，lH，《/=7.6Hz,H-2')，11.67(宽双峰，1H,H-l)。1-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2F-吡啶-2-酮淡黄色固体，熔点225°C(分解)(乙醇重结晶)，A(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.13;核磁共振氢谱NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):0.92(多重峰，3H，6'-Me)，1.30(多重峰，3H，3'-Me)，1.61(多重峰，2H，H-6'),2.22(宽双峰，1H,H-4'),2.69(双峰，2H，卢12.0Hz,H画3'),3.01(宽单峰，1H,6.0Hz，H-7')，3.33(双峰，1H,/=13.2Hz,H-8'b)，3.56(双峰,1H,J-13.6Hz，H誦8'a)，3.84(单峰，9H,MeO-l1'13')，3.94(单峰，3H，MeO-3"),3.96(单峰，3H，MeO陽4"),6.50(双峰，1H，J^7.6Hz,H画5),6.59(单峰，2H,H画10'，14'),6.96(双峰，1H，J=8.8Hz，H誦5")，7.27~7.29(多重峰，2H，H-2"，6"),7.56(双峰，1H,J=7.6Hz，H國4),11.95(宽双峰，1H，H-1)。1-14.3-[反式-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰萄-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固体，熔点203°C(分解)(乙醇重结晶)，/^(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.15;核磁共振氢谱NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):0.94(多重峰，3H,6'-Me)，1.26(多重峰，3H,3'-Me),1.61(多重峰，2H,H-6')，2.17(宽双峰，1H,H-4')，2.75(双峰，2H，J二10.0Hz,H-3'),2.96(宽单峰，1H，H画7'),3.38(双峰,1H,7=13.6Hz,H-8'b)，3.55(双峰,1H,/=13.6Hz,H-8'a),3.84(单峰，9H，MeO-l1'13'),3.95(单峰，3H,MeO-3")，3.97(单峰，3H,MeO-4"),6.52(双峰，1H/=7.6Hz,H-5),6.96~7.00(多重峰，3H，H-ll',13'，5〃)，7.23~7.30(多重峰，4H,H-10',14'，2"，6"),7.58(双峰，1H，《/=7.6Hz,H-4)。本发明所制备的上述6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物具有重要的生物活性，体外试验表明该类具有吡啶酮结构的化合物对于体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有生长抑制活性，可期待作为防治相关肿瘤性疾病药物用途。本发明所制备的化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗肿瘤用途的药物组合物。上述药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊、贴片、皮下植埋剂等剂型，或其他采用公知理论和技术制备的控释、缓释剂型以及纳米制剂。下面通过药理实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。药理实施例1:化合物I-7对人原髓细胞白血病细胞的细胞毒活性人原髓细胞白血病细胞(HL-60)细胞用RPMI1640培养基培养，培养基中含10%小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔1X104个密度接种到96孔板中，在37'C，5n/。C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定方法用改良MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-7的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37"C，5MC02潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan),所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-7对HL-60细胞的半数抑制浓度(IQo)由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物I-7的IQo为27.2(oMo本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HL-60细胞的半抑制浓度IQo为7.9|iM。本实验表明此类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物对HL-60细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗人原髓细胞白血病及相关肿瘤作用的药物。药理实施例2:化合物I-3对人原髓细胞白血病细胞的细胞毒活性细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-3对人原髓细胞白血病细胞(HL-60)细胞半抑制浓度(IC5o)由剂量效应曲线得到。化合物1-3的IQo为24.9pM;而阳性对照顺铂对HL-60细胞的半抑制浓度ICso为7.9fxM。实验结论:本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物对人原髓细胞白血病细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗骨髓型白血病作用及相关肿瘤作用的药物。药理实施例3:化合物I-7对小鼠淋巴样瘤细胞的细胞毒活性小鼠淋巴样瘤细胞(P388D1)用RPMI1640培养基培养，培养基中含10%小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔5X1()S个密度接种到96孔板中，在37。C，5。/。C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-7的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37°C，5%002潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-7对P388D1细胞的半数抑制浓度(IC5o)由剂量效应曲线得到。化合物1-7对P388D1细胞半数抑制浓度IC5()由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物1-7的IC5Q为38.2^M。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对P388D1细胞的半抑制浓度IC5Q为7.7|iM。本实验表明此类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物对P388D1细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗淋巴类白血病及相关肿瘤作用的药物。药理实施例4:化合物I-9对小鼠淋巴样瘤的细胞毒活性细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例3。化合物1-9对P388D1细胞半数抑制浓度IC5Q由剂量效应曲线得到。实验结果显示，化合物1-9的ICso为36.5一。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对P388D1细胞的半抑制浓度ICso为7.7(iM。本实验进一步表明此类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物对P388D1细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗淋巴类白血病及相关肿瘤作用的药物。本发明的这些化合物或其可药用盐可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺钼(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-ll)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、三尖杉酯碱类衍生物、RebeccamycinAnalogue(NSC655649)、鸟嘌呤代谢干扰剂(NSC686673)、Gleevec等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病，尤其是白血病及其相关肿瘤疾病。权利要求1.一类芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物及其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征为该类化合物选自以下结构化合物I-1.3-(4-环己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-4.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-6.3-(4-环戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-7.3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-8.3-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-9.3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-10.N-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3酰胺；化合物I-113-(反式-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-12.N-(4-苄基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3酰胺；化合物I-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-14.3-[反式-4-(4-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮。2.根据权利要求1所述的一类芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物及其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是所述化合物在制备治疗急性急性与慢性白血病、骨髓性与淋巴球性白血病药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物的制剂形式选用注射剂、片剂、胶囊、贴片、皮下植埋剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。全文摘要本发明提供一类芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的用途，主要涉及一类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物及其可药用盐。本发明提供的6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物对于体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)具有显著的生长抑制活性，说明该类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物具有可期待作为防治白血病相关肿瘤性疾病药物之用途。文档编号A61K31/496GK101305998SQ200810063018公开日2008年11月19日申请日期2008年7月4日优先权日2008年7月4日发明者昊吴,张丽娟,苏曾,王晓雨,昱赵,邹宏斌,阳应华申请人:浙江大学