专利名称：复合药物组合物以及对传染性疾病进行治疗和预防的方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物以及对传染性疾病进行治疗和预防的方法，所述传染性疾病包括:由不同传染原(infectious agents)引起的细菌感染,如假结核病、百日咳、耶尔森菌病(yersiniosis)、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。
背景技术：
本发明涉及医药领域，可用于对传染性疾病进行治疗和预防，所述传染性疾病包括:由不同传染原引起的细菌感染，如假结核病、百日咳、耶尔森菌病、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。本领域已知基于极低剂量的抗干扰素抗体对病毒性疾病进行的治疗(RU2192888C1，A61K39/395，11/20/2002)。然而，所给定的药品不能足够有效地用于对与HIV相关的疾病进行治疗。Dr.0leg 1.Epshtein已发现了经顺势疗法技术强化的极度稀释形式(或极低形式)抗体(活性强化形式，activated potentiated form)的治疗效果。例如，美国专利号7，582，294公开了通过给予抗前列腺特异性抗原(P SA)的、顺势疗法活性形式的抗体来治疗良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia)或前列腺炎(prostatitis)的药齐U。极低剂量的抗Y干扰素抗体已证明在病毒病因疾病的治疗和治疗性预防中有用。参见美国专利号7，572，441，以引用的方式将其内容整体并入本文。本发明针对的是药物组合物及将其用于对传染性疾病进行治疗和预防的方法，所述传染性疾病包括:由不同传染原引起的细菌感染，如假结核病、百日咳、耶尔森菌病、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。针对现有问题的方案以用于对传染性疾病进行治疗和预防的复合药物组合物的形式存在，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗细胞因子抗体、以及b)活性强化形式的抗受体抗体。

发明内容
在一个方面，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体。在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含固态载体，其中，将所述活性强化形式的抗体浸溃至所述固态载体上。在一个变型中，药物组合物处于片剂形式。
优选地，包含所述活性强化形式抗体的药物组合物处于C12、C30和C200顺势疗法稀释液(homeopathic dilutions)的混合物形式。特别在考虑之列的是，将所述C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物浸溃至固态载体上。
活性强化形式的所述抗体可为活性强化形式的单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。特别在考虑之列的是，活性强化形式的所述抗体为活性强化形式的多克隆抗体。本发明提供了针对抗原的活性强化形式的抗体，所述抗原具有说明书中所述和所附的权利要求书中所要求保护的序列。
在一个变型中，药物组合物包含通过连续的百倍稀释(successive centesimaldilutions)、且每次稀释时均伴以振荡而制备的活性强化形式的抗体。特别在考虑之列的是竖直振荡(vertical shaking)。
在另一方面，本发明提供了对传染性疾病进行治疗和预防的方法，所述方法包括向有需要的患者给予:a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体。优选地，将活性强化形式的抗体以药物组合物的形式进行给予。
在一个实施方式中，将药物组合物以固体口服剂型的形式进行给予，所述固体口服剂型包含药学上可接受的载体和浸溃至所述载体上的活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及浸溃至所述载体上的活性强化形式的抗至少一种受体的抗体。在一个变型中，所述固体口服剂型是片剂。提供了变型和实施方式。
根据本发明的方法方面，可将药物组合物以1-3单位剂型进行给予，各剂型每日给予1-6次。在一个变型中，药物组合物每日给予2次，每次给予由2种口服剂型组成。在一个变型中，药物组合物以1-2单位剂型进行给予，各剂型每日给予2次。在一个变型中，药物组合物以1-2单位剂型进行给予，各剂型每日给予4次。可将关于本发明组合物方面所述的所有变型与实施方式以本发明的方法方面进行使用。
具体实施方式
参考所附的权利要求书对本发明进行限定。考虑到权利要求书，下述术语汇编提供了有关定义。
本文所使用的术语“抗体”意味着特异性地结合至另一分子的特定空间和极性结构、并因此被定义为与另一分子的特定空间和极性结构互补的免疫球蛋白。权利要求书中所列举的抗体可包括完整的免疫球蛋白或其片段，可为天然抗体、多克隆抗体或单克隆抗体，并可包括多个类及同种型，例如IgA, IgD, IgE, IgGU IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab' )2以及Fab'等。单数“抗体(antibody) ”包括复数“抗体(antibodies)”。
相对于本文所列举的抗体，术语“活性强化形式”或“强化形式”分别用于表示任意的抗体初始溶液的顺势疗法强化产物。“顺势疗法强化”表示利用顺势疗法的方法对有关物质的初始溶液赋予顺势疗法效力(potency)。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如结合外部处理、尤其是竖直(机械)振荡的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/mlo制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(primarymatrix solution)(原始ET剂，mother tincture)分别被稀释 10012、1003CI 和 IOO200 倍的 3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液(C12、C30和C200);或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液(C12、C30和C50)。在美国专利号7，572，441和7，582，294中描述了顺势疗法强化的实例，以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的。同时，术语“活性强化形式”用在权利要求书中，术语“极低剂量”用在实施例中。术语“极低剂量”在通过研究和使用顺势疗法稀释和强化形式的物质而产生的领域中成为行业术语。术语“极低剂量”意味着完全支持并与权利要求书中的所使用的术语“活性强化”形式基本上同义。
换句话说，当存在三个因素时，抗体处于“活性强化”或“强化”形式。首先，“活性强化”形式的抗体为顺势疗法领域广泛接受的制备方法的产品。其次，“活性强化”形式的抗体必须具备通过现代药物学广泛接受的方法确定的生物活性。第三，“活性强化”形式的抗体所表现出的生物活性不能由顺势疗法方法终产物中的抗体分子形式的存在加以解释。
例如，活性强化形式的抗体可通过使处于分子形式的初始独立抗体经受伴以外部作用(如机械振荡)的连续多重 稀释而制备。浓度降低过程中的外部处理还可通过例如暴露至超声、电磁或其它物理因素来完成。V.Schwabe, “Homeopathic medicines”, Μ., 1967,美国专利号7，229，648和4，311，897(以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的)描述了顺势疗法领域中广泛接受的顺势疗法强化方法。这一过程使得初始分子形式抗体的分子浓度均匀降低。重复这一过程直至获得期望的顺势疗法效力。对于单独的抗体，可通过将中间稀释液在期望的药理学模型中进行生物测试来确定所需的顺势疗法效力。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如与外部处理、尤其是竖直(机械)振荡相结合的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(原始酊剂)分别被稀释10012、1003°和1002°°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200 ;或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C50。例如在美国专利号7，229，648和4,311,897中，也提供了如何获得期望效力的实例，以引用方式将其并入本文用于所述目的。在下文将更加详细地描述适用于本文所述的“活性强化”形式抗体的过程。
关于用顺势疗法对人类受试者进行治疗已有许多争议。虽然本发明依靠已接受的顺势疗法方法来获得“活性强化”形式的抗体，但是其并不仅仅依赖于在人类受试者中进行顺势疗法来证明其活性。本申请的发明人出乎预料地发现、并在已接受的药理学模型中充分证明，由起始分子形式的抗体进行连续多次稀释而最终得到的溶剂具有明确的活性，且与痕量分子形式抗体在目标稀释液中的存在无关。将本文所提供的“活性强化”形式的抗体在广泛接受的药理学活性模型中(在适当的体外实验中或于合适的动物模型中在体内)测试其生物活性。下文进一步提供的实验提供了在此类模型中的生物活性的证据。人类临床研究也提供了如下证据:在动物模型中观察到的活性被很好地转换至人类治疗。人类研究还提供了如下证据:本文所述的“活性强化”形式可用于对在医学科学中作为病理状况而广泛接受的具体人类疾病或紊乱进行治疗。
同样，所要求保护的“活性强化”形式的抗体仅涵盖溶液或固体制剂，所述溶液或固体制剂的生物活性不能由初始、起始溶液中余留的分子形式抗体的存在进行解释。换句话说，虽然“活性强化”形式的抗体可包含痕量的初始分子形式抗体也在考虑之列，但是由于连续稀释后余留的分子形式抗体的浓度极低，因此本领域技术人员不能以任何程度的合理性将在已接受的药理学模型中观察到的生物活性归因于余留的分子形式抗体。虽然本发明并不受任何具体理论的限制，但是本发明的“活性强化”形式抗体的生物活性并不归因于初始分子形式的抗体。优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，分子形式抗体的浓度低于所接受的分析技术(如毛细管电泳和高效液相色谱)的检测限。特别优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，分子形式抗体的浓度低于阿伏伽德罗常数。在分子形式治疗物质的药物学中，通常制作剂量-响应曲线，在该曲线中，以药理学响应水平对给予受者或在体外进行测试的活性药物的浓度作图。产生任何可检测响应的药物最低水平被称为阈剂量(threshold dose)。特别在考虑之列并优选的是，“活性强化”形式的抗体以低于所给定生物学模型中的分子形式抗体的阈剂量的浓度包含分子抗体(如果有的话)。
本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:活性强化形式的抗细胞因子抗体和活性强化形式的抗受体抗体，如下文中更加详细的描述，所述抗体根据强化的顺势疗法技术通过重复、持续的稀释和中间产物的外部振荡作用来制备。本发明的药物组合物在对传染性疾病进行的治疗和预防方面特别有用，所述传染性疾病包括:由不同传染原引起的细菌感染，如假结核病、百日咳、耶尔森菌病、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。如实施例中所示，本发明的药物组合物具有预料不到的协同治疗效果，这显示了药物组合物本身特别是在对传染性疾病进行治疗和预防方面具有疗效，所述传染性疾病包括:由不同传染原引起的细菌感染，如假结核病、百日咳、耶尔森菌病、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。
本发明的药物组合物 扩展了可用于对传染性疾病进行治疗性预防的制剂库，所述传染性疾病包括:细菌感染以及急性和慢性病毒性感染。
根据本发明这一方面的复合药物组合物可处于液态或固态形式。药物组合物中所含的活性强化形式抗体由初始分子形式的抗体通过顺势疗法领域所接受的方法制备。起始抗体可为根据已知方法制备的单克隆抗体或多克隆抗体，所述已知方法例如Immunotechniques, G.Frimel, M., “Meditsyna”，1987，第 9-33 页；“Hum.Antibodies.Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after，，, Laffly E., Sodoyer R.著，2005，Vol.14.，N 1-2.，第33-55页中所述，以引用的方式将其内容并入本文。
单克隆抗体可通过如杂交瘤技术获得。所述方法的初始步骤包括基于已在多克隆抗血清制备过程中开发出的原则进行免疫。工作的进一步步骤包括制备出产生具有相同特异性的抗体克隆的杂交细胞。其各自的分离使用与多克隆抗血清制备的情况中相同的方法进行。
多克隆抗体可通过动物的主动免疫获得。为了这一目的，例如使合适的动物(如兔)接受适当抗原(细胞因子和受体)的一系列注射。动物的免疫系统产生相应的抗体，以已知方法从动物中进行收集。这一过程使得能够制备富含单特异性抗体的血清。
如果需要的话，包含抗体的血清例如可通过使用亲和色谱、盐沉淀分级分离或离子交换色谱进行纯化。可将所得到的经纯化的、富含抗体的血清用作制备活性强化形式抗体的起始材料。所得到的处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始抗体溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。
制备本发明所述复合药物的各组分的优选过程为:使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、IOO30和1005°倍的3种水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C50 ;或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1002°°倍的3种水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200。为制备固体剂型，将固态载体通过顺势疗法方法用所获得的期望稀释液进行处理。为获得本发明复合物的固体单位剂型，用各稀释液对载体物质进行浸溃。为制备期望的复合剂型，两种浸溃顺序都是适合的。
在优选的实施方式中，用于制备包含本发明所述药物组合物的活性强化形式的起始材料是针对相应抗原的动物产多克隆抗体。为获得活性强化形式的抗细胞因子多克隆抗体或抗受体多克隆抗体，可将期望的抗原作为免疫原注射入实验动物、优选兔中。
抗CD4受体多克隆抗体可使用以下序列的人CD4受体的整个分子获得:
SEQ.1D.N 0.1
Met Asn Arg Gly Val Pro Phe Arg His Leu Leu Leu Val Leu Gln
151015
Leu Ala Leu Leu Pro Ala Ala Thr Gln Gly Lys Lys Val Val Leu
16202530
Gly Lys Lys Gly Asp Thr Val Glu Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gln
31354045
Lys Lys Ser He Gln Phe His Trp Lys Asn Ser Asn Gln He Lys
46505560
He Leu Gly Asn Gln Gly Ser Phe Leu Thr Lys Gly Pro Ser Lys
61657075
Leu Asn Asp Arg Ala Asp Ser Arg Arg Ser Leu Trp Asp Gln Gly
76808590
Asn Phe Pro Leu Ile He Lys Asn Leu Lys He Glu Asp Ser Asp
9195100105
Thr Tyr He Cys Glu Val Glu Asp Gln Lys Glu Glu Val Gln Leu
106110115120
Leu Val Phe Gly Leu Thr Ala Asn Ser Asp Thr His Leu Leu Gln
121125130135
Gly Gln Ser Leu Thr Leu Thr Leu Glu Ser Pro Pro Gly Ser Ser
权利要求
1.一种复合药物组合物，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体。
2.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。
3.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗至少一种受体的抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。
4.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗至少一种受体的抗体处于浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式。
5.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗至少一种受体的抗体处于浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。
6.如权利要求5所述的复合药物组合物，其中，将所述载体用所述稀释液的混合物进行浸溃。
7.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。
8.如权利要求7所述的复合药物组合物，其中，所述抗体为多克隆抗体。
9.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述至少一种细胞因子是Y干扰素；并且其中，所述至少一种受体是⑶4受体。
10.如权利要求9所述的复合药物组合物，所述复合药物组合物进一步包含活性强化形式的抗组胺抗体。
11.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述至少一种细胞因子是Y干扰素和α干扰素；并且其中，所述至少一种受体是⑶4受体和⑶8受体。
12.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述至少一种细胞因子是α干扰素；并且其中，所述至少一种受体是⑶4受体。
13.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述至少一种细胞因子是肿瘤坏死因子α ;并且其中，所述至少一种受体是⑶4受体。
14.一种对传染性疾病进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同时给予a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗体以复合药物组合物的形式进行给予。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述传染性疾病为病毒性传染性疾病。
17.如权利要求16所述 的方法，其中，所述病毒性传染性疾病为由HIV引起或与HIV相关的疾病或病症。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述由HIV引起或与HIV相关的疾病或病症为AIDS。
19.如权利要求16所述的方法，其中，所述病毒性传染性疾病为病毒性肝炎。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述病毒性肝炎为慢性肝炎C。
21.如权利要求16所述的方法，其中，所述病毒性传染性疾病为流行性感冒。
22.如权利要求16所述的方法，其中，所述病毒性传染性疾病为急性呼吸道感染。
23.如权利要求14所述的方法，其中，所述传染性疾病为细菌性传染性疾病。
24.如权利要求14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求9所述的药物组合物。
25.如权利要求14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求10所述的药物组合物。
26.如权利要求14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求11所述的药物组合物。
27.如权利要求14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求12所述的药物组合物。
28.如权利要求14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求13所述的药物组合物。
29.如权利要求15所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-3单位剂型进行给予，各剂型每日给予1-6次。
30.一种用于对 患有传染性疾病的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物通过如下步骤获得:提供a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体，各抗体根据顺势疗法技术通过对每次获得的溶液进行连续重复稀释和多次振荡而制备；然后通过混合将强化后的溶液进行复合，或者用所述复合后的溶液或用各强化后的溶液单独浸溃载体物质。
全文摘要
本发明涉及复合药物组合物，所述复合药物组合物包含a)活性强化形式的抗至少一种细胞因子的抗体、以及b)活性强化形式的抗至少一种受体的抗体；还涉及对传染性疾病进行治疗和预防的方法，所述传染性疾病包括由不同传染原引起的细菌感染，如假结核病、百日咳、耶尔森菌病、不同病因的肺炎；以及急性和慢性病毒性感染，如急性呼吸道感染、不同类型的流行性感冒、急性病毒性肝炎A、急性病毒性肝炎B、急性病毒性肝炎C及其它类型的肝炎、包括AIDS在内的由HIV引起或与HIV相关的疾病和病症。
文档编号C07K16/24GK103154030SQ201180048456
公开日2013年6月12日 申请日期2011年7月15日 优先权日2010年8月6日
发明者奥列格·伊里奇·爱泼斯坦, 谢尔盖·亚历山德罗维奇·塔拉索夫 申请人:奥列格·伊里奇·爱泼斯坦