专利名称：一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z)的盐及多晶型物，以及含它们的药物组合物，用于制备各种盐及多晶型的方法及其在制备药物组合物中的用途。
背景技术：
国际申请案W094/28902(CN1124926A)公开了一类吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后W002/27848 (CN1325398 T)公开了另一系列吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_酮衍生物，具有强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。也可用于PDE酶相关疾病的治疗。国际申请案W02007056955公开了一系列具有Η)Ε5抑制活性的化合物，在体外酶抑制剂筛选试验中表现了对TOE5酶极高的活性和选择性。其中包括化合物I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氢-7Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z，W02007056955的实施例80)，
其结构式如下
权利要求
1.一种如下通式(I)所示的I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_酮的盐及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式
2.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物，其中，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，其中，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸。
4.根据权利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为马来酸时所形成的晶型A，所述晶型A具有至少一个在衍射角2Θ为6.30° ±0.2°、20. 18° ±0.2°、22.30° ±0.2° 或 24. 02° ±0.2° 处的 X-射线衍射峰。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物，当X为马来酸时所形成的晶型A，所述晶型A表现出如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
6.根据权利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为马来酸时所形成的无定形物，所述无定形物表现出如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为琥珀酸时所形成的晶型I，所述晶型I具有至少一个在衍射角2 Θ为6. 42° ±0.2°、8. 00° ±0.2°、18.34° ±0. 2° 和 24. 56° ±O. 2° 处的 X-射线衍射峰。
8.根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物，当X为琥珀酸时所形成的晶型I，所述晶型I表现出如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
9.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为甲磺酸时所形成的晶型I，所述晶型I具有至少一个在衍射角2 Θ为6. 62° ±0.2° >17. 94° ±0.2°、22. 24。±0. 2° 和 26. 45。±0. 2° 处的 X-射线衍射峰。
10.根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物，当X为甲磺酸时所形成的晶型I，所述晶型I表现出如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
11.根据权利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为盐酸时所形成的晶型I、II、III或IV，所述晶型I具有至少一个在衍射角2Θ为7.21° ±0.2°、8.05° ±0.2°、12.44° ±0.2°和16. 32 ° ±0.2°处的X-射线衍射峰；所述晶型II 具有至少一个在衍射角 2 Θ 为 6. 21 ° ±0.2°、19.28° ±0.2°、20.79° ±0.2°和24.45° ±0.2°处的X-射线衍射峰；所述晶型III具有至少一个在衍射角2Θ为7.22° ±0.2°、16. 64 ° ±0.2°、24. 86 ° ±0.2° 和 25. 48。±0.2° 处的 X-射线衍射峰；所述晶型IV具有至少一个在衍射角2 Θ为7.41° ±0.2° ,7. 64 ° ±0.2°、17.55。±0. 2° 和 25. 83° ±0. 2° 处的 X-射线衍射峰。
12.根据权利要求11所述的通式(I)所示的化合物，当X为盐酸时所形成的晶型I、II、III或IV，所述晶型I表现出如图8所示的X-射线粉末衍射图谱；所述晶型II表现出如

图10所示的X-射线粉末衍射图谱；所述晶型III表现出如图12所示的X-射线粉末衍射图谱；所述晶型IV表现出如图14所示的X-射线粉末衍射图谱。
13.一种权利要求I所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其中，按如下方法之一进行制备 方法一 1)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氢-7Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶剂中，配成溶液a; 2)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b; 3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到通式(I)所示化合物； 方法二 1)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶剂，配成溶液a; 2)直接在溶液a中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到通式(I)所示化合物； 方法二 1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b; 2)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到通式(I)所示化合物； 所述甲、乙溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种； 所述相应的酸X的定义与权利要求I中X的定义相同。
14.一种权利要求I所述的通式(I)所示化合物的多晶型物的制备方法，其中按如下方法之一进行制备 方法一 1)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于丙溶剂，配成溶液C ; 2)相应的酸X溶于丁溶剂，配成溶液D； 3)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入相应的酸X， 制得混合溶液E ； 4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶剂；5)静置使目标物析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤4)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出； 方法二 1)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的盐溶于丙溶剂，配成溶液F ; 2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶剂； 3)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出； 方法二 1)将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的盐悬浮于丙溶剂，配成混悬液G ； 2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶剂； 3)加热、搅拌，放冷使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出； 所述丙、丁、戊溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种； 所述相应的酸X的定义与权利要求I中X的定义相同。
15.根据权利要求13 14中任一项所述的制备方法，所述非水溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮、正戊烷、正己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸、丙酸、乙腈或丙腈。
16.根据权利要求14所述通式(I)所示的制备方法，当X为马来酸时，其制备方法为将I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮悬浮于醇中，加热至65°C，加入马来酸，加热，非必需地加入活性碳脱色，将得到的滤液于室温下静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到I-甲基-5- {2-丙氧基-5-[ [I-甲基-I- (2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的马来酸盐的晶型A。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求I 12中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
18.根据权利要求I 12中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与TOE5酶相关的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，所述与TOE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病。
全文摘要
本发明涉及一种如下通式(I)所示的新型吡唑并嘧啶酮化合物的盐，及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型，其中，X表示有机酸或无机酸，优选马来酸、琥珀酸、盐酸、甲磺酸等本发明另外涉及该吡唑并嘧啶酮化合物的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法，它们的用途、以及包含这些盐和晶型的药物制剂。
文档编号A61P9/00GK102952138SQ20111023658
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月17日 优先权日2011年8月17日
发明者李剑峰, 田广辉, 王震, 索瑾, 蒋翔锐, 刘正, 杨小军, 谢竹, 赵显国, 朱维良, 蒋华良, 沈敬山 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 山东特珐曼医药原料有限公司