专利名称：抑制il－6作用的方法
白细胞介素6(IL-6)是由多种细胞产生的多功能细胞因子。编码B细胞刺激因子2(BSF-2)、干扰素β2和26kDa蛋白的cDNA的分子克隆表明这些分子是相同的。而且，杂交瘤/浆细胞瘤生长因子(HPGF)和肝细胞刺激因子(HSF)也被发现与该分子相同，因此，这个分子被称为IL-6。随后的研究表明IL-6不仅作用于B细胞，而且作用于造血干细胞和肝细胞，并诱导造血以及急性相反应(acute phase reaction)。它也被表明作用于T细胞、神经细胞、角化细胞。由于抗体产生、造血和急性相反应是抗感染、炎症和组织损伤的三种主要反应，IL-6可能在宿主防御机制中起关键作用。另一方面，IL-6基因表达的去调节被表明与多克隆和单克隆B细胞异常的发病，如风湿性关节炎和多发性骨髓瘤有关。
白细胞介素6起先被确定为T细胞来源的淋巴因子，它诱导B细胞最终成熟为产生抗体的细胞。重组的人IL-6作用于用金黄色葡萄球菌CowanI或pokeweed促细胞分裂剂(PWM)激活的B细胞，以诱导IgM、IgG和IgA的产生，但不作用于静止的B细胞。人们发现抗IL-6抗体抑制PWM诱导的Ig产生，表明IL-6是PWM诱导的Ig产生中的必需因子。此外，IL-6可以增加小鼠体内初级和次级抗SRBC抗体的产生。IL-6也能增强鼠Peyer’s Patch B细胞中IgA的合成，所述B细胞已能产生IgA。鼠IL-6也作用于用抗Ig抗体或硫酸葡聚糖激活的鼠B细胞；IL-6和IL-1协同地刺激这些鼠B细胞的生长和分化。白细胞介素6也能诱导T细胞的生长和分化，启动促细胞分裂剂刺激的胸腺细胞和外周T细胞的生长。它也可在IL-2的存在下诱导细胞毒T细胞的分化，所述IL-2来自鼠和人的胸腺和脾T细胞。
通过缩短干细胞的Go期，IL-6和IL-3协同地诱导多能造血祖细胞的集落形成。IL-3和IL-6和协同作用也在无血清的培养条件下观察到，表明IL-6可以增强多能干细胞对IL-3的敏感性。当骨髓细胞被移植给受到致死照射的接受者时，第30天的存活率仅为20％。但是，当这些细胞在移植之前用IL-6和IL-3预培养之后，存活率升至90％。
此外，IL-6在体外和体内诱导巨核细胞的成熟。IL-6显著增加细胞的大小和乙酰胆碱酯酶(该细胞系中的标记酶)活性。IL-6也诱导向高倍体家族的明显转变。
急性相反应是全身性的抗炎症、感染或组织损伤的反应，其特征在于白细胞增多、发烧、血管通透性增加、血浆金属改变和类固醇浓缩，以及急性相蛋白水平提高。由肝细胞产生的急性相蛋白被几种可溶因子调节，比如IL-1、TNF和HSF。在这些因子中，只有HSF能诱导全部的急性相蛋白。已经表明，重组IL-6与HSF作用相同。在人肝癌细胞系中，它能诱导多种急性相蛋白，比如纤维蛋白原、α-1-抗糜蛋白酶、α-1-酸性糖蛋白和结合珠蛋白。此外，IL-6在人初级肝细胞中诱导血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和α-1-抗胰蛋白酶。在大鼠中，IL-6诱导纤维蛋白原、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和α2巨球蛋白。血清白蛋白是由IL-6负向调节的。
IL-6刺激的成胶质瘤或星形细胞瘤诱导白细胞介素6mRNA的产生，表明IL-6对神经细胞有某些作用。大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12是-种典型的神经分化模型。神经生长因子(NGF)诱导PC12细胞中化学的、超结构的、形态上的改变。也发现IL-6诱导该细胞典型地分化为神经细胞，而病毒感染的小胶质细胞和星形细胞产生IL-6。IL-6也诱导星形细胞分泌NGF。在CNS中，IL-6可能与病毒感染过程中的修复机制有关。
IL-6与疾病有关首先是针对心粘液瘤提出的。患者经常显示出与多克隆浆细胞增多有关的症状，比如高γ球蛋白症、存在多种自身抗体、急性相蛋白增加。这些症状随肿瘤的切除而消失，表明粘液瘤来源的因子可诱导出这些现象。人们发现粘液瘤细胞表达大量的IL-6。异常的IL-6产生也在Castleman氏病患者中观察到。在这些患者中，发现增生淋巴结的生发中心中的激活的B细胞产生IL-6。在切除这些淋巴结后，观察到临床改善和血清IL-6水平降低。这个证据表明去调节的IL-6生成可诱导多克隆B细胞活化和急性相蛋白的增加。据认为，在风湿性关节炎(RA)也存在这种可能性。在取自患有活性RA的患者的关节的滑液中，检测到了高水平的IL-6。白细胞介素5是鼠杂交瘤/浆细胞瘤的强力生长因子，表明IL-6可能与浆细胞瘤/骨髓瘤的生成有关。而且，用分离自多发性骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞进行的研究表明，IL-6是人骨髓瘤细胞的自分泌生长因子。所有的证据表明IL-6的去调节基因表达可能与多克隆B细胞的活化和浆细胞成瘤有关。
间质增生性肾小球肾炎(PGN)的组织学特征是间质细胞(MC)的增殖，表明MC的生长因子与该病的病因有关。这显示IL-6是MC的自分泌生长因子。它可从PGN患者的尿样中检测出来。而且，观察到尿中IL-6的水平与PGN的发展是紧密相关的。这些结果表明MC中去调节的IL-6产生与PGN的病因有关。
与IL-6过量有关的其他疾病包括风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、狼疮、Hashmito氏自身免疫甲状腺炎和自身免疫溶血性贫血症。
本发明提供抑制IL-6作用的方法，其包括对需要治疗的人施用有效量的式(I)化合物及其药用盐和溶剂化物，
其中R1和R3独立地是氢、-CH3，
(C1-C6烷基)或
-Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及这样一个发现，即一类特定的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式I化合物，可以用于抑制IL-6，也可抑制白血病抑制剂因子(LIF)。最后，该化合物可用于抑制利用gp130跨膜蛋白进行结合/信号传导的抑制受体系统。这样的受体系统包括IL-6、LIF、onconstatin M、纤毛神经营养因子和IL-11。
本发明通过的应用方法可如下进行向需要治疗的人施用一定剂量的式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其可以有效地抑制IL-6的作用。
术语“抑制”包括其通常被接受的含义，包括阻止、预防、遏制、减缓、终止或逆转。如此，如果需要的话，本方法包括药物治疗和/或预防性施用。不希望被理论所束缚，据信式I化合物可抑制IL-6的分泌和/或利用，因此可用于与IL-6过量有关的疾病。而且，看来该化合物抑制利用gp130跨膜蛋白进行结合/信号传导的抑制受体系统。
雷洛昔芬是核调节分子，它是本发明式I化合物的盐酸盐，其中R1和R2是氢，R2是1-哌啶基。已表明雷洛昔芬结合雌激素受体，它起先被认为是一种具有抗雌激素功能和药性的分子，能够阻遏雌激素激活子宫组织和雌激素依赖性乳癌的能力。实际上，雷洛昔芬确实阻遏雌激素在一些细胞中的作用；但是，在其他细胞类型中，雷洛昔芬与雌激素激活同样的基因，并表现出同样的药性，例如使骨质疏松，血脂过高。结果，雷洛昔芬被认为是具有激动剂-拮抗剂混合特性的抗雌激素物质。雷洛昔芬表现出的独特的作用方式及其与雌激素的差异目前被认为是来自于雷洛昔芬-雌激素受体复合物对不同基因功能的独特的激活和/或抑制作用，该作用与雌激素-雌激素受体复合物对基因的激活和/或抑制作用不同。因此，虽然雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同一受体，但二者由基因调节所产生的药理作用是难以预测的，而且是各自不同的。
一般说来，将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并压成片剂，或制成适于口服的酏剂或溶液，或通过肌肉或静脉内途径施用。该化合物可以透皮施用，也可以制成持续释放的剂型等。
本发明方法所用的化合物可用已经建立的方法来制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述，在此引入作为参考。一般说来，制备过程开始于一个带有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩。起始化合物被保护、酰基化、去保护，形成式I化合物。这样的化合物的制备实例见上述美国专利。术语“任意取代的苯基”包括苯基和被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或两次的苯基。
本发明方法所用的化合物可以与多种有机和无机的酸和碱形成药用酸和碱加成盐，包括在药物化学中经常应用的生理可接受盐。这样的盐也是本发明的一部分。用于形成这样的盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用从有机酸，比如脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸以及羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪酸和芳香族磺酸获得的盐。这样的药用盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、尼克酸盐、异尼克酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药用酸加成盐典型地是通过将式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐通常在大约1小时至10天内从溶液中析出，并可通过过滤分离，或用常规方法去掉溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属及碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺、脂肪族二胺。在制备加成盐中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、乙二胺、二乙胺和环己胺。
与形成它们的化合物相比，药用盐一般具有更强的溶解特性，因此更适于制成液体或乳剂。
药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，这些化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体制成片剂、胶囊剂、悬液剂、粉剂等。适于这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括填充剂和增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；结合剂，如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，如甘油；崩散剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体，如陶土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，固体聚乙二醇。
这些化合物也可制成酏剂或溶液剂，使之适于口服，或制成适于胃肠外(如肌肉内、皮下或静脉内)给药的溶液。此外，这些化合物也适于制成持续释放的剂型等。这些制剂可以这祥制成，使得它们可能在一段时间内，仅仅或优选地在肠道的特定部位释放出活性成分。包衣、包膜和保护性基质可以由例如聚合物质和蜡制成。
根据本发明，抑制IL-6、LIF或利用gp130跨膜的受体系统所需的式I化合物的具体剂量，依赖于病惰的严重程度、施用途径、以及由主治医师决定的相关因素。一般说来，可接受的有效的日剂量为大约0.1至1000毫克/天，更典型的是大约50至200毫克/天。用这样的剂量对患者施用，每天要进行一次至大约三次，如果需要，可以施用更多次，以有效地抑制细胞-细胞粘连或其作用，或本文所公开的任何其他应用。
如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，通常优选的是以酸加成盐的形式施用式I化合物。通过口服途径施用该化合物也是有利的。为此，下述口服剂型是适用的。
制剂在下述制剂中，“活性成分”指的是式I化合物。制剂1明胶胶囊硬明胶胶囊以如下方式制备成分 量(毫克/胶囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650淀粉可流动粉末 0-650350厘斯聚硅氧烷流体 0-15各成分混合后，通过45号筛孔的U.S.筛，填入硬明胶胶囊中。已制成的具体的雷洛昔芬胶囊制剂包括以下这些制剂2雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氧烷流体1.7制剂3雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 108淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氧烷流体1.7制剂4雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 103淀粉可流动粉末 225.3350厘斯聚硅氧烷流体1.7制剂5雷洛昔芬胶囊成分 量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 50淀粉，NF 150淀粉可流动粉末 397350厘斯聚硅氧烷流体 3.0上述具体的制剂可依照所提供的合理的变化而改变。用如下成分可以制备片剂制剂6片剂成分 量(毫克/片)活性成分 0.1-1000微晶纤维素 0-650煅制二氧化硅 0-650硬脂酸 0-15将各成分混合，压成片剂。可选地，每片含有0.1-1000毫克活性成分的片剂可如下制成制剂7片剂成分 量(毫克/片)活性成分 0.1-1000淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶 4液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1将活性成分、淀粉和纤维素通过45号筛孔的U.S.筛并充分混合。所得的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过14号筛孔的U.S.筛。所得颗粒在50°-60℃下干燥，通过18号筛孔的U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60号的U.S.筛，然后加入到颗粒中，混合后，用压片机压成片剂。
每5毫升剂量含有0.1-1000毫克药物的悬液剂可如下制备制剂8悬液剂成分量(毫克/5毫升)活性成分0.1-1000毫克羧甲基纤维素钠 50毫克糖浆1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升调味剂 q.v.
着色剂 q.v.
加纯水至5毫升将药物通过45号筛孔的U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成光滑的膏体。将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂用一些水稀释，边搅动边加到膏体中。再加入足量的水以达到所需的体积。
测试1六月龄的未孕SD大鼠是OVX或OVX/垂体切除的(HYPOX)，并用赋形剂(20％环糊精，PO)、雷洛昔芬(0.1至10毫克/公斤/天，PO)或ethynyl雌二醇EE2(0.001至0.1毫克毫克/公斤/天，PO)。还包括一个假饲的，用赋形剂处理的对照。35天或较短的处理时间之后收集血清或长骨。通过生物测试确定血清细胞因子。
处理35天后，OVX导致骨质量的显著降低，并伴有血清IL-6水平的显著而协同的增高(表1)。有趣的是，雷洛昔芬和EE2都显著地减弱OVX诱导的骨质减少并升高血清IL-6的水平。在OVX后仅处理了4天的动物中，EE2和雷洛昔芬处理会产生显著的降低。相反，在OVX/HYOX大鼠中没有观察到血清IL-6的升高，骨密度也不受EE2或雷洛昔芬的影响。没有检测到其他血清因子的协同改变。
表1血清IL-6(ng/ml) BMD％(保护)假饲 0.42±0.13100±4.65OVX 7.18±2.0 0.00±10.24雷洛昔芬10mg/kg 1.23±0.4582.09±7.02雷洛昔芬1mg/kg1.55±0.4882.50±17.17雷洛昔芬0.1mg/kg 4.32±1.6563.88±19.8Ethy 100μg/kg0.20±0.1076.00±18.3雌二醇10μg/kg1.84±0.6057.25±16.07雌二醇1μg/kg 3.42±2.235.28±11.8317-β-E2 100μg/kg0.07±0.10106.4±11.8测试2十周龄的雄性BALB/c小鼠用赋形剂(20％环糊精，PO)或雷洛昔芬(1mg/kg，PO)处理3天。在第4天，用赋形剂(含盐的，IP)、LA-15.1抗IL-1受体单克隆抗体(mAb)(250ug，IP)或人重组IL-1b(3ug，SC)处理小鼠。2小时后，眼眶血窦穿刺(orbital sinus puncture)收集血清，用ELISA测量IL-6水平。
向环糊精处理过的小鼠注射IL-1，将导致血清IL-6显著增加(193±29ng/ml)，这是相对向环糊精处理过的小鼠注射盐水而言的(1ng/ml)(表2)。有趣的是，雷洛昔芬显著减弱IL-1诱导的血清IL-6水平的增加(90±21ng/ml)。抗IL-1受体mAb LA-15.1完全减弱IL-1诱导的血清IL-6水平的增加。
表2IL-6(ng/ml)CDX/Sal/Sal ＜0.5CDX/Sal/IL-1193±2.9139478/Sal/IL-1 90±2.1CDX/15.6MAb/IL-1＜0.5测试3下列小鼠细胞系被用于细胞因子生物检测CTLL6细胞裂解T细胞-IL-2，IL-4；11.6辅助T细胞-IL-4；T1165.17浆细胞瘤-IL-1，IL-6；B9杂交瘤-IL-6，LIF(白血病抑制因子)。在96孔平底微量滴定平板的各复孔中接种大约5000个细胞，使用标准组织培养基(即Iscove氏改性Dulbecco氏培养基或Dulbecco氏改性Eagle氏培养基，其中补充了25mM Hepes，2mM L-谷氨酰胺，50μM 2-巯基乙醇，50单位/毫升青霉素，50μg/ml硫酸链霉素和胎牛血清)，培养基中含有赋形剂(DMSO)、雷洛昔芬(0.01至1μM)没有或含有标明的重组细胞因子。将微量滴定板在37℃，潮湿的10％CO2培养箱中保温24至72小时。在该时间的终点，向各孔加入1μCi3H-胸苷或100μg的MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)，然后再保温4至6小时。将用3H-胸苷脉冲标记的微量培养物收集到滤盘上，用液体闪烁技术计数。用MTT脉冲标记的微量培养物每孔接受100微升10％SDS/0.01N HCl，随后在黑暗中，在室温下保温过夜。在570nm下进行光密度读数以对细胞增殖定量，使用690nm的参考波长。
表3显示了雷洛昔芬和雌激素对细胞因子依赖性增殖的抑制作用的比较结果。数据以对细胞因子依赖性细胞增殖有50％抑制作用的IC50值表示。有趣的是，雷洛昔芬显著地减弱IL-6和LIF刺激的细胞增殖(IL-6 IC50＝719nm；LIF IC50＝603nm)，但对IL-2和IL-4刺激的细胞增殖没有影响(IC50＝＞1μM)。相反，17-b-雌二醇不显著地抑制任何受试细胞因子引起的细胞增殖(IC50＝＞1μM)。这些结果表明雷洛昔芬抑制细胞因子刺激的细胞增殖，所述细胞因子结合表面受体，这些受体用gp130跨膜蛋白进行结合/信号传导。这样的受体系统包括IL-6、LIF、oncostatin M、纤毛神经营养因子和IL-11。
表3IC50值细胞因子 17-B-E2 雷洛昔芬IL-6 ＞1μM(n＝2) 719(n＝2)LIF ＞1μM(n＝6) 603±212nm(n＝6)IL-2 ＞1μM(n＝1) ＞1μM(n＝1)IL-4 ＞1μM(n＝3) ＞1μM(n＝3)测试4用雷洛昔芬或类似物处理雌性非ovex小鼠，给药3-4天后，用每只鼠20-200微克剂量的脂多糖刺激这些小鼠。在刺激后3小时对动物采血，测定血清IL-6。3小时的时间点是基于预备实验得到的，代表IL-6检测的峰值。
在雌激素类似物能够在用LPS刺激的小鼠中降低IL-6水平的单独的系列实验中，雌激素和雷洛昔芬类似物的结合导致协同性的IL-6减少，比各药剂单独使用时观察到的效果要明显。
因此可以预见，体内降低IL-6水平的最有效方式是将低剂量的雌激素与雷洛昔芬结合。
最终的测试与间接体内和体外实验有关，在这些实验中，在有或没有雌激素的条件下，巨噬细胞暴露于雷洛昔芬或其类似物中，在体外LPS刺激后，将能测量到显著的IL-6水平。
表4样本(mg/kg) O.D. ng/ml 平均赋形剂 .891 363.0赋形剂 .524 227.2赋形剂 1.001417.7赋形剂 .802 323.9 332.9雷洛昔芬0.5 .892 363.2雷洛昔芬0.5 .820 331.5雷洛昔芬0.5 .613 254.4雷洛昔芬0.5 .613 254.5 300.9雷洛昔芬5.0 .576 242.6雷洛昔芬5.0 .648 266.2雷洛昔芬5.0 .595 248.6雷洛昔芬5.0 .414 181.6 234.7雌激素0.5 .341 130.3雌激素0.5 .355 139.1雌激素0.5 .364 144.5雌激素0.5 .447 205.9 155.0雌激素5.0 .306 111.2雌激素5.0 .469 211.8雌激素5.0 .226 77.5雌激素5.0 .291 104.1 126.1雌激素+ .225 77.3Tamox雌激素+ .315 116.1Tamox雌激素+ .282 100.0Tamox雌激素+.333125.6104.8Tamox雌激素+雷 .26090.5洛昔芬0.5雌激素+雷 .20670.8洛昔芬0.5雌激素+雷 .19567.5洛昔芬0.5雌激素+雷 .298107.3 84.0洛昔芬0.5雌激素+雷 .15651.1洛昔芬5.0雌激素+雷 .22075.6洛昔芬5.0雌激素+雷 .22978.7洛昔芬5.0雌激素+雷 .12032.6 59.5洛昔芬5.0
权利要求
1.一种抑制IL-6的作用的方法，其包括对需要治疗的人施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物
其中R1和R3独立地是氢、-CH3，
(C1-C6烷基)或
Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的方法，其中化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中化合物是下式化合物或其盐酸盐
4.一种抑制LIF的作用的方法，其包括对需要治疗的病人施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物
其中R1和R3独立地是氢、-CH3，
(C1-C6烷基)或
Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
5.一种抑制利用gp130跨膜受体的表面受体系统的方法，其包括将所述表面受体系统接触下式化合物或其药用盐或溶剂化物
其中R1和R3独立地是氢、-CH3，
(C1-C6烷基)或
Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
全文摘要
一种抑制IL－6作用的方法,其包括对需要治疗的人施用有效量的式(Ⅰ)化合物及其药用盐和溶剂化物,其中R
文档编号A61K31/4535GK1173819SQ96191799
公开日1998年2月18日 申请日期1996年2月5日 优先权日1995年2月6日
发明者A·L·格拉色布鲁克, S·H·祖克尔曼 申请人:伊莱利利公司