专利名称：具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物的制作方法
具有2，5，7-取代的嗝唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物本发明涉及具有2，5，7-取代的P恶唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物，以及涉及它们的生理学可接受的盐。结构相似的化合物已公开于现有技术中(参见WO 2009/154775)，其适于治疗多发性硬化。这些化合物的作用方式包括通过激活EDG I受体(所谓的超激动作用(superagonism))引起EDG I信号通路脱敏,这相当于EDG I信号通路的功能性拮抗。这种作用是全身性的特别是对于淋巴细胞，EDG I信号通路的永久抑制使得这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的SlP梯度。这意味着受影响的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(返回(homing)增加)，且血衆中自由循环的淋巴细胞数大幅减少。血楽;中淋巴细胞的缺乏(淋巴细胞减少症)造成免疫抑制，这对于WO 2009/154775所述的EDG I受体调节剂的作用机理而言是尤为必要的。本发明的目的在于提供化合物，其特别适于伤口愈合且尤其适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。另外，需要提供适于治疗糖尿病足综合征(DFS)的化合物。 另外，需要实现EDG I受体信号通路的可重复激活，在药理学意义上其允许了 EDGI信号通路的持续激活。本发明涉及式I的喝唑并嘧啶化合物。
权利要求
1.式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，
2.权利要求I的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中A选自O和S。
3.权利要求I和2中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基。
4.权利要求I至3中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中 Y为4-元至7-元饱和的单环或双环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外，还含有O或I个选自N、O和S的环杂原子，其中所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，且所述环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
5.权利要求I至4中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中 R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-,其中t选自O、I和2。
6.权利要求I至4中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中R2选自亚苯基和吡啶二基，其中所述亚苯基和吡啶二基在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代。
7.权利要求I至6中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中 R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自I和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有O、I或2个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有一个选自N、0和S的环杂原子，其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
8.权利要求I至7中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中A选自O和S ; X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y为4-元至7-元饱和的单环或双环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外，还含有O或I个选自N、O和S的环杂原子，其中所述的其他环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子可带有一个或两个氧代基，且其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代； R1 选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 选自 O、I 和 2 ; R2选自亚苯基和吡啶二基，其中所述亚苯基和吡啶二基在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代； R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自I和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至10-元单环或双环基团，其含有O、I或2个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基； Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含有I个选自N、O和S的环杂原子，且其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
9.权利要求1至8中的一项或多项的式I化合物，以任一立体异构形式，或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其中A为O ; X选自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基； Y为4-元至6-元饱和的单环杂环，其除了如式I所示的环氮原子外不含有其它环杂原子，其中该环在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CtH2t-,其中t选自O和1 ; R2为亚苯基，其在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R22取代； R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自1和2，或R3为饱和的或不饱和的3-元至7-元单环或双环基团，其含有0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子之一可带有一个或两个氧代基，且其中所述环基团在一个或多个环碳原子上任选地被相同或不同的取代基R31取代，条件是当A表示S时，R3不能表示(C1-C6)-烷基； R4选自氢和(C1-C4)-烷基； R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基； R31选自齒素、(C1-C4)-烧基、(C3-C7)-环烧基、轻基和(C1-C4)-烧基氧基； Het为饱和的4-元至6-元单环杂环基团，其含1个选自O和S的环杂原子，且其通过环碳原子连接，其中所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有的环烷基彼此独立，并独立于其他取代基，任选地一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基； 所有的烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u和CvH2v彼此独立，并独立于其他取代基，任选地被一个或多个氟取代基取代。
10.权利要求I至9中一项或多项的式I化合物或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其选自 (S)-I-(2-{4-[5-(2，5-二氟苯氧基)-7-丙氧基-恶唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(反式-2-氟环己基氧基)-7-丙氧基噹唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]_2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-丙氧基喷唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-7-丙氧基-恶唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-7-丙氧基-恶唑并[5，4_d]嘧啶_2_基]-2，6- 二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (5)-1-(2-{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)喁唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-I-(2-{4-[5-(2，4-二氟苯氧基)-7-丙氧基P恶唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸 (S)-l-{2-[2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基0恶唑并[5，4_d]嘧啶_2_基)-苯氧基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酸，和 (S)-I-(2-{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙氧基P恶唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
11.一种制备权利要求I至10中任一项的式I的化合物的方法，其中将式II化合物与式III化合物反应，
12.药物组合物，其包含至少一种权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐，或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
13.权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其用作药物。
14.权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其用于治疗伤口愈合障碍。
15.权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其用于伤口愈合。
16.权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其用于糖尿病中的伤口愈合。
17.权利要求I至10中任一项的式I的化合物或其生理学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其用于治疗糖尿病足综合征。
全文摘要
本发明涉及式(I)的唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y在权利要求中定义。式(I)化合物例如适用于伤口愈合。
文档编号A61K9/00GK102906098SQ201180013919
公开日2013年1月30日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月13日
发明者D·卡德赖特, M·谢弗, S·哈克特尔, A·迪特里希, T·许布希尔, A·吉尔, K·希斯 申请人:赛诺菲