专利名称：抗炎剂的制作方法
抗炎剂本发明涉及芳基取代的3-氨基内酰胺衍生物及其在预防或治疗炎性疾病中的用途。发炎是生理学宿主防御的重要组分。然而，越来越明确的是，时间或空间上不适当的炎症应答在广泛范围的疾病中有影响，所述疾病包括具有明显白细胞组分的那些(例如自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化)，以及传统上未被视为涉及白细胞的疾病(例如骨质疏松症或阿尔茨海默氏病)。趋化因子是一大家族与白细胞介素-8具有同源性的发信号分子，所述白细胞介素-8在调节生理和病理条件下的白细胞运输中都有牵连。鉴于涉及趋化因子发信号超过五十种配体和二十种受体，该系统具有通过从骨髓到外周的复杂免疫调节过程寻址白细胞，随后通过次级淋巴样器官回去的必要信息密度。然而，趋化因子系统的这种复杂性首先妨碍通过阻滞趋化因子受体来调控炎症应答的药理学方法。已经证实难以确定在既定炎性疾病中应抑制何种趋化因子受体以产生治疗利益。最近以来，同 时阻滞多种趋化因子信号传导的成分家族已得到描述(参见Reckless等人，Biochem J.(1999) 340:803-811)。发现第一种此类成分，称为“肽3”的肽，抑制通过5种不同趋化因子诱导的白细胞迁移，同时留下响应其他化学吸引剂(例如fMLP或TGF-P )的迁移未改变。这种肽及其类似物例如NR58-3.14.3 (即c (DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys) -NH2 [SEQ ID NO:1])统称为“广谱趋化因子抑制剂” (BSCIs)。Grainger 等人(2003，Biochem.Pharm.65:1027-1034)随后指出BSCIs在一系列疾病的动物模型中具有潜在有用的抗炎活性。有趣的是，同时阻滞多种趋化因子看起来与急性或慢性毒性无关，暗示这种方法可以是用于开发新抗炎药物的有用策略，所述新抗炎药物具有与类固醇相似的益处但具有减少的副作用。这种有利的风险:益处概况最可能起因于这些化合物出乎意料的作用机制(参见于2010年2月28日以Cambridge Enterprise Limited的名义提交的国际专利申请号PCT/GB2010/000354,和于2010年2月26日以Cambridge Enterprise Limited的名义提交的国际专利申请号PCT/GB2010/000342)。然而，肽和类肽衍生物例如NR58-3.14.3对于在体内使用可能不是最佳的。它们合成是相当昂贵的并且具有相对不利的药物代谢动力学和药效学性质。例如，NR58-3.14.3不是经口生物可用的，并且在静脉内注射后以小于30分钟的半衰期从血浆中清除。已采用两种平行策略以鉴定新型制备物，其保留肽3和NR58-3.14.3的抗炎性质，但具有改善的特征用于用作药物。首先，已开发了一系列肽类似物，其中一些具有比NR58-3.14.3更长的血浆半衰期，并且合成明显更便宜(参见例如W02009/017620)。其次，已执行详细的肽结构:活性分析，以鉴定关键药效基团，且设计保留原始肽的有利性质的小型非肽结构。这个第二种方法获得几个结构上不同系列的化合物，其保留肽的抗炎性质，包括生物碱育亨宾(yohimbine)的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及由小型组合文库鉴定的一系列N-取代的3-氨基戊二酰亚胺(参见Fox等人，2002，J Med Chem 45 =360-370 ；W099/12968和WO 00/42071)。所有这些化合物是广谱趋化因子抑制剂，其保留超过非趋化因子化学吸引剂的选择性，并且其中许多已显示在体内阻滞急性炎症。上文提及的氨基戊二酰亚胺中最有效和有选择性的是(S) -3-(十一碳-10-烯酰基)_氨基戊二酰亚胺(NR58，4)，其在体外以5nM的ED5tl抑制趋化因子诱导的迁移。这种化合物比具有更复杂的酰基侧链(例如苯甲酰基或叔丁基氧代(Boc)基团)的3-氨基戊二酰亚胺数量级更有效。因此，氨基戊二酰亚胺和氨基内酰胺BSCIs的后续研究已几乎唯一地集中于具有简单线性和分支烷基侧链的化合物。然而，进一步的研究揭示氨基戊二酰亚胺环对血清中的酶促开环是敏感的。因此，对于一些应用(例如，其中在处理下的炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，这些化合物可能不具有最佳性质，并且具有相似抗炎性质的更稳定化合物可能是更好的。作为鉴定此类稳定类似物的方法，(S) -3- (十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺的多种衍生物已就其在血清中的稳定性进行测试。作为一种衍生物，6-脱氧代类似物(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)_四氢吡啶基-2-酮，在人血清中在37°C完全稳定至少7天，但与亲本分子相比较具有显著减少的效力。稳定的、广谱趋化因子抑制剂(BSCIs)的一个此类家族是3-氨基己内酰胺，具有7元单内酰胺环(参见例如，W02005/053702和W02006/016152)。然而，进一步有用的抗炎化合物也已由具有不同环大小的其他3-氨基内酰胺生成(参见例如，W02006/134385)。对于内酰胺环的其他修饰，包括杂原子和二环内酰胺环系统的引入，也获得具有BSCI活性的化合物(参见例如，W02006/018609 和 W02006/085096)。一般而言，这些较早期研究已证实BSCI活性通过环状“首基”(3-氨基内酰胺或酰亚胺)对分子赋予，并且在一定程度上限定关于活性的结构局限性(例如在环氮上的庞大取代基对于活性是有害的，但在环大小中的变异具有很少影响)。作为BSCI，为了有活性，这种“首基”必须具有附着的酰基“尾基”。在生理学的pH具有正电荷，具有游离或N-烷基取代的3-氨基基团的化合物作为BSCIs是完全失活的。先前公开内容已显示这种“尾基”可以通过简单的酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯接头连接至“首基”。虽然“首”基和接头的结构对于BSCI活性是关键的，但已显示可以选择广泛多样的“尾基”，而至少在体外不影响化合物的主要药理性。因此，“尾基”的修饰已广泛用于最佳化化合物的物理和药学性质。“尾基”结构中的变化可以例如改变代谢或排泄的主要途径，修饰药物代谢动力学或经口生物利用度，并且因此充当所选化合物的ADME性质的主要决定簇。尽管已知对于合适氨基内酰胺“首基”保留BSCI活性的可能“尾基”总体非常大，但一些“尾基”已描述为优选的。在一些情况下，已鉴定“尾基”的结构特征，其增加氨基内酰胺化合物的BSCI活性的效力。最明显的此类例子是2’，2’ 二取代的引入，伴随在尾基中的2’碳中心上(所谓的“关键碳”)的四面体sp3排列，与缺乏2’ 2’ - 二取代的有关化合物相比较，其至少在体外赋予作为BSCI的效力中的10倍增加。例如，2’ 2’ -二甲基十二碳酰基-3-氨基己内酰胺作为BSCI在MCP-1诱导的THP-1细胞迁移测定法中比十二烷酰基-3-氨基己内酰胺(如先前公开于W02005/053702中的)，或实际上具有线性烷基“尾基”的任何其他有关化合物10倍更有效。关于分支烷基“尾基”增加的效力局限于在2’位置上的分支_3’ 3’ - 二甲基十二碳酰基-3-氨基己内酰胺不比线性烷基类似物更有效。
在其他情况下，已鉴定与改善的ADME性质相关的“尾基”的结构特征。例如，2’ 2’ - 二甲基丙酰基-3-氨基戊内酰胺的新戊酰基“尾基”促成这种分子出乎意料且特别有利的药学性质(如先前公开于W02009/016390中的)。特别地，新戊酰基基团对于代谢是抗性的，并且因此促成这种化合物显著延长的生物半衰期。与之形成鲜明对比，其他可能的“尾基”一般是较不优选的。例如，在2’位置上具有平面(sp2)碳中心的化合物(例如十二碳-2’，3’ -烯酰基-3-氨基己内酰胺)具有作为BSCIs比相应饱和的烷基“尾基”的化合物显著更少的效力。相似地，来自戊二酰亚胺的最初文库的数据暗示在2-位置上的芳环基本上也不太活泼(Fox等人，2002，J Med Chem 45:360-370)。总之，这两种发现已促成合理的假设:具有芳香族“尾基”例如苯甲酰基或取代的苯甲酰基的氨基内酰胺无法用作BSCIs。因此，具有BSCI活性的化合物的先前公开内容都已排除此类芳香族“尾基”。本发明公开了具有芳香族“尾基”的一系列3-氨基内酰胺化合物，以及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物例如用于治疗炎性疾病的医学用途。令人惊讶的是，如下所示的所有化合物都具有实质的BSCI活性(大于2’，3’ -不饱和酰基3-氨基内酰胺或苯甲酰基氨基戊二酰亚胺)。在本发明的一个方面中，根据本发明提供了一种用于在炎性病症的治疗中使用的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐:
权利要求
1.一种用于在炎性病症的治疗中使用的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐:
2.—种用于在炎性病症的治疗中使用的式(I’)的化合物，或其药学可接受的盐:
3.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制造用于治疗炎性病症的药物中的用途:
4.式(I’)的化合物或其药学可接受的盐在制造用于治疗炎性病症的药物中的用途:
5.一种通式(I)的化合物:
6.一种式(I’)的化合物:
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求5或6中任一项中定义的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂和/或载体。
8.根据任何前述权利要求的化合物、用途或组合物，其中n=2。
9.根据任何前述权利要求的化合物、用途或组合物，其中n=3。
10.根据任何前述权利要求的化合物、用途或组合物，其中X是卤烷基，例如三氟甲基。
11.根据权利要求1或2的化合物，或根据权利要求3或4的用途，其中所述化合物选自: (S)-3- (4’-甲基苯甲酰基氨基)-己内酰胺和(S)-3- (3’，5’-二甲基苯甲酰基氨基)-己内酰胺， 及其药学可接受的盐。
12.根据权利要求1、2或6中任一项的化合物，或根据权利要求3或4的用途，其中所述化合物选自: (S) -3-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -4-氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺，(S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S)-N- (2-氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺， (S) -2，3- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，4- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，5- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -2，6- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -3，4- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S) -3，5- 二氟-N- (2-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺， (S)-3- (3’_ 丁基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -乙基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， (S) -3- (4’ - 丁基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， (S) -3- (4’ -叔丁基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮，和 (S) -3- (4’ -己基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， 及其药学可接受的盐。
13.根据权利要求1、2、5或6中任一项的化合物，或根据权利要求3或4的用途，其中所述化合物选自: (S) -3- (4’ -乙基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮， (S) -3- (4’ - 丁基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮， (S)-3- (4'-叔丁基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -己基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮， (S) -3- (4’ -辛基苯甲酰基氨基)-氮杂环庚基-2-酮，和 (S)-3- (4’ -辛基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， 及其药学可接受的盐。
14.根据权利要求1的化合物，或根据权利要求3的用途，其中所述化合物选自: (R) -3- (4’ - 丁基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， (R) -3- (4’ -叔丁基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮，和 (R) -3- (4’ -己基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮， 及其药学可接受的盐。
15.根据权利要求1或权利要求5中任一项的化合物，或根据权利要求3的用途，其中所述化合物是(R)-3- (4’_辛基苯甲酰基氨基)-四氢吡啶基-2-酮或其药学可接受的盐。
16.根据权利要求1或2中任一项的化合物，或根据权利要求3或4中任一项的用途，其中所述炎性病症选自:自身免疫疾病、哮喘、类风湿性关节炎、特征在于升高的TNF-α水平的病症、银屑病、变态反应、多发性硬化、纤维化(包括糖尿病肾病)和粘连形成。
17.根据权利要求16的化合物或用途，其中所述炎性病症是粘连形成。
18.根据权利要求16或权利要求17的化合物或用途，其中所述化合物是局部施用的。
19.一种通过给患者施用抗炎量的如任何前述权利要求中定义的化合物、药物组合物或药物，治疗、改善或预防炎性疾病(包括对于任何因子的不利炎症反应)的症状的方法。
20.一种由元素组成的文库，所有所述元素都具有如权利要求1-18中任一项中定义的根据式(I)或(I’)的结构，并且因此都具有在抗炎活性的特定测定法中对于就新型或改善性质筛选化合物有用 的抗炎活性。
全文摘要
本文公开的是使用各自具有芳香族“尾基”的3-氨基内酰胺化合物及其磺酰胺类似物预防或治疗炎性疾病的方法。本文描述了如由式(I)和(I’)定义的化合物和该化合物的医学用途。
文档编号A61P17/06GK103119021SQ201180028686
公开日2013年5月22日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者D·J·格兰杰, D·J·福克斯 申请人:剑桥企业有限公司, 贝林格尔·英格海姆国际有限公司