专利名称：一种水溶性聚乳酸材料及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医学材料领域，特别涉及一种水溶性聚乳酸材料及其制备方法与应用。
背景技术：
现有的聚乳酸改性主要集中在几个方面将聚乳酸与其它亲水性材料进行掺杂和共混，如聚乳酸和甲壳素、胶原、羟基磷灰石、磷酸钙等材料的复合；聚乳酸的接枝改性，如聚乳酸与亲水性高分子材料聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、氧化丙烯等材料的接枝共聚；聚乳酸材料的表面涂层技术，如表面涂覆白蛋白、胶原蛋白、纤粘连蛋白和层粘连蛋白等。
在国外文献中，有关于环糊精与聚乙烯醇、聚甲基硅氧烷、尼龙、聚氧化乙烯-氧化丙烯-氧化乙烯共聚物以及聚ε-己内酯等合成高分子材料复合形成包合物的报道。上述文献报道的环糊精包合物的制备方法都是采用将合成高分子材料和环糊精分别溶解于不同溶剂，甚至是互不相容的溶剂中，通过强烈搅拌等方法使高分子与环糊精分子形成包合物。这种方法的存在以下缺点1.包合物生成效率极低，即使在环糊精比例远远大于高分子的情况下仍然如此；2.包合物中环糊精成分含量极低，制备的包合物材料性能变化极小；3.所需反应时间很长；4.有些包合物的制备需要用到有机溶剂，这些溶剂往往是有毒性的，挥发性高的，不利于生物体内应用；5.没有涉及到聚乳酸类材料。
因此，现有的技术都没有或者不能从根本上改善聚乳酸材料的水性溶剂加工能力，只能在一定程度上改善聚乳酸材料的亲水性。经过文献和相关专利数据库检索，尚未发现一种理想的聚乳酸水溶液加工技术。
由于单纯的聚乳酸材料只能溶解于有机溶剂，在作为生物医学材料应用时受到很大限制，尤其是作为药物载体特别是生物活性蛋白质类药物和基因工程领域作为DNA载体材料时，有机溶剂处理对药物的活性和特定分子构型等产生严重影响。另外，有机溶剂的残留对材料的体内应用也将产生不良后果，同样也限制了该材料作为组织工程支架的应用。

发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的就是提供一种工艺简单、实用性强的水溶性聚乳酸材料的制备方法，该制备方法可使聚乳酸类聚酯高分子材料具备在水中溶解或充分分散，从而实现对聚乳酸类聚酯高分子材料进行加工和改善其应用性能。
本发明的另一目的就是提供由上述方法所制成的水溶性聚乳酸材料。
本发明的再一目的就是提供上述水溶性聚乳酸材料在组织工程支架材料、组织填充材料、软组织填充材料或牙科材料等中的应用。聚乳酸材料属于可生物降解的高分子材料，具有良好的生物相容性，广泛用于生物医学材料及制品，包括可降解手术缝合线、药物缓释载体、用于手术治疗的各种骨固定装置、人工器官、细胞和组织生长支架等。
本发明的首要目的通过如下技术方案实现水溶性聚乳酸材料的制备方法包括如下步骤1)采用甲基吡咯烷酮为溶剂溶解聚乳酸，配成浓度为0.1g/l～200g/l的聚乳酸溶液；2)将适当数量的环糊精溶解于甲基吡咯烷酮中，配成浓度为0.01g/l～1000g/l的环糊精溶液；3)将上述两溶液混合，搅拌；4)上述混合物在持续搅拌下适当加热至40～150℃，超声波振荡条件下处理0.5～12h；5)混合物冷却至4℃以下，超滤或对水透析至完全去除游离的环糊精和溶剂；6)透析后的混合物干燥后即为水溶性聚乳酸产品。
所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。所述透析后的混合物干燥方法采用冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥。
本发明的技术方案是将聚乳酸溶解在生物相容性好的良性溶剂——甲基吡咯烷酮中，同时在该溶液中加入适当比例的环糊精，在超声波振荡条件下，使线状聚乳酸大分子作为客体进入环糊精空腔，从而形成环糊精——聚乳酸包合物的高分子体系；然后，将制备的包合物对水透析除去体系中的甲基吡咯烷酮溶剂合未参与反应的环糊精；最后将其干燥即可获得水溶性聚乳酸材料。该材料中复合的环糊精比例和聚乳酸的分子量不同，即可得到可分散于水形成稳定胶体溶液或具有较强亲水性的固态聚乳酸材料。本发明是通过聚乳酸类聚酯高分子材料与环糊精在具有良好生物相容性的共同溶剂中，通过物理方法形成超分子体系——包合物，以获得一种具有特殊性能的聚乳酸类高分子材料。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和效果①本发明方法简单，不需要进行复杂的化学反应，可实现规模化生产；②本发明改性过程中不采用有毒、刺激性，可能对人体产生不良影响的溶剂或其它化学试剂；③本发明不改变聚乳酸的基本化学特性和体内应用特征而且可提高其生物相容性；④本发明可获得一类具有高度亲水性，和可以在水中分散形成胶体的聚乳酸材料；同时，该材料的亲水性可以控制；⑤本发明属于物理改性。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例11)称取粘均分子量为500000的聚乳酸2g溶解于10ml甲基吡咯烷酮中；2)称取β-环糊精0.5g溶解于10ml甲基吡咯烷酮中；3)将β-环糊精溶液加入到聚乳酸溶液中，混合，搅拌；4)将混合溶液在持续搅拌下加热到80℃，50W的超声波功率下，振荡反应1h；5)将反应产物冷却至4℃，采用超滤技术浓缩后，对水透析脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的β-环糊精；6)产物冷冻干燥(冷冻干燥条件产品在低于0℃下预冻1h，置于冻干机冻干)，即可得到约0.25 g呈块状的β-环糊精和聚乳酸包合物；7)干燥后产物再用水混合(改性聚乳酸浓度范围为0.5g/ml)，调成糊状，再经冷冻干燥成型，即可作为组织工程支架材料。
实施例21)称取粘均分子量为10000的聚乳酸1000g，溶解于10L甲基吡咯烷酮中；2)称取α-环糊精100g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到60℃，200W的超声波功率条件下，振荡反应1h；4)将反应产物冷却至室温，装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的α-环糊精；5)透析后溶液喷雾干燥，可得到呈粉末状的1100gα-环糊精和聚乳酸的包合物材料；6)干燥后产物加入水调成糊状，作为组织填充材料，用于软组织填充材料或牙科材料。
实施例31)称取粘均分子量为100000的聚乳酸100g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；2)称取γ-环糊精1g，溶解于10mL甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到40℃，100W的超声波功率条件下，振荡反应4h；4)将反应产物装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的γ-环糊精；5)透析后溶液喷雾干燥，可得到约100g粉末状的γ-环糊精和聚乳酸的包合物材料。
实施例41)称取粘均分子量为500000的聚乳酸2g溶解于100ml甲基吡咯烷酮中；2)称取β-环糊精0.5g溶解于10ml甲基吡咯烷酮中；3)将β-环糊精溶液加入到聚乳酸溶液中，混合，搅拌；4)将混合溶液加热到70℃，150W的超声波功率下，振荡反应2h；5)将反应产物冷却(冷却至0℃)，采用超滤装置脱除甲基吡咯烷酮溶剂和β-环糊精；6)产物冷冻干燥(冷冻干燥条件产品在低于0℃下预冻4h，置于冻干机冻干)，即可得到约0.25g呈块状的β-环糊精和聚乳酸包合物。
实施例51)称取粘均分子量为100000的聚乳酸0.1g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；2)称取γ-环糊精1g，溶解于100L甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到150℃，100W的超声波功率条件下，振荡反应0.5h；4)将反应产物装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的γ-环糊精；5)透析后溶液真空干燥，可得到约1.1g粉末状的γ-环糊精和聚乳酸的包合物材料。
实施例61)称取粘均分子量为10000的聚乳酸800g，溶解于10L甲基吡咯烷酮中；2)称取α-环糊精1000g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到120℃，200W的超声波功率条件下，振荡反应12h；4)将反应产物冷却至室温，装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的α-环糊精；5)透析后溶液喷雾干燥，可得到呈粉末状的1800gα-环糊精和聚乳酸的包合物材料；6)干燥后产物加入水调成糊状(改性聚乳酸浓度为0.01g/ml)，作为组织填充材料，用于软组织填充材料或牙科材料。
实施例71)称取粘均分子量为500000的聚乳酸50g溶解于1000ml甲基吡咯烷酮中；2)称取β-环糊精5g溶解于1L甲基吡咯烷酮中；3)将β-环糊精溶液加入到聚乳酸溶液中，混合；
4)将混合溶液在持续搅拌下加热到100℃，50W的超声波功率下，振荡反应10h；5)将反应产物冷却至4℃，采用超滤技术浓缩后，对水透析脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的β-环糊精；6)产物冷冻干燥(冷冻干燥条件产品在低于0℃下预冻2h，置于冻干机冻干)，即可得到约55g呈块状的β-环糊精和聚乳酸包合物；7)干燥后产物再用水混合(改性聚乳酸浓度为1g/ml)，调成糊状，再经冷冻干燥成型，即可作为组织工程支架材料。
实施例81)称取粘均分子量为100000的聚乳酸0.5g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；2)称取γ-环糊精1g，溶解于100L甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到110℃，100W的超声波功率条件下，振荡反应6h；4)将反应产物装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的γ-环糊精；5)透析后溶液真空干燥，可得到约1.5g粉末状的γ-环糊精和聚乳酸的包合物材料。
实施例91)称取粘均分子量为10000的聚乳酸600g，溶解于10L甲基吡咯烷酮中；2)称取α-环糊精1000g，溶解于1L甲基吡咯烷酮中；3)将上述两溶液混合后，加热到60℃，200W的超声波功率条件下，振荡反应8h；4)将反应产物冷却至室温，装入透析袋对水透析(水量为样品量的10倍以上，每半小时换水一次)10h，脱除甲基吡咯烷酮溶剂和未反应的α-环糊精；5)透析后溶液喷雾干燥，可得到呈粉末状的1600gα-环糊精和聚乳酸的包合物材料；6)干燥后产物加入水调成糊状(改性聚乳酸浓度为0.1g/ml)，作为组织填充材料，用于软组织填充材料或牙科材料。
如上所述，能较好地实现本发明。
权利要求
1.一种水溶性聚乳酸材料的制备方法，其制备方法包括如下步骤1)采用甲基吡咯烷酮为溶剂溶解聚乳酸，配成浓度为0.1g/l～200g/l的聚乳酸溶液；2)将适当数量的环糊精溶解于甲基吡咯烷酮中，配成浓度为0.01g/l～1000g/l的环糊精溶液；3)将上述两溶液混合，搅拌；4)上述混合物在持续搅拌下适当加热至40～150℃，超声波振荡条件下处理0.5～12h；5)混合物冷却至4℃以下，超滤或对水透析至完全去除游离的环糊精和溶剂；6)透析后的混合物干燥后即为水溶性聚乳酸产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透析后的混合物干燥方法采用冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法制备的水溶性聚乳酸材料。
5.权利要求4所述的水溶性聚乳酸材料在组织工程支架、组织填充材料中的应用。
6.权利要求5所述的水溶性聚乳酸材料在软组织填充材料或牙科材料中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性聚乳酸材料及其制备方法，其制备方法包括采用甲基吡咯烷酮为溶剂溶解聚乳酸配成聚乳酸溶液；将适当数量的环糊精溶解于甲基吡咯烷酮中配成环糊精溶液；将上述两溶液混合，搅拌；上述混合物在持续搅拌下适当加热，超声波振荡条件下处理；混合物冷却，超滤或对水透析至完全去除游离的环糊精和溶剂；透析后的混合物干燥后即为水溶性聚乳酸产品。还公开了该水溶性聚乳酸材料在组织工程支架、组织填充材料等中的应用。本发明方法简单，不需要进行复杂的化学反应，可实现规模化生产；改性过程中不采用有毒、刺激性的溶剂或其它化学试剂；不改变聚乳酸的基本化学特性和体内应用特征且可提高其生物相容性。
文档编号A61K6/087GK1757660SQ20051003666
公开日2006年4月12日 申请日期2005年8月22日 优先权日2005年8月22日
发明者谢德明, 杨凯声 申请人:暨南大学