专利名称：作为二肽基肽酶iv抑制剂的7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5(6h)-酮和相关二环化合物及方法
技术领域：
本发明涉及作为二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-4)抑制剂的 7,8-二氢-l,6-二氮杂萘-5(6H)-酮和相关二环化合物，并涉及通过单独使用所 述化合物或与另一类治疗药物联用来治疗糖尿病和相关疾病或病症的方 法。
背景技术：
二肽基肽酶IV(DPP-4)是与膜结合的非经典丝氨酸氨基二肽酶(serine aminodipeptidase),其位于各种组织(肠、肝、肺、肾)中以及位于循环T、淋 巴细胞(其中所述酶称为CD-26)上。它负责某些内源性肽(GLP-l(7-36),胰高 血糖素)在体内的代谢性裂解(metabolic cleavage),并且在体外已经展示出对 各种其它肽(GHRH、 NPY、 GLP-2、 VIP)的蛋白水解活性(proteolytic activity)。
GLP-l(7-36)是由30个氨基酸组成的肽，其源于在小肠中对胰高血糖素 原(proglucagon)进行的翻译后加工。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用，包括 刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感(satiety)及减慢胃排空。 基于其生理学性质，预期GLP-l(7-36)的作用在预防和治疗II型糖尿病和潜 在肥胖症方面是有益的。为了支持该主张，在糖尿病患者中外源性给药 GLP-l(7-36)(连续输注)已显示出在该患者群体中的功效。不幸的是， GLP-l(7-36)在体内迅速降解且已显示出具有短的体内半衰期(t^al.5分钟)。 基于对遗传学繁殖的DPP-4 KO小鼠进行的研究和用选择性DPP-4抑制剂 进行的体内/体外研究，已显示出DPP-4是GLP-l(7-36)在体内的主要降解 酶。GLP-l(7-36)被DPP-4有效地降解为GLP-l(9-36)，已经推测GLP-l(9-36) 充当GLP-l(7-36)的生理学拮抗剂。因此，在体内抑制DPP-4可提高 GLP-l(7-36)的内源性水平并减弱其拮抗剂GLP-l(9-36)的形成，由此用于改 善糖尿病病症。

发明内容
本发明提供了式(I)化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
b为单键或双键； n为1或2;
Ri选自氢(H)、卣素、CF3、氰基(CN)、氨基、取代的氨基、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂 环烷基(cycloheteroalkyl),其中任何所述官能团可任选被1至3个或更多个 取代基取代，所述取代基选自氢、囟素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、芳 基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二 环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂 芳基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、巯基(thiol)、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基 羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨 基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、 烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚 磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；
X选自C=0、 C=S、 CHR3或CR3;
112和113独立选自氬、烷基和芳基；
Z选自C=0、 C二S和CHR4;
W选自氢、烷基和芳基；
A选自氬(H)、烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烯基、芳基、 杂芳基、杂环烷基、-O-Rp氰基、氨基、-C(O)-OH、 -C(0)-NR6R7、 -C(O)-OR6、 -S(0)m-R6、 -S(0)2NR6R7、 -NR6R7、-服6《(0)117和-殿6画802117，其中4壬何所 述官能团可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、囟 素、烷基、多囟代烷基、烷氧基、芳基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷 氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷 基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷 基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基 氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、
烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基； m为0、 1或2; Rj选自氢、烷基和芳基； R6和R7
(i) 各自独立选自氢(H)、烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、烷基 硫基烷基、芳基烷基硫基烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基和杂 环烷基，其中任一官能团可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取 代基选自氢、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、芳基、卣代烷氧基、多 卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烷基烷基、 多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、 羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、巯基、烷基硫基、芳基烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨 基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷 氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺 酰基；或
(ii) NR6R7中的W和W可连在一起形成5或6元的选自杂环烷基和杂 芳基的饱和或部分不饱和的环系；其中所述环系可任选被一至三个或更多 个取代基取代，所述取代基选自氬、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟 基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰 基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；以及Y选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一至三个或更
多个取代基取代，所述取代基选自氢、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、 卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟 基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰 基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基。
上述式I的定义包括式I的所有可药用盐、立体异构体和前药酯。
式I化合物具有作为DPP-4体内抑制剂的活性，并且可用于治疗糖尿 病尤其是II型糖尿病和糖尿病的微血管并发症和大血管并发症(micro- and macro vascular complication)3口一见网月莫病、3申经病、肾病和伤口愈合。所述疾 病和病患(maladie)有时也称为"糖尿病并发症"。
本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物和使用所述 化合物的方法。具体地，本发明提供了药物组合物，其包含单独或与可药 用载体组合的治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗或延緩以下疾病的进展或发作以及提高高密度脂 蛋白水平的方法，所述疾病为糖尿病，尤其是II型糖尿病，包括糖尿病并 发症，例如视网膜病、神经病、肾病以及延緩的伤口愈合；和相关疾病， 例如胰岛素抵抗(葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis)),高血糖症、 高胰岛素血症、脂肪酸血液水平提高或甘油血液水平提高、肥胖症、高脂 血症(包括高甘油三酯血症)、X综合征(SyndromeX)、动脉粥样硬化和高血 压；在所述方法中，将治疗有效量的式I化合物给药于需要治疗的哺乳动物 (例如人类)患者。
本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用，或与本申 请所述治疗领域中的一种或多种其它药物联用。
此外，本申请提供了治疗糖尿病尤其是II型糖尿病和以上和以下所定 义的相关疾病的方法，其中将式I化合物和至少一种其它类型的治疗药物(例 如抗糖尿病药和/或降血脂药)的治疗有效量的组合给药于需要治疗的人类 患者。优选的是这样的式I化合物，其中
b表示单键；
n为1;
W为烷基；
X为CHR3或C=0;
R2为H;
Z为C=0;
Y为芳基；
A为H、烷基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基 氨基羰基烷基、杂环基羰基烷基(heterocyclocarbonylalkyl)、烷基、烷氧基烷 基、羟基烷基、芳基或烷氧基芳基。
更优选的是这样的式I化合物，其中
b为单键；
R/为曱基；
X为CH2或C=0;
R2为H;
Z为C=0;
Y为苯基、卣代苯基或二卣代苯基；
A为H、异丙基羰基曱基、氨基羰基曱基、曱基氨基羰基曱基、二乙 基氨基羰基曱基、吡咯烷子基羰基曱基、哌啶子基羰基、2-氧代-l,4，-联哌 啶基羰基曱基、吗啉基羰基曱基、曱基、四氢呋喃基曱基、曱氧基乙基、 羟基乙基、苯基或曱氧基苯基。
更优选的是这样的式I化合物，其中
Z为C=0;
X为CHR3，其中113为H;
X为C=0;
b为单键；
R2为H;
W为CH3;
n为1;<formula>formula see original document page 13</formula>
制备方法
技术领域：
本发明化合物可按照有机合成领域技术人员熟知的许多方式来制备。 本领域技术人员应该理解的是，可使用下文描述的方法连同合成有机化学 领域已知的合成方法或其变化形式来合成本发明化合物。优选的方法包括 但不限于下文描述的方法。在此将本申请引用的所有文献全文引入作为参考。
新颖的式I化合物可使用本章节描述的反应和技术来制备。反应在适 于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且反应适于所进行的转化。此外，在 有关下述合成方法的描述中，应该理解的是，所提出的所有反应条件，包 括溶剂、反应气压、反应温度、实验持续时间和后处理操作，都被选择成 所述反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员容易理解的。有机合成 领域技术人员应该理解的是，存在于所示分子各部分上的官能团必须与所 提出的试剂和反应相容。并非所有落入给定类别的式I化合物都可与所述一 些方法中需要的一些反应条件相容。这些对与反应条件相容的取代基的限 制对于本领域技术人员是显而易见的，并且必须使用供选的方法。
方案1提供了制备本发明式IA的氨基曱基7,8-二氢-1，6-二氮杂萘 -5(6H)-酮(其中n为1, Z为-CK), X为CH2,以及b为单键)的一般途径。 使获自商业来源的式(l)的氯代酮(其中Ra为烷基)与醛(2)在各种条件下(如 在温和的酸催化下)缩合，形成共轭的酯(3)。 一套优选的条件涉及使(1)和(2) 在醇类溶剂如异丙醇中，在环境温度或升高的温度，在千胺和乙酸的存在 下反应。使(3)与烯胺(4)(其中Rb为烷基)在醇类溶剂如异丙醇中缩合，得到 式(5)的二氢吡啶。
式(4)的烯胺可获自商业来源，或可通过使相应的乙酰乙酸酯 (acetoacetate)与氨反应来制备。在一些情况下，二氢吡啶(5)可按一锅法(in one pot)如下方便地制备将烯胺(4)直接加到(1)和(2)缩合得到(3)的反应混合物中。将二氢吡啶(5)氧化为吡啶(6)可通过各种试剂(例如用Mn02、 HN03、
DDQ)或本领域已知的其它方法来进行。优选的方法涉及用70%硝酸水溶液
/乙酸作为溶剂处理(5)，得到吡啶(6)。使氯曱基吡啶(6)与氰化钾或氰化钠在
溶剂如乙醇或N，N-二曱基曱酰胺中，在升高的温度反应，由此可得到腈(7)，
在所述腈(7)中引入了额外的碳原子。对腈(7)进行的还原可通过本领域技术
人员已知的各种操作来实现。优选的操作是使用催化剂如Pd/C在溶剂如曱
醇或乙醇中进行的催化氢化，由此得到伯胺。然后该伯胺可进行分子内环
合，其可自发进行或通过在合适的溶剂如曱醇或乙醇中加热来促进，得到
内酰胺(8)。若Rb为千基，则催化氢化会得到羧酸(其中Rb为H)。将酯或酸
(8)转化为伯醇(9)可^f吏用本领域已知的任何方法来进行。例如，当R^Me(曱
基)时，酉旨(8)可用合适的氢化物还原剂如LiBH4来还原。当R^H时，可先
后使用碱如三乙胺和氯曱酸乙酯将酸(8)转化为活化的酯如混合酸酐，然后
用试剂如NaBH4进行还原。可供选择地，可用草酰氯或亚硫酰氯将酸(8)转
化为酰氯，然后用合适的还原剂如NaBH4、 LiAlH4或三叔丁氧基氢化铝锂
(lithium tri-tert-butoxy aluminum hydride)进4亍还原。所得到的醇(9)然后可4吏
用试剂如CH3S02C1，在溶剂如二氯曱烷或四氢呋喃中，在44如三乙胺的存
在下来转化为曱磺酸酯或氯化物。所期望的伯胺(10)然后可如下得到使前
体氯化物或曱磺酸酯与NH3/MeOH在热或微波加热条件下反应。
方案1
14<image>image see original document page 15</image>
方案2提供了制备式(IA，)的氨基曱基7，8-二氢-l,6-二氮杂萘-S(6H)-酮的 供选途径。获自商业来源或通过本领域技术人员已知的操作制备的式(ll) 的酮基酯可与醛(2)在方案1所述温和的酸催化下缩合，形成共轭酯(12)。也 按照方案1，使烯胺(13)与酯(12)反应，得到式(14)的二氢吡啶。式(13)的烯 胺可获自商业来源，或可通过使相应的酮基酯或酮基腈与氨反应来制备。 将二氬吡啶(14)氧化为吡啶(15)可用Mn02、 HN03或本领域已知的其它方法 来进行。优选的方法涉及用70°/。硝酸水溶液/酸作为溶剂处理(14)，得到吡 咬(15)。曱酯的脱曱基化(demethylation)可用BBr3在标准文献条件下来实现， 得到醇(16)。在密封的管中在升高的温度或在微波条件下将醇(16)直接与氨 源一起加热，由此可得到7,8-二氢-l,6-二氮杂萘-5(6H)-S同(17)。当W为CN 时，直接还原(如通过使用兰尼镍(Raneynickel)作为催化剂进行氢化)，得到 所期望的式(IA，)的氨基曱基7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮。当W为C02Rb 时，方案1中所述的操作可用来制备所期望的式1^的氨基曱基7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮。
方案2
17 IA'
如方案3所示，醇(16)可按各种方式来使用以制备本发明的另外化合 物。在某些条件如酸性条件下，例如通过将方案2中BBr3所介导的曱氧基 脱曱基化的反应混合物直接浓缩，醇(16)可闭合到酯上，形成内酯(19)。醇 (16)也可通过将其转化为离去基如曱磺酸酯(20)来活化。在某些条件下，如 通过暴露于碱性条件，可发生消除反应，得到烯烃(21)。这些物质即化合物 (19)、 (20)和(21)中的每种可用来制备本发明的另外化合物。
方案320 21
如方案4所示，内酯(19)、曱磺酸酯(20)和烯烃(21)可各自用适当的伯 胺A-NH2(例如甘氨酸衍生物或烷基胺)处理，通常在加热或微波条件下，并 且通常在合适的碱如三乙胺存在下进行，得到7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮(22)。这些化合物(22)可通过方案1和2中所述的操作来转化为所期望的 本发明的氨基曱基7,8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮IB。
方案4
O Y 21
7，8-二氢-l,6-二氮杂萘-5(6H)-酮(17)还可通过方案5中描述的方法来进 一步官能化。在Cul、 二胺配体如N，N，-二曱基乙二胺和》威如K2C03或Cs2C03 的存在下，在升高的温度用适当的芳基卣处理(17)，可得到化合物(24),其中八=芳基(参见例如J. Am. Chem. Soc.， 124:7421(2002))。将W转化为氨基 曱基7,8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-S同(IB，)按照先前方案中描述的操作来进 行。此外，用合适的碱如氢化钠对(17)进行脱质子化，接着用合适的亲电试 剂如烷基卣、芳基和烷基磺酰氯、烷氧基羰基曱基卣等处理，可得到取代 的内酰胺(26),可如先前方案中所述将其加工为氨基曱基7,8-二氢-l,6-二氮 杂萘陽5(6H)-酮(IB")。
方案5
A二烷基 A-烷基
方案6描述了对内酰胺进行官能化的另外策略。如先前方案所述易于 得到的化合物(IA，)可通过本领域技术人员熟知的各种N-保护基如BOC(叔 丁氧羰基)、二 BOC(二叔丁氧羰基)、CBZ(苄氧羰基)等来保护，得到N经 保护的化合物(29)。如方案5所述对内酰胺进行功能化，可得到化合物(30), 然后所述化合物(30)在进行N脱保护后可得到所期望的氨基曱基7,8-二氢 -l,6-二氮杂萘-5(6H)-酮(IB)。
方案6内酰胺官能化 (方案5)
IA' 29
30 旧
方案7提供了制备本发明的氨基曱基1,6-二氮杂萘-5,7(6H,8H)-二酮 (IC)(其中X和Z为C=0， n为l,以及b为单键)的途径。获自商业来源或 通过本领域技术人员已知的操作制备的式(32)的酮基酯(其中Rc为烷基)可 如先前所述与醛(2)反应，形成共轭酯(33),所述共轭酯(33)在与烯胺(13)反 应后可得到式(34)的二氢吡啶。
式(13)的烯胺可获自商业来源，或可通过使相应的酮基酯或酮基腈与氨 反应来制备。
将二氢吡啶(34)氧化为吡啶(35)可如先前所述用Mn02、 HN03或本领域 已知的其它方法来进行。在密封的管中在升高的温度或在微波条件下将(35) 直接与适当的胺A-NH2如氢氧化铵或烷基胺或芳基胺一起加热，可得到1，6-二氮杂萘-5，7(6H，8H)-二酮(36)。所期望的本发明的氨基曱基1,6-二氮杂萘 -5,7(6&811)-二酮(1(:)可按照方案1和2中所述的操作来得到。
方案7<formula>formula see original document page 20</formula>
方案8提供了制备5，6-二氢-l，6-二氮杂萘-7(8H)-酮(ID)(其中Z为CH2, X为C=0,以及n为l)的途径。本领域技术人员应该理解的是，当Ra和 Rc不同时，对二酯(35)进行选择性脱脂化以得到一元羧酸(38)可容易地实现。 例如，若Ra为曱基而Re为叔丁基，则用碱如氢氧化锂进行皂化将得到(38)。 相反地，若Ra为叔丁基而Re为曱基，则用酸如三氟乙酸处理(35)将得到(38)。 使用本领域技术人员已知的标准操作，可将(38)的酸官能团容易地还原为 醇，例如通过用硼烷在溶剂如THF中进行处理，或通过用氯曱酸乙酯和碱 如三乙胺形成混合酸酐接着混合酸酐用还原剂如硼氢化钠来还原。所形成 的醇可以通过各种操作(如通过用Mn02处理或通过斯韦恩氧化(Swern oxidation))来氧化为醛(39)。在还原胺化条件下，如通过使用还原剂如三乙 酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在温和的酸性条件下，在溶剂如曱醇或 二氯曱烷中，用适当的胺A-NH2处理(39),将得到吡啶基曱胺。该吡啶基曱 胺可按分子内方式加到酯官能团C02Rct，形成内酰胺(40)，环合要么自发 发生，要么在如在适当的溶剂中加热那样的条件下发生。所期望的本发明 的氨基曱基5，6-二氢-l,6-二氮杂萘-7(8H)-酮(ID)可按照方案1和2中所述的 操作来得到。
方案8C02Rc
Fj2、N^R1 选择性脱脂化 Ra0、
C02Rc
O Y
35
(W = CN或 CQ2Rb)
1)硼坑，THF
或
, CIC02Et, Et3N; R1然后NaBH4
2)氧化
C02R'
A-NH2 还原胺化； 然后闭环
方案1和2
40
ID
方案9提供了制备5，6-二氢-l,6-二氮杂萘-7(8H)-酮ID，(其中Z为CHR4, X为C=0，以及n为l)的途径。方案8的醛(39)可用各种有机金属试剂R4-M 如烷基格氏试剂或芳基格氏试剂等，通常在低温如-78。C至0°C，以及在溶 剂如THF和乙醚中进行处理，得到仲醇。这些仲醇可通过本领域技术人员 已知的各种操作(如通过用Mn02处理或通过斯韦恩氧化)来氧化为酮(42)。 如方案8中所述，在还原胺化条件下，如通过使用还原剂如三乙酰氧基硼 氢化钠或氰基硼氢化钠，在温和的酸性条件下，在溶剂如曱醇或二氯曱烷 中，用适当的胺A-NH2处理(42),将得到吡啶基曱胺。该吡啶基曱胺可按分 子内方式加到酯官能团C02RC中，形成内酰胺(43),环合要么自发发生，要 么在如在适当的溶剂中加热那样的条件下发生。所期望的本发明的氨基曱 基5，6-二氢-l,6-二氮杂萘-7(8H)-酮(ID，)(其中X为C=0, Z为CHR4,以及n 为l)可按照方案1和2中所述的操作来得到。
方案9
CO,Re
1) R4-M
2)氧化
A-NH2
还原胺化
39
<formula>formula see original document page 21</formula>方案10提供了制备7,8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮IE(其中Z为C=0， X为CR3，以及n为l)的途径。本领域技术人员应该理解的是，当Ra和Re 不同时，对二酯(35)进行选择性脱脂化以得到一元羧酸(45)可容易地实现(参 见Greene, T, and Wuts， P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY( 1991)以及其中的参考文献)。例如，若Rc 为曱基而Ra为叔丁基，则用碱如氢氧化锂进行皂化将得到(45)。相反地， 若Re为叔丁基而Ra为曱基，则用酸如三氟乙酸处理(35)将得到(45)。使用 本领域技术人员已知的标准操作，可将(45)的酸官能团容易地还原为醇，例 如通过用硼烷在溶剂如THF中进行处理，或通过用氯曱酸乙酯和^5威如三乙 胺形成混合酸酐接着混合酸酐用还原剂如硼氢化钠来还原。所形成的醇可 以通过先前描述的各种操作(如通过用Mn02处理或通过斯韦恩氧化)来氧化 为醛(46)。 (46)可用各种有机金属试剂R3-M如烷基格氏试剂或芳基格氏试 剂等，通常在低温如-78。C至0。C,以及在溶剂如THF和乙醚中来处理，得 到仲醇。这些仲醇可通过本领域技术人员已知的各种操作(如通过用Mn02 处理或通过斯韦恩氧化)来氧化为酮(47)。如先前所述，在还原胺化条件下， 如通过使用还原剂如三乙酰氧基硼氬化钠或氰基硼氬化钠，在温和的酸性 条件下，在溶剂如曱醇或二氯曱烷中，用适当的胺A-NH2处理(47)，将得到 吡啶基曱胺。该吡啶基曱胺可按分子内方式加到酯官能团C02Rat，形成 内酰胺(48),环合要么自发发生，要么在如在适当的溶剂中加热那样的条件 下发生。所期望的本发明的氨基曱基7,8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-S同(正)(其 中Z为C=0， X为CHR3，以及n为l)可按照方案1和2中所述的操作来得 到。
方案101)硼坑，THF
0 Y IE
方案11提供了制备本发明化合物(其中n为2)的途径。酯(50)表示可用 于如方案1至10中所述制备本发明化合物的中间体。例如，当Z为C-O, A为H， X为CH2， W为H,以及化学键b为单键时，化合物(50)表示如方 案1中所述制备的化合物(8)。基于Rb的性质，对酯(50)进行脱脂化可容易 地以各种方式来实现，得到羧酸。这些方法是本领域技术人员熟知的(参见 Greene, T. and Wuts, P.G.M.， Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY(1991)以及其中的参考文献)。使用本领域 技术人员已知的标准操作，可将酸官能团容易地还原为醇(51)，例如通过用 硼烷在溶剂如THF中进行处理，或通过用氯曱酸乙酯和44如三乙胺形成混 合酸酐接着混合酸酐用还原剂如硼氢化钠来还原。醇(51 )然后可使用试剂如 CH3S02C1或SOCl2,在溶剂如二氯曱烷或四氢呋喃中，以及在存在或不存 在碱如三乙胺的情况下来转化成曱磺酸酯或氯化物。氯化物或曱磺酸酯用 氰化钠或氰化钾，在溶剂如乙腈或DMF中进行处理，得到腈(52)。腈(52) 可通过各种操作来还原，例如通过使用催化剂如兰尼镍或Pd/C进行催化氬 化，或通过用还原剂如硼氢化钠在催化剂如NiCl2如CoCl2的存在下对腈进 行处理，得到本发明的化合物(IF),其中n为2。
方案11方案12提供了制备本发明的另外化合物的途径。用劳氏试剂
(Lawesson，s reagent)处理(54)(其中X为CHR3以及Z为C=0)，得到硫代酰 胺化合物(55)，其可用于制备本发明化合物(如方案1和2中所述)(其中Z为 C=S)。对(54)的酰胺官能团进行还原(如通过用硼烷在溶剂如THF中进行处 理)，得到(56)，其可用于制备本发明化合物(如方案1和2中所述)(其中Z 为CH2)。以相同的方式，用劳氏试剂处理(57)(其中Z为CHR3以及X为C=0), 得到硫代酰胺化合物(58),其可用于制备本发明化合物(如方案1和2中所 述)(其中X为C=S)。对(57)的酰胺官能团进行还原(如通过用硼烷在溶剂如 THF中进行处理)，得到(59),其可用于制备本发明化合物(如方案1和2中 所述)(其中X为CH2)。
方案12
1)脱脂化
2)硼烷，THF
CIC02Et, Et3N; 然后NaBH4
1) CH3S02CI 碱
或SOCl2
2) NaCN或KCNR4 Y 59
方案13提供了制备本发明化合物(其中化学键b为双键)的途径。化合
物(60)(可将其转化为如下的本发明化合物，其中Z为C=0以及化学键b为 单键(使用方案1和2))可通过各种氧化剂如DDQ和Mn02来氧化为化合物 (61)(其中化学键b为双键)。可供选择地，来自方案10的化合物(47)可用适 当的胺A-NH2处理，由此可形成亚胺/烯胺中间体，所述亚胺/烯胺中间体在 加热时可缩合到酯官能团C02Ra上，得到化合物(61 )(其中化学键b为双键)。 使用方案1和2的操作，化合物(61)可用于制备本发明化合物。
方案13<formula>formula see original document page 26</formula>
可使用本领域已知的方法将以阻转异构体(atropisomer)形式存在的所 有产物胺分离为单独的对映异构体。例如，通过以下方法来拆分对非对 映异构体的盐进行结晶(酒石酸、n经保护的氨基酸等；参见例如Eliel， Ernest l.; Wilen， Samuel H.; Doyle， Michael R, Basic Organic Stereochemistry, Wiley，(2001)),使用手性制备性HPLC，使用酶，使用手性衍生试剂(参见例 如J. Org. Chem.， 48(15):2520-2527(1983)),或制备非对映异构体的衍生物并 对这些衍生物进行色谱分离。可供选择地，这些方法可适用于合成这些产 物胺中的任何中间体。
定义
除非在具体的情况下另有限制，以下定义适用于本说明书通篇所使用 的术语。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语 "烷基"或"烷(alk)"包括具有指定数目碳原子的支化或直链饱和脂肪族烃基。 具体地，除非另有说明，"烷基"是指优选具有1至40个碳原子，更优选1 至10个碳原子，甚至更优选1至6个碳原子的一价支化或非支化饱和烃链， 如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正 辛基、正癸基、正十二烷基、2-乙基十二烷基、十四烷基等。除非另外被烷 基上的取代基的定义所限制，所述烷基可任选被一个、两个、三个或更多 个取代基取代，所述取代基选自卣素、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、 芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷 基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧 基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰 基、巯基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷基辟L基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语
"环烷基"、"碳环"或"碳环的"包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有 1或2个双键)的环烃基，包括单环烷基、二环烷基(或二环烷基(bicycloalky1)) 和三环烷基，含有总共3至20个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子， 并且所述环烃基可与1或2个就芳基所描述的芳族环稠合，所述环烃基包 括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环 十二烷基、环己烯基、
，△
任何所述基团可任选被1至3个或更多个如 本申请就烷基或芳基所述的取代基取代。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"芳基"或"Ar"是 指具有单个环(例如苯基)或多个聚集(稠合)环(multiple condensed(fbsed) ring)(例如萘基或蒽基)的具有5至20个碳原子的不饱和芳族碳环基团。代 表性实例包括但不限于芳族基团如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯 基。除非另外被芳基上的取代基的定义所限制，所述芳基可任选被一至三 个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卣素、卣代烷基、烷基、卤 代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟曱基、三氟曱氧基、炔基、环 烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧 基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、 杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、本 申请所述的任何烷基上的取代基、取代的氨基(其中所述氨基包含1或2个 取代基，所述取代基为烷基、芳基或在定义中提及的任何其它芳基化合物)、 巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫 基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、 氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、 芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰氨基羰基或本申请列出的任何烷基上的取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语 "杂环烷基"、"杂环"、"杂环基团"或"杂环基"是指具有单个环、多个聚集环 或多个共价结合环的具有1至40个碳原子和1至10个选自氮、硫、磷和/ 或氧的杂环原子(优选1至4个杂环原子)的饱和或不饱和基团。优选地，"杂
环，，或"杂环基团，，表示稳定的5至7元单环杂环或5至7元二环杂环或7至 10元二环杂环，这些杂环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，以及包 含碳原子和独立选自氮、氧和硫的1至4个杂原子，以及其中氮杂原子和 硫杂原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化，并且这些杂环包 括上述定义的任何杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环基团可在碳上或 在氮、硫、磷和/或氧杂原子上被例如但不限于1至3个或更多个本申请就 烷基或芳基所述的取代基取代，只要所形成的化合物是稳定的。例如
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"杂芳基"包括不 饱和杂环基团。杂芳基的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和3至6元 杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、 p比溱基、哒溱基、三唑基(例如4H-l,2,4-三唑基、1H-l，2，3-三唑基、2H-1,2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至5个氮原 子的不饱和聚集杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、 喹啉基、异喹啉基、p引峻基、苯并三唑基、四唑并哒。秦基(例如四唑并[l，5-b] 哒嗪基等)等；含有氧原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噻吩基等；含有1 至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噁唑基、 异噁峻基、碌、二唑基(例如1,2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-。恶二唑基 等)等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和聚集杂环基(例如苯 并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不 饱和3至6元杂单环基团，例如瘗唑基、^二唑基(例如1，2,4-漆二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基等)等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的 不饱和聚集杂环基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。此外，杂芳基的 实例包括以下基团<image>image see original document page 29</image>外被杂芳基上的取代基的定义所限制，所述杂芳基可任选被一至三个或更 多个如本申请就烷基或芳基所述的取代基取代。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语 "烯基"是指在正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳，更优选1至8 个碳的且在正链中包含一至六个双键的直链或支链基团，如乙烯基、2-丙烯 基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳 烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等。任选地，所述烯基可被一至 三个或更多个如就烷基所述的取代基取代。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语 "炔基"是指在正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳，更优选2至8个碳的且在正链中包含一个巻^t的直链或支链基团，如2-丙炔基、3-丁炔基、 2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、 4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基 等。任选地，所述烯基可被一至三个或更多个如就烷基所述的取代基取代。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"环烯基"是指含 有3至12个石灰优选5至10个碳以及1或2个双4建的部分不饱和的环烃。 示例性环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、 环己二烯基和环庚二烯基。任选地，所述环烯基可被一至三个或更多个如 就烷基所述的取代基取代。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"二环烷基"包括 饱和二环基团，例如但不限于二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0] 癸烷(萘烷)、二环[2.2.2]辛烷等。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"多环烷基"包含 如本申请定义的两个或更多个环烷基环系，其中至少一个碳原子是至少两 个单独可识别环系的部分。多环烷基可含有在两个碳原子之间的桥连接结 构，例如二环[1丄0]丁基、二环[3.2.1]辛基、二环[5.2.0]壬基、三环[2.2.1.01] 庚基、降冰片烷基(norbomyl)和蒗烷基(pinanyl)。多环烷基可含有一个或多 个稠合环系，例如萘烷基(来自萘烷的基团)和全氢化蒽基 (perhydroanthracenyl)。多环烷基可含有螺连接结构，其中只有一个原子是两 个环的共有成员，例如螺[3.4]辛基、螺[3.3]庚基和螺[4.5]癸基。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"卣素"或"卤代" 是指氯、溴、氟和碘以及CF3。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"烷氧基"或"烷基 氧基，，是指通过本申请定义的烷基与母体分子部分结合的本申请定义的烷 基。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"卣代烷氧基"是 指进一步被一个或多个囟素原子如氟、氯或溴取代以得到卣代烷氧基的本 申请定义的烷氧基。实例包括但不限于氟曱氧基、氯曱氧基、三氟曱氧基、 三氟曱氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的本申请定义的术语
"酰基，，是指与羰基(^ )相连的有机基团；酰基的实例包括与羰基相连的取代基，如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、杂 环烷酰基等。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"环烷基烷基"、 "芳基烷基"、"杂环基烷基"、"二环烷基烷基"或"杂芳基烷基"是指通过本申 请定义的烷基与母体分子部分结合的本申请定义的环烷基、芳基、杂环基、 二环烷基或杂芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于千基、2-苯基乙基、
3-苯基丙基等。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"杂环烷基烷基"
是指通过C原子或杂原子与(CH2》链相连的本申请定义的杂环烷基，其中"r" 可以是1至10。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"多卣代烷基"是
指具有2至9个优选2至5个卣素取代基的"烷基"，如CF3CH2、 CF3或 CF3CF2CH2。
本申请使用的术语"多卣代烷氧基"是指具有2至9个优选2至5个卤 素取代基的"烷氧基"或"烷基氧基"，如CF3CH20-、 CF30-或CF3CF2CH20-。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"巯基(thiol)"或 "硫基(thio)"是指(-S)或(-S-)。
术语"烷基硫基"或"芳基烷基硫基"是指通过硫基与母体分子部分相连 的本申请定义的烷基或芳基烷基。
术语"烷基硫基烷基"或"芳基烷基硫基烷基"是指通过烷基与母体分子 部分相连的本申请定义的烷基硫基或芳基烷基硫基。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"羟基"是指-OH 基团。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"羟基烷基"是指 通过本申请定义的烷基与母体分子部分相连的本申请定义的羟基。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"氰基"是指-CN基团。
本申请使用的术语"硝基"是指-N02基团。
术语"亚磺酰基"，无论是单独使用还是与其它术语结合(如烷基亚磺酰 基)，都是表示二价基团-S(O)-。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"烷基亚磺酰基"是指通过本申请定义的亚磺酰基与母体分子部分相连的本申请定义的烷基。
本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"磺酰基"是指 S02基团。
本申请使用的术语"烷基磺酰基"或"氨基磺酰基"是指通过本申请定义 的磺酰基与母体分子部分相连的本申请定义的烷基或氨基。
本申请使用的术语"氨基"是指-NH3基团或胺连接基-NRa-，其中Ra可以
如下文在"取代的氨基"的定义中所述。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语"取代的氨基"是
指被一个或两个取代基取代的氨基。例如NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或
不同，且例如选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳 基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基
烷基、卣代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基(thioalkyl)。这些取代 基可任选进一步被上文列出的任何烷基上的取代基取代。此外，氨基上的 取代基可与它们所连接的氮原子连在一起形成l-吡咯烷基、l-哌啶基、1-氮杂蕈基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、l-哌,基、4-烷基-l-哌溱基、4-芳基烷 基-l-哌溱基、4-二芳基烷基-l-哌嗪基、l-吡咯烷基、1-哌啶基或l-氮杂萆基， 这些基团任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卣素、三氟曱基或羟基取代。 本申请单独使用或作为另 一个基团的部分使用的术语"二烷基氨基"是
指具有两个烷基取代基的取代的氨基。例如NRaRb,其中Ra和Rb各自为本
申i青定义的烷基。
本申请使用的术语"羰基"是指-C(O)-基团。
本申请使用的术语"氨基羰基"、"烷基羰基"、"烷氧基羰基"、"芳基羰 基"、"炔基氨基羰基"、"烷基氨基羰基"和"烯基氨基羰基"是指通过本申请 定义的羰基与母体分子部分相连的本申请定义的氨基、烷基、烷氧基、芳 基、炔基氨基、烷基氨基或烯基氨基。
本申请使用的术语"杂芳基氨基"、"芳基氨基"、"烷基氨基"、"烷基羰 基氨基"、"芳基羰基氨基"、"烷基磺酰基氨基"、"烷基氨基羰基氨基"或"烷 氧基羰基氨基"是指通过本申请定义的氨基与母体分子部分相连的本申请 定义的杂芳基、芳基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、烷基氨 基羰基或烷氧基羰基。术语"氨磺酰基"是指-S(0)2-NRaRb,其中Ra和Rb如上文就"取代的氨基"
所定义。
本申请使用的术语"烷基羰基氧基"是指"烷基-co-o-，，基团，其中烷基如 上文定义。
"任选的，，或"任选地"表示随后描述的事件或情况可以发生或可以不发 生，并且这种描述包括但不限于所述事件或情况发生的情况以及所述事件 或情况不发生的情况。例如，任选取代的烷基表示烷基可以被在取代的烷
本申请使用的"取代的"，无论是表达还是暗示，以及无论是否在"任选
地"之前，都表示在所指定原子(C、 N等)上的任何一个或多个氢被选自所示
组群的基团替代，条件是不超出所指定原子的正常化合价，并且所述取代
得到稳定的化合物。例如，当CH2被酮基取代基(K))取代时，所述原子上 的2个氢被替代。只要取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物，所述组 合就是允许的。此外，当在给定结构中多于一个位置可被选自特定组群的 取代基取代时，在各个位置的取代基可以相同或不同。
本申请使用的术语"前药酯，，包括如下形成的酯和碳酸酯使用本领域 技术人员已知的操作，使式I化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的酰基 化试剂、烷氧基取代的酰基化试剂或芳基取代的酰基化试剂反应，得到乙 酸酯、特戊酸酯、碳酸曱酉旨-式I化合物酯(methylcarbonate)、苯曱酸酯等。
各种形式的前药是本领域熟知的。前药和前药衍生物的全面描述参见
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al.， Ch. 31 (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard(Elsevier， 1985》以及
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5， pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991》
将所述参考文献引入本申请作为参考。
统称为"糖尿病并发症"的病症、疾病和病患包括^L网膜病、神经病、 肾病、勃起机能障碍(erectile dysfunction)、延緩的伤口愈合和糖尿病的其它 已知并发症。
给药本发明的治疗药物包括给药治疗有效量的本发明的药物。本申请 使用的术语"治疗有效量"是指用于对可通过给药本发明的组合物来治疗的病症进行治疗或预防的治疗药物的量。所述量是足以显示出可检测的治疗 作用或预防作用或改善作用的量。所述作用可包括例如对本申请所列病症 的治疗或预防。就受试者而言的精确有效量将取决于受试者的大小和健康、 所治疗病症的性质和程度、治疗医师的建议以及所选择用于给药的治疗或 治疗的组合。由此，提前规定确切的有效量是没有用的。
本申请使用的术语"其它类型的治疗药物"包括但不限于一种或多种抗
糖尿病药(不是式I的DPP-IV抑制剂)、 一种或多种抗肥胖症药、 一种或多
种抗高血压药、 一种或多种抗血小板药、 一种或多种抗动脉粥样硬化药和/ 或 一种或多种降脂药(包括抗动脉粥样硬化药)。
用途和组合
用途
本发明化合物具有作为在哺乳动物的各种组织(如肠、肝、肺、肾)中发
现的二肽基肽酶IV的抑制剂的活性。通过在体内抑制二肽基肽酶IV，本发 明化合物具有可提高(potentiate)GLP-l(7-36)的内源性水平并减弱其拮抗剂 GLP-l(9-36)的形成的能力。
因此，可将本发明化合物给药于哺乳动物，优选为人类，'用于治疗多 种病症和疾病，包括但不限于治疗或延緩以下疾病的进展或发作糖尿病(优 选为II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗以及糖尿病并发症例如肾 病、视网膜病、神经病和白内障)、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血 症、游离脂肪酸血液水平提高或甘油血液水平提高、高脂血症、高甘油三 酯血症、月巴胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压。本发明 化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。
此外，可使用本发明化合物来治疗在Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab.， 82:727-34(1997)中详细描述的统称为"X综合征"或代谢综合征的病 症、疾病和病患0
组合
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与 可药用载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少 一种式I化 合物。任选地，本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用， 或与 一种或多种其它治疗药物(例如抗糖尿病药)或其它药学活性物质联用。
适于与本发明化合物联用的其它"治疗药物(或多种治疗药物)"包括但不限于可用于治疗上述病症的已知治疗药物，所述其它治疗药物包括抗糖 尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖症药、抗高血压药和食欲 抑制剂(食欲抑制剂)。适于与本发明化合物联用的额外治疗药物包括治疗不
育症(infertility)的药物、治疗多嚢性卵巢综合征(polycystic ovary syndrome) 的药物、治疗生长疾病(growth disorder)和/或虚弱(frailty)的药物、抗关节炎 药、在移植中预防或抑制同种异体移植物排斥的药物、治疗自身免疫性疾 病的药物、抗AIDS药物、治疗炎性肠病/综合征的药物、治疗神经性厌食 症(anorexia nervosa)的药物和抗骨质疏松药物。
用于与本发明化合物联用的抗糖尿病药的实例包括双胍类(例如二曱 双胍或苯乙双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、 胰岛素类(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列 奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲、格列齐
特、氯磺丙脲和格列吡。秦)、双胍/格列本脲组合(例如011^(^31^[email protected])、噻唑烷
二酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列S同(rosiglitazone)和吡格列酮 (pioglitazone))、 PPAR-a激动剂、PPAR-y激动剂、PPAR-a/y双重激动剂、 PPAR-5激动剂、PPAR-a/y/S三重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂(glycogen phosphorylase inhibitor)、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、胰高血糖素样肽 -l(GLP-l)或GLP-1受体的其它激动剂、SGLT2抑制剂和其它二肽基肽酶 IV(DPP4)抑制剂。
其它合适的p塞唑烷二酮类包括Mitsubishi的MCC-555(公开在美国专利 5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722, Pfizer) 或达格列酮(CP-86325, Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、 JTT-501(JPNT/P&U)、 L-895645(Merck)、 R-119702(Sankyo紙)、丽-2344(Dr. Reddy麵)或YM匿440(Yamanouchi)。
PPAR-a激动剂、PPAR-y激动剂、PPAR-s激动剂和PPAR-a/y双重激动 剂的实例包^"莫格他哇(muraglitazar)、 peliglitazar、 AR画H039242(Astra/Zeneca)、 GW-409544(Glaxo画Wellcome)、 GW-501516(Glaxo-Wellcome)、 LY-919818(Lilly/Ligand)、 KRP297(Kyorin Merck)以及在以下文献中公开的那些物质Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation onAbnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847(1998)、 WOO 1/21602和美国专利6,653,314，在此将这些文献 所公开的内容引入作为参考，使用在这些文献中所列出的剂量，在这些文 献中指定为优选的化合物优选用于本申请。
合适的aP2抑制剂包括在以下文献中公开的那些物质1999年9月7 曰提交的美国专利申请09/391,053和2000年3月6日提交的美国专利申请 09/519,079,使用其中所列出的剂量。
合适的其它DPP4抑制剂包括saxagliptin、在WO99/38501 、 W099/46272、 W099/67279(PROBIODRUG)、 W099/67278(PROBIODRUG) 和W099/61431 (PROBIODRUG)中公开的那些物质、在Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603， 1999中公开的NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、 TSL-225(色氨酰基-l,2，3,4-四氢异p奎啉-3-羧酸(在Yamada et al， Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:1537-1540(1998)中公开))、在Ashworth et al.， Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22): 1163-1166和2745-2748(1996)中公开的2-氰基 pyrrolidide类(2隱cyanopyrrolidides)和4-氰基pyrrolidide类、在美国专利申"i青 10/899,641、 WO01/68603和美国专利6,395,767中公开的化合物,使用以上 文献中所列出的剂量。
其它合适的氯茴苯酸类包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或 KAD1229(PF/Kissei)。
适于与本发明化合物联用的抗高血糖药的实例包括胰高血糖素样肽 -l(GLP-l)如GLP-l(l-36)酰胺、GLP-l(7-36)酰胺、GLP-l(7-37)(公开在美国 专利5,614,492中)以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、 LY-315902(Lilly)、 MK-0431 (Merck)、利拉鲁肽(limglutide)(NovoNordisk) 、 ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、 CJC-1131(Conjuchem Inc)和在WO03/033671中公开的 化合物。
适于与本发明化合物联用的降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种 MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧化酶(lipoxygenase)抑制剂、胆固醇吸收抑 制剂、回肠NaV胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁 酸螯合剂、胆固醇酯转移蛋白(例如CETP抑制剂如CP-529414(Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))和/或烟酸及其衍生物。
国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利 5，760，246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983以及美国专利5,962,440。 可与一种或多种式I化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括在美国 专利3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中 公开的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227 中公开的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4，448，784和4,450,171中 公开的辛伐他汀及相关化合物。本申请可使用的其它HMGCoA还原酶抑制 剂包括但不限于在美国专利5,354,772中公开的氟伐他汀、在美国专利 5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利 4，681，893、 5,273,995、 5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀 (atorvastatin)、在美国专利5，011，930中公开的阿伐他汀
5,260,440中公开的维沙他汀(visastatin)(Shionogi隱Astra/Zeneca(ZD-4522))以 及在美国专利5,753,675中公开的相关他汀类化合物(statin compound)、在美 国专利4,613,610中公开的曱羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请 WO86/03488中公开的曱羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利 4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、 Searle的SC-45355(—种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯(SC-45355(a 3-substituted pentanedioic acid derivative)dichloroacetate)、 在PCT申请 WO86/07054中公开的曱羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2，596，393 中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中公开 的2，3-二取代的吡咯、呋喃和逸吩衍生物、在美国专利4,686,237中公开的 曱羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4，499，289中公开的八氢萘、在欧 洲专利申请0142146 A2中公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在 美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡咬衍生物。
优选的降血脂药为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟 伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。
此外，可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物(例如在GB2205837 中公开的那些物质)适于与本发明化合物联用。适于在本申请中使用的角莖烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利
5，712，396中公开的a-膦酰基-磺酸酯(a-phosphono-sulfonate)、在Biller et al., J. Med. Chem.， 31(10):1869-1871(1988)中公开的那些物质(包括类异戊二烯 (膦基-曱基)膦酸酯(isoprenoid(phosphinyl-methyl)phosphonate))以及其它已知 的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller， S.A.， Neuenschwander, K.， Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D.， Current Pharmaceutical Design, 2:1-40(1996)中7>开的那些物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括在P. Ortiz de Montellano et al， J. Med. Chem.， 20:243-249(1977)中公开的碎类焦磷酸酯 (terpenoid pyrophosphate), 在Corey and Volante， J. Am. Chem. Soc.,
98:1291-1293(1976)中公开的法尼基二磷酸酯(farnesyl diphosphate)类似物A 和前角鲨烯焦磷酸酯(presqualene pyrophosphate, PSQ-PP)类似物、在McClard R.W. et al.， J.A.C.S.， 109:5544(1987)中报道的膦基磷酸酯 (phosphinylphosphonate)和在Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17， 40-43， 48-51, Summary中报道的环丙烷类。
可与式I化合物联用的苯乙酸衍生物包括非诺贝特、吉非贝齐、氯贝 丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中公开的 普罗布考及相关化合物(普罗布考和吉非贝齐是优选的)、胆汁酸螯合剂(例
如考来烯胺、考来替泊和0￡八￡-葡聚糖凝胶(86(^016乂@，？01化6^(16*))以及保
脂妥(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、 Eisai E-5050(—种N-取代的乙醇胺衍生物)、 伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、 istigmastanylphos-phorylcholine(SPC， Roche)、 氛基环糊精(Tanabe Seiyoku)、 AjinomotoAJ-814(奠衍生物)、曱亚油酰胺(Sumitomo)、 Sandoz 58-035、 American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、 阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利 4,759,923中公开的聚(二烯丙基曱胺)衍生物、在美国专利4,027,009中公开 的季胺聚(氯化二烯丙基二曱铵)和紫罗烯类以及其它已知的降血清胆固醇 药物。
质或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd): Drugs of the Future:24:9陽15(1999)(Avasimibe); Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis(Shannon, Irel.), 137(1):77-85(1998); Ghiselli, Giancarlo, "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev" 16(1): 16-30(1998); Smith, C. etal.， "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50(1996); Krause et al.， "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Inflammation: Mediators Pathways, CRC， Boca Raton, Fla., publ" Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger， Mannfred A., eds., pp. 173-198(1995); Sliskovic et al" "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1(3):204-225(1994); Stout et al.， "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase(ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem.， 8(6):359-362(1995)。
降血脂药物可以是LD2受体活性的上调剂，例如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
适于与本发明化合物联用的胆固醇吸收抑制剂的实例包括 SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis, 115:45-63(1995)和J. Med. Chem., 41:973(1998)中公开的那些物质。
适于与本发明化合物联用的回肠NaV胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实 例包括在Drugs of the Future, 24:425-430(1999)中公开的化合物。
可与式I化合物联用的脂氧化酶抑制剂包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制 剂，例如在W097/12615中公开的苯并咪唑衍生物、在W097/12613中公开 的15-LO抑制剂、在W096/38144中公开的异瘗唑酮类以及在Sendobry et al.， "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J.Pharmacology, 120:1199-1206(1997)和Cornicelli et al.， "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5:11陽20(1999)中公开的15-LO抑制剂。
适于与本发明化合物联用的抗高血压药物的实例包括卩肾上腺素能阻 滞剂、钙通道阻滞剂(L型和T型，例如地尔^e危蕈、维4立帕米、硝苯地平、 氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻口秦、氢氯噻溱、氟曱噻溱、氢氟 噻嗪、苄氟噻嗪、曱基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利蓬。秦、苄噻嗪、依他尼酸 替尼酉臾(ethacrynic acid tricrynafen)、 氯漆酉同、p夫塞米、musolimine、 布美4也 尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托 普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、 地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂 (例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、 阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、 双重ET/AII拮抗剂(例如在WO00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶 (NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如 奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂(盐)类(nitrate)。
适于与本发明化合物联用的抗肥胖症药的实例包括P3肾上素能激动 剂、脂酶(lipase)抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(reuptake inhibitor)、曱状腺受体卩药物(thyroid receptor beta drug)、 5HT2C激动剂(如 Arena APD-356)、MCHR1拮抗剂如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926、 黑皮质素受体(melanocortin receptor)(MC4R)激动剂、黑色素聚集激素受体 (melanin-concentrating hormone receptor)(MCHR)4吉^元剂(^口 Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节剂(galanin receptor modulator)、食名夂肽拮抗剂(orexin antagonist), CCK激动剂、NPYl或NPY5 拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促皮质素释放因子激动剂(corticotropin releasing factor agonist)、组胺受体-3(H3)调节剂、ll-卩-HSD-l抑制剂、脂连 蛋白(adinopectin)受体调节剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、睫状神经营养 因子(ciliary neurotrophic factor)(CNTF)(如Regeneron生产的AXOKINE )、 BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦蛋白(leptin)和瘦蛋白受体调节剂、大麻素 -1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))和/或厌食药。
可任选与本发明化合物联用的P3肾上素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、 L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专 利5,541,204、 5，770，615、 5,491,134、 5,776,983和5,488,064中公开的其它 已知(33 ;敫动剂。
可任选与本发明化合物联用的脂酶抑制剂的实例包括奥利司他(orlistat) 或ATL-962(Alizyme)。
可任选与本发明化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂可以 是BVT-933(Biovitrum)、西布曲明(sibutramine)、 ^乇吡酉旨(topimmate)(Johnson & Joh励n)或睫状神经营养因子(axokine)(Regeneron)。
可任选与本发明化合物联用的曱状腺受体p化合物的实例包括曱状腺 受体的配体，例如在W097/21993(U. Cal SF)、 WO99/00353(KaroBio)和 WO00/039077(KaroBio)中公开的那些物质。
可任选与本发明化合物联用的单胺再摄取抑制剂包括芬氟拉明、右芬 氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯氟雷司 (cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、 芬特明、苯丙醇胺或马吲咮。
可任选与太发明化合物联用的厌食药包括托吡酯(Johnson & Johnson)、 右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚。
在此将上述专利和专利申请引入作为参考。
以上其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以在Physician's Desk Reference中说明的量、以在上述专利中列出的量或以本领域普通技术 人员所另外确定的量来使用。
当本发明化合物与一种或多种其它治疗药物同时或先后联用时，以下 联用比例和剂量范围是优选的。
当所述其它抗糖尿病药为双胍时，所使用的式I化合物与双胍的重量 比例在约0.01:1至约100:1,优选约0.1:1至约5:1的范围内。
所使用的式I化合物与葡糖香酶抑制剂的重量比例在约0.01:1至约 100:1，优选约0.5:1至约50:1的范围内。
所使用的式I化合物与磺酰脲的重量比例在约0.01:1至约100:1，优选 约0.2:1至约10:1的范围内。
所使用的式I化合物与p塞唑烷二酮的重量比例在约0.01:1至约100:1， 优选约0.2:1至约10:1的范围内。当P塞唑烷二酮抗糖尿病药存在时，所使用的P塞唑烷二酮抗糖尿病药的
量可在约0.01至约2000mg/日的范围内，其可按单一剂量或分份剂量给药， 每曰 一至四次。
任选地，在含有式I化合物的单一片剂中可引入的磺酰脲和噻唑烷二 酮的量少于约150mg。
当二曱双胍或其盐存在时，所使用的二曱双胍或其盐的量可在约500 至约2000mg/日的范围内，其可按单一剂量或分份剂量给药，每日 一至四次。
当GLP-1肽存在时，如在美国专利5,346,70l(TheraTech)、 5,614,492和 5，631,224(将这些专利引入本申请作为参考)中所述，GLP-1肽可按口服含服 制剂(oral buccal formulation)的形式给药，通过经鼻给药的方式进行给药， 或以肠胃外的方式进行给药。
所使用的式I化合物与氯茴苯酸、PPAR-Y激动剂、PPAR-a/y双重激动 剂、PPAR-5激动剂、PPAR-a/y/5三重激动剂、aP2抑制剂或其它DPP4抑制 剂的重量比例在约0.01:1至约100:1，优选约0.2:1至约10:1的范围内。
所使用的本发明式I化合物与降血脂药(当存在时)的重量比例通常在约 500:1至约1:500,优选约100:1至约1:100的范围内。
对于口服给药而言，当所使用的MTP抑制剂的量在约0.01mg/kg至约 500mg，优选约O.lmg至约100mg的范围内，每日 一至四次时，可得到满 意的结果。
优选的口服剂型(如片剂或胶嚢剂)所含有的MTP抑制剂的量为约1至 约500mg,优选约2至约400mg，更优选约5至约250mg，每日 一至四次。
对于口服给药而言，当所使用的HMG CoA还原酶抑制剂的量在约1 至2000mg，优选约4至约200mg的范围内时，可得到满意的结果。
优选的口服剂型(如片剂或胶嚢剂)所含有的HMG CoA还原酶抑制剂 的量为约0.1至约100mg，优选约5至约80mg,更优选约10至约40mg。
在给药时可使用的角鲨烯合成酶抑制剂的量在约10mg至约2000mg， 优选约25mg至约200mg的范围内。
优选的口服剂型(如片剂或胶嚢剂)所含有的角鲨烯合成酶抑制剂的量 为约10至约500mg，优选约25至约200mg。
式I化合物可通过任何合适的方式来给药，用于本申请描述的任何用 途，所述方式例如以片剂、胶嚢剂、颗粒剂或粉末剂的形式口服给药；舌下给药；含服给药；例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技 术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或水性或非水性混悬液的形式)来 肠胃外给药；经鼻给药，包括例如通过吸入喷雾剂给药至鼻粘膜(nasal membrane);局部给药，例如以乳膏或软膏的形式；经直肠给药，例如以栓 剂形式；或以剂量单位制剂的形式给药，所述剂量单位制剂含有无毒可药 用媒介物或稀释剂。
在实施用于治疗本申请所述任何疾病(如糖尿病和相关疾病)的本发明 优选方法时，可使用药物组合物，其含有一种或多种式I化合物，含有或不 含其它抗糖尿病药和/或抗高血脂药和/或其它类型的治疗药物，以及含有药 物媒介物或稀释剂。所述药物组合物可使用常规固态或液态媒介物或稀释 剂和适于所期望给药模式的药物添加剂类型(如可药用载体、赋形剂、粘合 剂等)来配制。所述化合物可按片剂、胶嚢剂、珠子(bead)、颗粒剂或粉末剂 的形式给药于哺乳动物物种(包括人、猴、狗等)，或它们可按可注射制剂的 形式通过肠胃外途径给药，或它们可通过鼻内的方式给药或以透皮贴剂的 形式给药。典型的固体制剂可含有约IO至约500mg式I化合物。成人日剂 量优选在10和2,000mg之间，其可按单一剂量的形式给药，或以分份剂量 的形式给药，每日1-4次。
典型的注射剂可如下生产在无菌条件下将250mg式I化合物置于小 瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并密封。当使用时，将小瓶中的内含物与2mL 生理盐水混合以得到注射剂。
应该理解的是，用于任何具体受试者的具体剂量水平及给药频率可发 生变化且取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所 述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一 般健康情况、性别及饮食、给药模式及时间、排泄速率、药物联用及具体 病症的严重程度。
生物学评价
本发明化合物的DPP-4抑制活性可使用体外测定系统来确定，所述体 外测定系统测量对DPP-4所介导的适当底物或假底物(pseudosubstrate)的裂 解的抑制作用。本发明DPP-4抑制剂的抑制常数(Ki值)可通过以下实验章 节中描述的方法来确定。
对人DPP-4进行克隆、表达和纯化为了产生人DPP-4，基于人克隆(登记号M74777)的核苷酸序列，使用
对来自胎盘的人cDNA(Clontech)进行PCR(Red标签的聚合酶，Sigma)。将 PCR产物克隆到pcDN4/HisMax TOPO载体(Invitrogene)中。为了对 CHO-DG44细胞进行稳定转染，使用引物GGTACCAGCGCAGAGGCTT和 CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG对DPP4重新进行PCR ，产生 Kpnl和Xhol位点。Kpnl和Xhol位点用于提取N末端His标签的基因。引
TALON亲和柱(affinity colu證)进行纯化。然后将基因连接到pD16载体的 KpnI和XhoI位点中用于稳定的转染。稳定的细胞系如下产生使用电穿孔 法(electroporation)将表达载体转染到中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary)(CHO-DG44)细胞中。将CHO-DG44细胞系在PFCHO培养基中培养， 所述培养基补充有HT(甘氨酸、次黄"票呤和胸腺嘧啶核香，Invitrogene)、谷 氨酰胺和重组胰岛素(Recombulin,ICN)。然后收集lxl() 个细胞/ml，使用 300V的电穿孔法用60pgDNA进行转染，然后转移到T75烧瓶中。在转染 后的第三天，除去HT补充剂，然后用曱氨喋呤(MTX， 10nM, ICN)开始进行 选择。再过10天后，将细胞置于96孔板的各个孔中。每10天将MTX的 浓度增加两到三倍，至最大浓度400nM。对稳定细胞系的最终选择是基于 所表达蛋白质的得率和活性。
尝试使用Talon树脂来纯化重组DPP-4不是高效的，这导致小的收率， 其中大多数DPP活性通过柱。因此，使用常规阴离子交换(琼脂糖Q)柱、凝 胶过滤(S-200)柱和高分辨率MonoQ柱对蛋白质进行进一步纯化。最终的蛋 白质在SDS-PAGE凝胶上得到单一条带(singleband)。氨基酸序列分析表明 在样品中有两组DPP-4。 一部分蛋白质自N末端被截掉27个氨基酸，而另 一部分蛋白质缺乏N末端的37个氨基酸。这表明在分离期间完整的跨膜结 构域(包括His标签)被CHO细胞中存在的蛋白酶除去。使用Bradford染色 法对总蛋白质浓度进行测量，通过用先前表征的抑制剂(Ki^.4nM)对DPP-4 进行滴定来确定活性DPP-4的量。在抑制或催化期间没有观察到任何双相 行为(biphasic behavior),这表明两组蛋白质在功能上是相同的。
DPP-4抑制测定
根据当裂解假底物Gly-Pro-pNA时在405nm处吸光度的增加，由此测量稳态条件下对人DPP-4活性的抑制作用。测定使用Thermomax板读数器 在96孔板中进行。典型的反应混合物含有lOOpl ATE緩沖液(100mM Aces, 52mM Tris， 52mM乙醇胺，pH 7.4)、 0.45nM酶，120或1000|iM底物(S〈Km 和S>Km， Km-180pM)和各种浓度的抑制剂。为了保证用于緩慢结合抑制剂 的稳态条件，在加入底物前将酶与化合物一起预孵育40分钟，从而开始反 应。所有连续的抑制剂稀释液都是在DMSO中，最终溶剂浓度不超过1%。 抑制剂效能通过将抑制数据拟合成结合等温线(binding isotherm)来评
价
<formula>formula see original document page 45</formula>其中v/为不同抑制剂浓度/时的起始反应速度；v为不存在抑制剂时的 对照速度；极差(range)为未抑制的速度和背景之间的差别；背景为不存在酶 时的自发性底物水解速率；w为希尔系数(Hill coefficient),
在各种底物浓度时计算的IC5Q根据下式转化为表现竟争性抑制作用的<formula>formula see original document page 45</formula>
从高和低底物浓度的测定得到的Ki值具有非常好的的吻合 (agreement),由此判断所有抑制剂都是竟争性的。低底物浓度时的ICso与测 定中所使用的酶浓度是接近的，在此情况下并且在考虑游离抑制剂减少 (depletion)的情况下将数据拟合成Morrison方程卜
<formula>formula see original document page 45</formula>
其中W和W 为存在和不存在抑制剂时测量的稳态速度，五为酶浓度。 在考虑测定中底物浓度的情况下使用方程(2)将每个ICso进一步提炼成Ki。
缩写
在实施例和本申请的其它地方使用以下缩写
Morrison, J.F., Walsh, C.T.,庙朋cas z'"￡，wo/ogy, 61:201-206 (1988).Ph:苯基
i-Bu-异丁基
Me:曱基
Et二乙基
B『丁基
Boc或BCX^叔丁氧羰基
Cbz:千氧羰基
HOAc或AcOP^乙酸
DMF二N，N-二曱基曱酰胺
DMSO二曱基亚砜
EtOAc^乙酸乙酯
Hex:己烷
CHCl3-氯仿
CH2Clf二氯曱烷
THF-四氢呋喃
TFA二三氟乙酸
Pd/C-钯/碳
LiBH^硼氢化4里
NaBHf硼氬化钠
MsC卜曱磺酰氯
DIB AL-H-二异丁基氪化铝
TEA二三乙胺
mi『分钟
h或hF小时
L嗜
mL-毫升
ILlL:微升 g:克mol:摩尔 mmo—毫摩尔 meq-毫当量 =室温
sat或saf d:々包和的 aq尸水溶液 TLC，蓴层色谱 R产保留时间
mp《点
HPLC-高效液相色谱 PrepHPLC二制备性HPLC
溶剂A(PrepHPLC): 0%H2O/10%MeOH+0.1%TFA 溶剂B(PrepHPLC): 90%MeOH/10°/oH2O+0.1%TFA
LC/MS二高效液相色谱/质镨
MS或Mass Spec二质谱
HRMS二高分辨率质谱
NMR^核磁共振
equiv=当量
实施例
本申请提供了以下实施例来更详细地描述本发明。这些实施例列出了 就实施本发明而言当前所预期的最佳模式，它们意在说明本发明而不是对 本发明进行限制。
一般地，已经鉴定本发明的优选化合物，如以下实施例中公开的具体 化合物，在浓度等于或明显甚于(more potently than)10jaM,优选等于或明显 甚于5pM,更优选等于或明显甚于3pM时抑制二肽基肽酶IV的催化活性， 由此表明本发明化合物具有作为二肽基肽酶IV的有效抑制剂的用途。可对 效能进行计算并将其表达为抑制常数(Ki值)或ICso(抑制程度为50%时的浓 度)值，所述效能是指使用本申请描述的体外测定系统测量的活性。
实施例1. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘 -5(6H)-酮盐酸盐实施例1A. (Z)-3-氨基丁-2-烯酸千阁
i旨 ,o
将乙酰乙酸千酯(4.6g, 24mmol)和乙酸铵(9.2g， 119.5mmol)于曱醇(30mL) 中的混合物在环境温度搅拌72h。蒸发溶剂，残余物用CHCyH20吸收。合 并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，然后蒸发，得到实施例1A(4.3g, 90% 收率)，其为金色油状物。'H画R(400MHz,CDCl3)3 1.91(s，3H),4.60(s， 1H)， 5.12(s， 2H), 7.24隱7.40(m， 5H)。
实施例1B. (Z)-2-(2，4-二氯亚千基)-4-氯-3-氧代丁酸乙酯
将2，4-二氯苯曱醛(4.6g， 26.1mmo1)、 4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.5g， 27.4mmo1)、千胺(165mg， 1.5mmol)和乙酸(118mg, 2.0mmol)于异丙醇(30mL) 中的溶液在环境温度搅拌96h。混合物用异丙醇稀释，得到总体积50mL, 并以实施例1B的储备溶液(0.52mmol/mL)的形式保存。
实施例1C. 6-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧 酸3-千酯.5-乙酯
将实施例1B的储备溶液(25mL, 13mmol)和实施例1A(2.8g， 14.5mmo1)于异丙醇(3mL)中的混合物在环境温度搅拌18h。反应混合物用浓HCl(8mL) 淬灭，然后将混合物在环境温度搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，用乙醚 稀释，过滤并蒸发。残余物经快速色谱(120g柱，EtOAc/己烷)纯化，得到实 施例1C(4.2g, 65%收率)，其为黄色粘性油状物。}H NMR(400MHz, CDC13)S 1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.82和4.97(ABq， J=14.1Hz: 2H)， 5,07和5.11(ABq， J=12.3Hz, 2H), 5.41(s， 1H)， 6.37(宽单峰，1H), 7.07(dd, J=8.4, 2.2Hz， 1H), 7.16-7.32(m， 5H), 7.35-7.38(m， 2H)。
实施例1D. 6-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基吡啶-3，5-二羧酸3-千 酯-5-乙酯<formula>formula see original document page 49</formula>将实施例1C(4.1mg， 8.2mmol)溶于乙酸(30mL)和70。/o硝酸/水(25mL)中。 将反应混合物在环境温度搅拌18h。粗产物(4.2g)经快速色谱(120g柱, 0-100。/。EtOAc/Hex(己烷))纯化，得到实施例1D(2.7g, 68%收率)，其为浅黄 色油状物。NMR(400MHz， CDC13)§ 0.98(t， J=7.3Hz, 3H), 2.65(s, 3H)， 4.05(q: J=7.0Hz， 2H), 4.77和4.92(ABq, J=11.0Hz， 2H), 5.04(s, 2H), 7.0l(d， J=8.35Hz， 1H), 7.07(dd, J=8.4, 2.2Hz， 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.21(d, J=2.2Hz, 1H), 7.28-7.28(m, 3H)。 [M+H]+=491.98。
实施例IE. 6-(氰基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基吡啶-3，5-二羧酸3-千 酯*5-乙酯<formula>formula see original document page 49</formula>将实施例1D(980mg, 2.0mmol)和KCN(143mg, 2.2匪ol)于20ml乙醇/ 水(2:1)中的混悬液回流加热，直到HPLC指示起始原料完全耗尽。反应混 合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物经快速色谱(用l:4 EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到656mg(59。/。)实施例1E，其为固 体。！H画R(500MHz， CDC13)5. 0.92(t, 3H), 2.66(s, 3H)， 4.04(m， 2H), 4.14(d， 2H), 5.02(s, 2H), 6.99(d, 1H)， 7.09(d, 1H)， 7.13(d, 2H)， 7.21(s, 1H)， 7.3l(m， 3H)。 L腿S(ESI): 483.2/485.1[M+H]+。
实施例1F. 6-(2-氨基乙基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-曱基吡
将实施例1E(1.06g, 2.2mmo1)、 10。/。Pd/C(424mg)和2滴浓HC1水溶液于 40mL曱醇中的混合物在H2(l大气压，通过气嚢维持)下在环境温度搅拌过 夜。混合物经过硅藻土(Celite)垫过滤并浓缩。残余物经快速色谱(用1:5 MeOH/二氯曱烷洗脱)纯化，得到540mg(62。/o)实施例1F,其为固体。 L腿S(ESI): 397.1/399.0[M+H]+。
实施例1G. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-l，6-二氮杂萘 -3-羧酸
将实施例1F(540mg， 1.36mmol)和t-BuONa(叔丁醇钠)(197mg, 2.05mmo1) 的混合物在密封的管中在微波反应器中在120。C照射20分钟。真空除去挥 发物。粗产物经快速色谱(用0-20%MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到 412mg(87。/o)实施例1G，其为固体。LRMS(ESI): 351.0/353.0[M+H]+。
实施例1H. 4-(2，4-二氯苯基)-3-(羟基曱基)-2-曱基-7，8-二氢-l，6-二氮杂 萘-5(6H)-酮
50<image>image see original document page 51</image>在0。C向实施例1G(412mg, 1.18mmol)和三乙胺(0.20ml， 1.41匪ol)于 THF(四氢呋喃)(10mL)中的混合物中滴加氯曱酸乙酯(lS3mg, 141mmo1)。将 反应混合物搅拌10分钟。在0。C向反应混合物中加入NaBH4(445mg, 11.8mmol)于5mL水中的溶液。将反应混合物搅拌15分钟。反应混合物用 1MHC1水溶液淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥 (MgS04)并浓缩，得到395mg粗实施例1H,其为固体。LRMS(ESI): 337.1/339.1[M+H]+。
实施例II. 3-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘 -5(6H)-酮<image>image see original document page 51</image>
向实施例1H(395mg, 1.18mmol)和三乙胺(1.3ml, 9.4mmol)于THF(20mL) 中的溶液中滴加曱磺酰氯(1.0g， 9.4mmo1)。将反应混合物在环境温度搅拌过 夜。真空除去挥发物。粗产物经快速色谱(用0-100。/。EtOAc/己烷洗脱)纯化， 得到302mg(2步收率为72°/。)实施例II,其为固体。LRMS(ESI): 355.1/357.1[M+H]+。
实施例1. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘 -5(6印-酮盐酸盐
将实施例11(150mg, 0.42mmol)于5mL氨(2M于MeOH中的溶液)中的 混悬液在密封的管中在微波反应器中在120。C照射20分钟。真空除去挥发 物。粗产物经快速色镨(用0-20。/。MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到油状物，其 用4MHC1于MeOH中的溶液处理，得到32mg(21。/。)实施例1，其为固体。 NMR(500MHz， DMSO-D6): S 8.46(s, 2H)， 8.06(s， 1H), 7.68(d, J=4.3Hz, 1H)， 7.47(dd, J=10.9, 5.5Hz, 1H), 7.38(t, 1H), 3.99(m， 1H), 3.50-3.35(m， 3H)，3,20-3.14(m, 2H), 2.79(s， 3H)。 LRMS(ESI): 336.1/338.1[M+H]十。 实施例2和实施例3.
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-1 ，6-二氮 杂萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例2)和
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘 -6(511)-基)^，^二甲基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例3)
实施例2A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基乙基)-6-曱基-l，4-二氢 吡啶-3-羧酸曱酯
将2,4-二氯苯曱醛(16.5g， 94.3mmo1)、 5-曱氧基-3-氧代戊酸曱酯(15.1g， 94.3mmo1)、哌啶(480mg, 5.7mmol)和乙酸(340mg, 5.7醒ol)于MeOH(80mL) 中的溶液在环境温度搅拌过夜。向反应混合物中加入3-氨基丁烯腈(7.74g, 94.3mmol)于30ml曱醇中的溶液。将得到的溶液在环境温度搅拌过夜。反应 混合物用浓HCl(4mL)淬灭，然后在环境温度搅拌2h。将反应混合物过滤， 固体用己烷洗涤，将母液浓缩，然后经快速色谱(用0-50。/。EtOAc/己烷洗脱) 纯化，与滤液合并，得到33.1g(92。/。)实施例2A,其为固体。LRMS(ESI): 381.3[M+H]+。
实施例2B. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基乙基)-6-曱基吡啶-3-羧
酸曱酯
实施例2
实施例3将实施例2A(33.1g， 87.1匪ol)溶于乙腈(150mL)和70。/。硝酸(30mL)中。 将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用水和 盐水洗涤，经MgS04干燥，然后真空浓缩。残余物经快速色谱(用 0-20。/。EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到31.8g(74。/。)实施例2B，其为油状物。& NMR(500MHz, CDC13)$ 7.54(s, 1H), 7.35(d， 1H), 7.16(d, 1H), 3.78誦3.86(m， 2H): 3.59(s, 3H)， 3.34(s， 3H)， 2.20-2.60(m， 2H)， 2.84(s, 3H) 。 LRMS(ESI): 379.2/381.2[M+H]+。
实施例2C. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)-6-曱基吡啶-3-羧酸
曱酯
在0。C向实施例2B(6.76g, 17.9mmol)于350mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(lM的CH2Cl2溶液，18.8mmol)。加入后，将反应混合物在环境温度搅 拌60分钟。反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物经 快速色i普(用0-100。/oEtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4.68g(72。/。)实施例2C，其 为油状物。!H丽R(500MHz, CDC13)S. 7.56(s， 1H)， 7.36(d, 1H), 7.16(d， 1H)， 4.08(m， 2H), 3.60(s, 3H), 3.17(m, 2H), 2.86(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 365.1/367.1[M+H]+。
实施例2D. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-l，6-二氮杂萘 隱3-曱腈
53将实施例2C(1.34g， 6.42mmol)于8mL氢氧化铵和15mL MeOH中的混悬液在密封的管中在樣i波反应器中在150。C照射2.5h。反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物经快速色谱(用0-10%MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到1.42g(66%)实施例2D,其为固体。&丽R(500MHz, CDC13)S. 7.50(s， 1H)， 7.38(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.44(宽单峰，1H)， 3.62-3.50(m, 2H)， 3.30-3.20(m， 2H)， 2.86(s， 3H) 。 L腹S(ESI):332.1/334.1[M+H]+。
实施例2E. 2-(3-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺
在0。C向NaH(60。/o于油中的分散体，256mg, 6.4腿ol)于10mL DMF中的混悬液中滴加实施例2D(1.06g， 3.2mmol)于30mL DMF中的溶液。加入后，将反应混合物搅拌IO分钟。然后向其中加入2-氯-N,N-二曱基乙酰胺(0.78g,6.4mmo1),然后将反应混合物在室温搅拌3h。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物经快速色语(用0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到695mg(72。/。)实施例2E,其为油状物。iHNMR(500MHz,CDC13)S. 7.49(s， 1H), 7.37(d, 1H), 7.16(d， 1H), 4.50和4.10(ABq， 2H),3.76-3.70(m， 2H), 3.46-3.32(m， 2H), 2.95(s, 3H), 2.93(s, 3H)， 2.85(s, 3H)。LRMS(ESI): 417.2[M+H]+。
实施例2F.
将2-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7,8-二氢-l,6-二氮杂萘-6(511)-基)-凡^二曱基乙酰胺手性分离为单独的阻转异构体。'CN.CI
阻转异构体2F-1
快速流出
阻转异构体2F-2緩慢流出
外消旋实施例2E的695mg样品经手性HPLC(Chiralcel OJ柱，20|a,5x50cm柱，用0-80。/。i-PrOH(异丙醇)/庚烷洗脱)分离，得到两种单独的阻转异构体。
实施例2F-1.(阻转异构体1;快速流出)
293mg，经手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 20。/。i-PrOH/庚烷,保留时间6.5分钟]确定纯度>99%对映异构体过量。LRMS(ESI):417.2[M+H]+。
实施例2F-2.(阻转异构体2;緩慢流出)
332mg,经手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250醒；20。/oi-PrOH/庚烷,保留时间11.0分钟]确定纯度>99%对映异构体过量。LRMS(ESI):417.2[M+H]+。
实施例2和实施例3.
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例2)和
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘4(SH)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例3)
将实施例2F-1即快速流出的阻转异构体(293mg, 0.70mmol)和湿的RaNi(兰尼镍)(等级2400,约150mg)于15mL MeOH中的混悬液在H2(l大气压，通过气嚢维持)下在环境温度搅拌过夜。反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩，残余物经制备性HPLC(Phenomenex， 10分钟梯度，20至100。/。B)纯化，然后过夜冻干至干，得到44mg实施例2，其为三氟乙酸盐。& NMR(500MHz，
实施例2
实施例3CD3OD)S. 7.60(d, 1H, J=2.2Hz)， 7.42(dd， 1H， J=9.4， 2.2Hz), 7.18(d, 1H， J=8.3Hz)， 4.40和4.20(ABq, 2H， JAB=16.7Hz)， 4.07和3.78(ABq， 2H， JAB=14.5Hz)， 3.75-3.60(m， 2H), 3.40-3.20(m, 2H), 3,00(s, 3H)， 2.91(s， 3H)， 2.76(s， 3H)。 LRMS(ESI): 421.2[M+H]+。
还分离到43mg实施例3,其为三氟乙酸盐？HNMR(500MHz, CD3OD)S 7.51(d, 1H， J=8.2Hz), 7.45-7.38(m, 2H), 7.20(d, 1H， J=7.7Hz)， 4.38和4.20(ABq: 2H, JAB=16.7Hz)， 4.08和3.77(ABq， 2H, JAB=14.8Hz), 3.75-3.60(m， 2H)， 3.40隱3.20(m, 2H)， 3.00(s， 3H), 2.91(s, 3H), 2.77(s, 3H) 。 L腿S(ESI): 387.2[M+H]+。
实施例4和实施例5.
(R)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4國二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8画二氢陽l，6-二氮 杂萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例4)和
(R)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘 -6(511)-基)-]\，]\-二曱基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例5)
实施例4 实施例5
实施例4和实施例5使用上文就实施例2和实施例3所述相同的方法 制备，不同的是起始原料实施例2F-1被緩慢流出的阻转异构体实施例2F-2 代替。
实施例4.
JH NMR(500MHz, CD3OD)S. 7.60(d， 1H, J=2.2Hz)， 7.42(dd, 1H， J=9.4， 2.2Hz), 7.18(d， 1H， J=8.3Hz)， 4.40和4.20(ABq, 2H, JAB=16.7Hz)， 4.07和 3.78(ABq， 2H, JAB=14,5Hz)， 3.75-3.60(m, 2H)， 3.40-3.20(m， 2H)， 3.00(s, 3H), 2.91(s, 3H)， 2.76(s， 3H)。 LRMS(ESI): 421.2[M+H]+。
实施例5.
&画R(500MHz， CD3OD)S.7.51(d, 1H, J=8.2Hz)， 7.45-7.38(m， 2H), 7.20(d, 1H， J=7.7Hz), 4.38和4.20(ABq, 2H, Jab=16.7Hz), 4.08和3.77(ABq, 2H:JAB=14.8Hz)， 3.75画3.60(m， 2H)， 3.40-3.20(m， 2H), 3.00(s, 3H)， 2.91(s， 3H), 2.77(s, 3H)。 LRMS(ESI): 387.2[M+H]+。
实施例6. (S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢 一l，6-二氮杂萘-6(5H)-基)乙酰胺三氟乙酸盐
实施例6A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-6-曱基-2國乙烯基吡啶-3-羧酸曱酯
在0。C向实施例2C(7.85g， 21.56mmol)和三乙胺(5.0ml， 32.3mmol)于 220mL CH2C12中的溶液中滴加曱磺酰氯(1.8mL， 23.7mmo1)。加入后，将反 应混合物回流30分钟。将反应混合物浓缩。残余物经快速色谱(用 0-10。/。EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5.35g(72。/。)实施例6A,其为固体。& 丽R(500MHz, CDC13)S. 7.55(s， 1H), 7.38(d， 1H), 7.17(d, 1H), 6.95-6.86(dd, 1H), 6.74(d, 1H)， 5.76(d， 1H)， 3.61(s， 3H), 2.86(s, 3H) 。 L腿S(ESI): 347.1/349,1[M+H]+。
实施例6B. 2-(3-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-l，6-二 氮杂萘-6(511)-基)乙酸
将实施例6A(2.65g, 7.66誦o1)、甘氨酸(0.63g， 8.42腿ol)和Hunig，s碱 (Hunig，s base)(l.lg， 8.42mmol)于20ml MeOH/MeCN(乙腈)(l:l)中的混合物 在密封的管中在微波反应器中在15(TC照射30分钟。真空除去挥发物。残 余物经快速色谱(用0-15。/。MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到2.48g(83。/。)实施例6B，其为泡沫状物。^NMR(500MHz， CDC13)$ 7.47(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.13(d 1H), 4.20和4.00(ABq， 2H), 3.76-3.70(m， 2H)， 3.35-3.28(m, 2H), 2.84(s, 3H)。 L腿S(ESI): 3卯.1/392.1[M+H]+。 实施例6C.
将2-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7,8-二氢-l,6-二氮杂萘 -6(5H)-基)乙酸手性分离为单独的阻转异构体。
外消旋实施例6B的4.96g样品经手性HPLC(Chiralcel OJ柱，20p, 5x50cm柱，用0-80。/。i-PrOH/庚烷洗脱)分离，得到两种单独的阻转异构体。 实施例6C-1.(阻转异构体1;快速流出)
1.92g，经手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 40。/oi-PrOH/庚烷, 保留时间6.5分钟]确定纯度>99%对映异构体过量。LRMS(ESI): 390.1/392.1[M+H]+。
实施例6C-2.(阻转异构体2;緩慢流出)
2.09g，经手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 40。/oi-PrOH/庚烷， 保留时间11.0分钟]确定纯度>99%对映异构体过量。LRMS(ESI): 390.1/392.1[M+H]+。
实施例6. (S)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢 -1，6-二氮杂萘-6(511)-基)乙酰胺三氟乙酸盐
将实施例6C-1即快速流出的阻转异构体(98mg, 0.25mmo1)、 1-幾基苯 并三峻(41mg， 0.30mmol)和EDC(58mg, 0.30謹ol)于2ml 4M NH3/MeOH中的
阻转异构体6C-1 快速流出
阻转异构体6C-2 緩慢流出混合物在环境温度搅拌2h。真空除去挥发物。残余物经快速色语(用
0-10%MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到油状物(82mg),在带有螺:旋盖的厚壁 试管中将所述油状物溶于20mL MeOH中，先后加入湿的RaNi(约500mg，级 别2400的水溶液)和肼(117pL， 3.7mmo1)。将管盖紧。将混合物在环境温度 搅拌lh。混合物经过硅藻土垫过滤并浓缩，残余物经制备性 HPLC(Phenomenex， 10分钟梯度，20至100。/。B)纯化，然后过夜冻干至干， 得到64mg(50。/o)实施例6，其为三氟乙酸盐。！H NMR(500MHz, CDC13)S 7.60(d, 1H, J=2.2Hz), 7.42(dd, 1H, J=1.7, 8.2Hz)， 7.18(d, 1H, J=8.2Hz), 4.18和 4.02(ABq， 2H, JAB=16.5Hz)， 4.07和3.79(ABq， 2H， JAB=14.3Hz), 3.77-3.72(m， 1H), 3.70-3.65(m， 1H), 3.36-3.22(m, 2H)， 2.77(s， 3H) 。 L腿S(ESI): 393.1/395.1[M+H]+。
实施例7. (S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢 -1，6-二氮杂萘-6(511)-基)-]\-曱基乙酰胺三氟乙酸盐
实施例7使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快速 流出的阻转异构体制备，不同的是氨被曱胺替代。&NMR(500MHz, CDC13)S 7.47(d， 1H， J=2.2Hz)， 7.28(dd， 1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.2Hz), 4.20(ABq， 2H, JAB=17.6Hz), 3.90(部分ABq, 1H, J=14.3Hz)， 3.76-3.60(m, 3H), 3.70(s， 3H), 3.35画3.20(m, 2H)， 2.68(s, 3H)。 LRMS(ESI):概l簡.l[M+H]+。
实施例8. (S)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢 -l，6-二氮杂萘-6(5H)-基)-N，N-二乙基乙酰胺三氟乙酸盐
实施例8使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快速 流出的阻转异构体制备，不同的是氨被二乙胺替代。& NMR(500MHz,
59CD3OD)S. 7.60(d, IH, J=2.2Hz)， 7.40(dd, IH, J=8.5， 2.2Hz), 7.18(dd， 1H， J=8.2， 2.2Hz)， 4.41和4.21(ABq， 2H, JAB=16.5Hz), 4.05和3.80(ABq, 2H, JAB=14.3Hz), 3.80-3.72(m, IH)， 3.70-3.62(m, 1H)， 3.40-3.20(重叠的多重峰,6H)， 2.75(s， 3H), 1.19(t, 3H)， 1.09(t, 3H)。 L腿S(ESI): 449.2[M+H]+。
实施例9. (S)-H氨基曱基)-HH二氯苯基)-:2-曱基丢P-氧代-:2-(吡咯 烷-l-基)乙基)-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例9使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快速 流出的阻转异构体制备，不同的是氨被吡咯烷替代。& NMR(500MHz， CD3OD)$ 7.57(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40(dd， 1H, J=8.5， 2.2Hz)， 7.18(dd， 1H， J=8.2, 2.2Hz), 4.27和4.12(ABq, 2H， JAB=16.8Hz), 4.07和3.78(ABq, 2H, JAB=14.6Hz)， 3.77-3.72(m, 1H)， 3.68-3.62(m， 1H), 3.45-3.20(重叠的多重峰,6H), 2.75(s， 3H), 1.98陽1.92(m, 2H)， 1.86隱1.80(m， 2H)。 L腿S(ESI): 447.2[M+H]+。
实施例10. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-氧代-2-(哌啶 -l-基)乙基)-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例10使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快 速流出的阻转异构体制备，不同的是氨被哌啶替代。& NMR(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d， 1H， J=1.7Hz)， 7.43(dd, 1H, J=8.2， 2.2Hz), 7.20(d， 1H， J=8.2Hz)， 4.38和4.23(ABq， 2H， JAB=16.5Hz)， 4.09和3.80(ABq, 2H, JAB=14.6Hz), 3.78-3.72(m, 1H), 3.67-3.60(m, 1H)， 3.52-3.48(m, 2H), 3.40隱3.22(重叠的多重峰，4H), 2.77(s， 3H), 1.66-1.60(m, 2H), 1.60-1.55(m， 2H), 1.55-1.50(m, 2H)。 L腿S(ESI): 461.2[M+H]+。
实施例11. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-氧代-2-(2-氧代-l，4，-联哌啶-l，-基)乙基)-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例11使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快 速流出的阻转异构体制备，不同的是氨被4-(N-S-戊内酰胺)哌"定盐酸盐替 代。^丽R(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d, 1H， J=2.2Hz), 7'42(m， 1H), 7.20(m， 1H)， 4.60-4.50(m， 2H)， 4.40-4.28(m， 1H)， 4.15-4.05(m， 1H)， 3.92-3.87(m， 1H)， 3.80-3.70(重叠的多重峰，2H)， 3.68-3.60(m, 1H), 3.40-3.20(重叠的多重峰，5H): 3.15-3.08(m， 1H)， 2.75(s， 3H), 2.70隱2.65(m, 1H), 2.38-2.32(m, 2H),1.85-1.60(重 叠的多重峰，8H)。 LRMS(ESI): 558.4[M+H]+。
实施例12. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-吗啉代-2-氧 代乙基)-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例12使用上文就实施例6所述相同的方法，从实施例6C-1即快 速流出的阻转异构体制备，不同的是氨被吗啉替代。& NMR(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d， 1H， J=2.2Hz)， 7.42(dd， 1H， J=8.2, 1.6Hz), 7.20(d, 1H， J=8.3Hz)， 4.37和4.22(ABq, 2H, Jab=16.5Hz)， 4.09和3.80(ABq， 2H, JAB=14.6Hz), 3.78-3.72(m， 1H), 3.68-3.60(重叠的多重峰,5H)， 3.55-3.50(m, 2H), 3.48画3.42(m， 2H), 3.37-3.22(m, 2H)， 2.78(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 463.2[M+H]+。
实施例13. 3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2，6-二曱基-7，8-二氢-l，6-二 氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐实施例13A. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b] 吡啶-3-曱腈
在0。C向实施例2B(7.6g, 20mmol)于400mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(20mL 1M的CH2C12溶液，20mmol)。加入后，将反应混合物在环境温 度搅拌60分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(ISCO，用 0-10。/。MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到6.2g(92。/。)实施例13A，其为浅棕色固体。
NMR(500MHz， CDC13-MIX)S. 7.47(s, 1H), 7.35(d， 1H), 7.14(dd， 1H, J=8.3， 1.1Hz), 4.60-4.50(m， 2H), 3.31-3.27(m, 2H)， 2.83(s, 3H) 。 LRMS(ESI): 333.2/335.2[M+H]+。
实施例13. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2，6-二曱基-7，8-二氢-l，6-二 氮杂萘-5(6H)-酮
将实施例13A(120mg, 0.36醒o1)、曱胺(24g, 0.72醒ol)和Hunig，s碱 (93mg， 0.72mmol)于2ml MeOH中的混合物在密封的管中在孩t波反应器中在 150。C照射60分钟。真空除去挥发物。粗产物经快速色镨(用 0-15%MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到油状物，将其溶于1 OmL 2M NH3/MeOH 中，然后在60psi(磅/平方英寸)的压力下用约200mg湿的RaNi氬化过夜。 混合物经过硅藻土过滤并浓缩，残余物经制备性HPLC(Phenomenex, 10分钟梯度，20至100。/。B)纯化，然后过夜冻干至干，得到14mg(2步收率为8%) 实施例13，其为三氟乙酸盐。& NMR(DMSO-D6): S 7.47(d, 1H， J=1.7Hz), 7.27(d， 2H, J=5.5Hz)， 7.10(d, 1H, J=8.3Hz), 3.95(m, 1H)， 3.70-3.55(m， 3H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.00(s， 3H)， 2.67(s， 3H)。 LRMS(ESI): 350.1/352.1[M+H]+。
实施例14. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(((8)-四氢呋喃-2-基)曱基)-7，8-二氢-1 ，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例14使用上文就实施例13所述相同的方法，从实施例13A制备， 不同的是曱胺被(S)-(+)-四氢呋喃-2-曱胺((S)-(+)-tetrahydrofiirflirylamine)替 代。！H NMR(500MHz, CD30D)(由非对映异构体混合物导致的复杂光谱)S 7,61(m, 1H), 7.45(m, 1H)， 7.25(m, 1H)， 4.12-4.02(重叠的多重峰,2H)， 3,85-3.60(重叠的多重峰，6H)， 3.35-3.20(m, 3H)， 2.78(s， 3H)， 1.97-1.82(m， 3H), 1.55-1.50(m， 1H)， L躍S(ESI): 420.3/422.3[M+H]+。
实施例15. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-曱氧基乙基)-2-曱基 -7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
实施例15使用上文就实施例13所述相同的方法，从实施例13A制备， 不同的是曱胺被2-曱氧基乙胺替代。iHNMR(500MHz, CD3OD)$ 7.47(d， 1H, J=2.2Hz)， 7.27(dd， 1H, J=8.2, 2.2Hz)，. 7.07(d, 1H, J=2.2Hz)， 3.75-3.45(重叠的 多重峰，8H)， 3.31(s, 3H)， 3.20-3.12(m, 2H)， 2.74(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 394.3/396.3 [M+H]+。
实施例16. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-2-曱基-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐在0。C向实施例15(41mg, 0.104mmol)于2mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(lM的CH2Cl2溶液，115|iL, O.llmmol)。加入后，将反应混合物在环境 温度搅拌2h。反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。残余物经制备性 HPLC(Phenomenex， 10分钟梯度，20至100。/。B)纯化，然后过夜冻干至干， 得到11mg(21。/。)实施例16，其为三氟乙酸盐。& NMR(500MHz, CD3OD)5 7.61(d, 1H, J=2.2Hz), 7.45(dd， 1H, J=8.2, 2.2Hz), 7.20(d, 1H， J=8.3Hz), 4.52-4.48(m, 2H), 4.12陽4.06(m， 1H), 3.84-3.72(m, 5H), 3.30-3.22(m, 2H)， 2.74(s: 3H)。 L謹S(ESI): 380.0/382.0[M+H]+。
实施例17. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-苯基-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮三氟乙酸盐
将实施例2D(126mg, 0.38mmo1)、碘苯(85g, 0.42mmo1)，碘化亚铜(16mg， 0.08mmo1)、 N，N-二曱基乙二胺(7mg， 0.08腿ol)和Cs2C03(248mg, 0.76rnmo1) 于4mL MeOH中的混合物在密封的管中在微波反应器中在IO(TC照射4h。 将反应混合物过滤并浓缩，残余物经快速色谱(用0-10。/。MeOH/CH2Cl2洗脱) 纯化，得到油状物，然后将其溶于10mL 2M NH3/MeOH中，然后在55psi 的压力下在湿的RaNi(约60mg,级别2400)的存在下氢化过夜。混合物经过 硅藻土过滤并浓缩，残余物经制备性HPLC(Phenomenex, 10分钟梯度，20至 100。/。B)纯化，然后过夜冻干至千，得到14mg(2步收率为8%)实施例17, 其为三氟乙酸盐。！H NMR(500MHz, CDC13)5.7.58(d, 1H， J=2.2Hz)， 7.42-7.22(重叠的多重峰，7H), 4.09和3.82(ABq， 2H, JAB=14.6Hz), 4.08-3.98(m: 2H)， 3.42-3.35(m, 2H), 2.78(s, 3H)。 L腿S(ESI): 412.0/414.0[M+H]+。
实施例18. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-曱氧基苯基)-2-曱基
64-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5(611)-酮三氟乙酸盐
实施例18使用上文就实施例17所述相同的方法，从实施例2D制备， 不同的是碘苯被2-碘茴香醚替代。^ NMR(500MHz, CDC13)S. 7.58(d， 1H, J=2.2Hz), 7.43(dd, IH, J=8.2， 2.2Hz)， 7.32-7.28(m， 1H)， 7.23(d， 1H, J=8.3Hz)， 7,18陽7.14(m, 1H), 7.06(d, 1H， J=8.2Hz)， 6.98-6.93(m， 1H), 4.10(部分ABq， 1H， JAB=14.3Hz)， 3.90隱3.78(m, 3H)， 3.81(s， 3H), 3.43-3.35(m， 2H), 2.88(s, 3H)。 LRMS(ESI): 442.3/444.3[M+H]+。
实施例19. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，6-二氮杂萘 -5，7(6H，8H)-二酮三氟乙酸盐
实施例19A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-6-曱基 -1，4-二氢吡^_-3-羧酸曱酯
将2，4-二氯苯曱醛(411mg， 2.35mmo1)、 3-氨基丁烯腈(193mg， 2.35mmo1)、 3-氧代戊二酸二曱酯(410mg， 2.35mmo1)、派咬(12mg， 0.14mmo1) 和乙酸(9mg， 0.14mmol)于曱醇(5mL)中的溶液在60。C搅拌6h。反应混合物 用4MHC1于1，4-二氧杂环己烷中的溶液(2.5mL)淬灭，将反应混合物浓缩， 然后经快速色谱纯化(用0-15。/。EtOAc/己烷洗脱)，得到407mg("。/。)实施例19A，其为油状物。LRMS(ESI): 395.2/397.2[M+H]+。
实施例19B. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-6-曱基 吡啶-3-羧酸曱酯
将实施例19A(407mg, 87mmol)和Mn02于10mL CH2Cl2中的混合物在 密封的管中在微波反应器中在IO(TC照射lh，然后在12(TC照射3h。反应 混合物经过硅藻土过滤，浓缩，并经快速色语(用0-40。/。EtOAc/己烷洗脱)纯 化，得到288mg(7P/。)实施例19B，其为油状物。NMR(500MHz, CD3OD)S 7.54(d, 1H, J=1.7), 7.38(dd, 1H， J=8.3， 2.2)， 7.17(d, 1H, J=8.3), 4.15(ABq, 2H), 3.72(s， 3H)， 3.57(s， 3H)， 2.85(s, 3H)。 L腿S(ESI): 393.3/395.3[M+H]+。
实施例19. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，6-二氮杂萘 -5，7(6H，8H)-二酮三氟乙酸盐
将实施例19B(120mg, 0.31mmol)于5mL氢氧化铵/MeOH(l:l)中的混悬 液在密封的管中在微波反应器中在150'C照射60分钟。将反应混合物真空 浓缩，将残余物溶于10mLMeOH中，然后在60psi的压力下用200mg湿的 RaNi(级别2400)氬化过夜。混合物经过硅藻土过滤并浓缩，残余物经制备 性HPLC(Phenomenex, 10分钟梯度，20至100。/。B)纯化，然后过夜冻干至干， 得到13mg(2步收率为12%)实施例19,其为三氟乙酸盐。^NMR(500MHz, CD3OD)S. 7.66(d, 1H, J=2.2Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.3， 1.7), 7,21(d, 1H, J=8.3)， 3.90和3.59(ABq, 2H, JAB=14.8Hz), 3.35-3.25(m, 2H)， 2.63(s, 3H)。 (ESI): 350.0/352.0[M+H]+。
生物活性数据
66使用本申请在DPP4抑制测定章节中描述的测定，得到实施例1至6 和8至19的化合物的DPP4抑制活性数据，这些数据在下文列出。
实施例DPP4 Ki(nM)
16.90
22.01
337.8
439.7
>100
63.44
7未测试
83.82
93.50
103.87
1149.2
124.43
137.72
145.91
155.39
1618.0
175.00
182.28
199.35
应该理解的是，当以详细列出的具体实施方案的形式描述本发明时， 通过说明本发明的一般原则来表示这些实施方案，而本发明不应该局限于 此。对任何给定物质、方法步骤或化学式进行的某些修改和变化对于本领 域技术人员而言是显而易见的，而不背离本发明的真正主旨和范围，并且 所有这些修改和变化都应该视为在所附权利要求书的范围内。
权利要求
1.式I化合物、其可药用盐、其所有立体异构体、其前药酯或其溶剂化物其中b为单键或双键；n为1或2；R1选自氢(H)、卤素、CF3、氰基(CN)、氨基、取代的氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中任何所述官能团可任选被1至3个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、芳基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；X选自C＝O、C＝S、CHR3或CR3；R2和R3独立选自氢、烷基和芳基；Z选自C＝O、C＝S和CHR4；R4选自氢、烷基和芳基；A选自氢(H)、烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-O-R1、氰基、氨基、-C(O)-OH、-C(O)-NR6R7、-C(O)-OR6、-S(O)m-R6、-S(O)2NR6R7、-NR6R7、-NR6-C(O)R7和-NR6-SO2R7，其中任何所述官能团可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、芳基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；m为0、1或2；R1选自氢、烷基和芳基；R6和R7(i)各自独立选自氢(H)、烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中任一官能团可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、芳基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、芳基烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；或(ii)NR6R7中的R6和R7可连在一起形成5或6元的选自杂环烷基和杂芳基的饱和或部分不饱和的环系；其中所述环系可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基；以及Y选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一至三个或更多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基和磺酰基。
2. 权利要求1的化合物，其中Z为C=0,以及X为CH2或C二0。
3. 权利要求1的化合物，其中W为烷基。
4. 权利要求1的化合物，其中Y为芳基。
5. 权利要求1的化合物，其中所述芳基为苯基或被一个或多个卤素取 代的苯基。
6. 权利要求1的化合物，其中n为1。
7. 权利要求1的化合物，其中b为单键。
8. 权利要求1定义的化合物，其中 n为1;W为烷基；R2为H;Z为CO;X为CH2或C=0;Y为芳基；以及A为H、烷基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基 氨基羰基烷基、杂环基羰基烷基、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基或 烷氧基芳基。
9. 权利要求l定义的化合物，其中 b为单键；W为曱基；X为CH2或C=0;R2为H; Z为C=0;Y为苯基、卣代苯基或二囟代苯基；A为H、异丙基羰基曱基、氨基羰基曱基、曱基氨基羰基曱基、二乙 基氨基羰基曱基、吡咯烷子基羰基甲基、哌啶子基羰基、2-氧代-l,4，-联旅 咬基羰基曱基、吗啉基羰基曱基、曱基、四氢呋喃基曱基、曱氧基乙基、 羟基乙基、苯基或曱氧基苯基。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自<formula>formula see original document page 0</formula><image>image see original document page 6</image><formula>formula see original document page 7</formula>
11.
12. —种药物组合物，其包含单独的或与至少一种额外的治疗药物组合的至少一种权利要求1的化 合物；以及至少一种可药用稀释剂或载体。
13. —种药物组合，其包含 至少一种权利要求1的化合物；以及 至少 一种额外的治疗药物；其中所述额外的治疗药物任选在权利要求1的化合物之前给药，与权 利要求1的化合物同时给药，或在权利要求1的化合物之后给药。
14. 一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗 有效量的至少一种权利要求1的化合物。
15. —种治疗糖尿病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗 有效量的至少一种权利要求1的化合物以及一种或多种治疗药物。
全文摘要
本发明提供了式I化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和可药用形式。此外，本发明提供了药物组合物，其含有至少一种式I化合物以及任选至少一种额外的治疗药物。最后，本发明提供了通过给药治疗有效剂量的式I化合物来对患有DPP4所调节的疾病或病症如糖尿病的患者进行治疗的方法。在式I化合物中X、Z、A、R²、Y、R¹、n和b如本申请中所定义。
文档编号A61K31/4375GK101595109SQ200780050138
公开日2009年12月2日 申请日期2007年11月16日 优先权日2006年11月20日
发明者冯建新, 约翰·M·费维格 申请人:百时美施贵宝公司