专利名称：由脂质体组成的美容用或药用的组合物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及由含有活性的化合物的脂质体组成的美容用或药用的组合物。
本发明还涉及制备美容用和药用的组合物(尤其是皮肤用的组合物)的方法。此外，所述组合物还可用作为制备药物的基本物质。
现在市场上有许多含有不同活性成分的美容用和药用的制剂。含有脂质体类型微囊的美容用和药用的组合物也是熟知的，例如可参见专利FR-A2627385或EP-A342100。
本发明涉及含有至少一个式(Ⅰ)化合物作为活性成分的由脂质体组成的美容用或药用的组合物， 其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，基团-A-B-是选自以下基团
这里X代表氧或硫原子，R3是选自下述基团-氢原子，-最多有12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，所述基团可以任意地由一个或多个选自以下的取代基取代羟基；卤素；巯基；氰基最多有7个碳原子的酰基或酰氧基；芳基；O-芳基；O-芳烷基S-芳基，其中最多含有12个碳原子的芳基可以任意地被取代，并且硫原子可以任意地被氧化成亚砜或砜的形式；游离的、酯化的、酰胺化或成盐的羧基；氨基；一或二烷氨基；或含有一个或多个选自硫、氧或氮杂原子的三～六元的杂环基；此外，所述烷基、链烯基或炔基可以任意地由一个或多个氧、氮或可任意地氧化成亚砜或砜形式的硫原子插入，此外，所述芳基或芳烷基可以任意地由卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代，-三烷基甲硅烷基，其中直链或支链的烷基最多含有6个碳原子，-最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或=NH基团。
活性的化合物在例如欧洲专利申请EP-A494819中已有叙述。此外，欧洲专利申请EP-A0580459也提出了该类型化合物。
该美容用或药用的组合物最好含有下述式(Ⅰ)的产物，其中X代表氧原子，Y代表氧原子，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基、卤原子或氰基，R3代表氢原子或最多有4个碳原子并可由羟基或甲氧基任意取代的烷基。
优选应用下述式(Ⅰ′)化合物作为活性的化合物， 上述应用的定义具有下述意义最多有12个碳原子的烷基意指如下述直链或支链的意义甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
烷基优选至多有6个碳原子，尤其是下述基团甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基。
最多有12个并且优选有4个碳原子的链烯基是指例如下列意义乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在链烯基中，烯丙基或丁烯基是优选的。
最多有12个并且优选有4个碳原子的炔基是指例如下列意义乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基中，丙炔基是优选的。
芳基是指碳环芳基，例如苯基、萘基，或是优选含有一个或多个选自氧、硫和氮杂原子的五元或六元杂环芳基。在五元杂环芳基中，可以提到的有下述基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基。
在六元杂环芳基中，可以提到的有吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
在稠合的芳基中，可以提到的有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基。
优选苯基。
芳烷基是指上述任意取代的烷基与上述任意取代的芳基结合的基团。
优选苄基、苯乙基或三苯基甲基。
卤素当然是指氟、氯、溴或碘原子。
优选氟、氯或溴原子。
作为由一个或多个卤原子取代的烷基的具体实施例，可以提到的有一氟、氯、溴或碘甲基，二氟、二氯或二溴甲基，三氟甲基。
作为取代的芳基或芳烷基的具体实施例，可以提到的有由氟原子或甲氧基或三氟甲基取代的苯基。
酰基优选是指最多有7个碳原子的，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但是酰基也可以是指戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基，还可以是指甲酰基。
酰氧基是指其中酰基具有上述定义的酰氧基，例如乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化的羧基是指例如烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。
还可以提到的有与容易解离的酯残基形成的基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰氧基烷基，如甲氧基羰氧基甲基或乙基，异丙氧基羰氧基甲基或乙基。
上述酯基团的目录可在例如欧洲专利EP0，034，536中找到。
酰胺化的羧基是指 类型的基团，其中R6和R7可以相同或不同，它们代表氢原子或有1～4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在 基团中，优选氨基、一或二甲氨基。
该基团 还可以表示含有或不含有另外的杂原子的杂环。可以提到的有吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。优选哌啶子基或吗啉代。
成盐的羧基是指例如能与相当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成盐的羧基。也可以是与有机碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成盐的羧基。优选钠盐。
烷氨基是指直链或支链的甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。最多有4个碳原子的烷基是优选的，该烷基可选自于上述的烷基。
二烷氨基是指例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。如以上所述，优选上述最多有4个碳原子的烷基。
含一个或多个杂原子的杂环基团是指例如该饱和的杂环，单环基如环氧乙烷基、氧杂戊环基、二氧杂戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
由选自硫、氧或氮原子的杂原子任意插入的烷基、链烯基或炔基是指在它们的结构中含有一个或多个相同或不同杂原子的基团，显然，所述杂原子不能位于该基团的末端。可以提到的有例如烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基丁基，或烷氧基烷氧基烷基如甲氧基乙氧基甲基。
其中烷基含有最多6个碳原子的三烷基甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
当式(Ⅰ)化合物含有一可以由酸进行成盐的氨基时，可以认为也能够应用这些酸加成盐。例如可以应用与盐酸或甲磺酸形成的盐。
上述定义的通式(Ⅰ)化合物的制备方法在EP-A494819中已有叙述。
相对于组合物总的重量，本发明美容用或药用的组合物优选含有0.001～约20%按重量计的活性的化合物或式(Ⅰ)的化合物，最好含有0.01～10%按重量计的活性的化合物或式(Ⅰ)化合物。
由脂质体组成的该组合物能够以不同的形式(例如以凝胶、乳膏、乳状液、香脂或洗剂)存在。
该活性的成分至少部分地加到脂质体类型的微囊中，尤其以大于20%的比例，优选以大于50%的比例，大于90%的比例更好。
含有脂质体的该组合物基本上可以按下述工艺进行制备，该工艺在FR-A2627385中已有叙述。
首先制备活性的成分，例如如果它们是可溶于水的，那么将活性的成分置于水溶液中。
脂质体的微囊由含有至少一种下述物质的类脂相构成-天然或合成的磷脂类，-与甘油酯结合的磷脂类，-与糖脂结合的磷脂类，-脑苷脂类，-鞘脂类，-脑磷脂类，-磷氨基脂类，-脑葡糖苷类，-神经节苷脂类，与天然或合成的胆固醇任意地结合。
将所述类脂相溶于挥发性溶剂中，可以根据所选用的物质变化溶剂，例如可以用有机溶剂如氯仿或甲醇。
制得的该类脂溶液置于烧瓶中，然后在旋转蒸发器中于减压下进行蒸发，直至在烧瓶的壁上形成薄膜。
然后，于恒定搅拌下加入需微囊化的活性成分的水溶液，这样，得到混悬液，接着将该混悬液进行超声波处理。
因此，得到了至少部分地加入了活性成分水溶液的脂质体类型微囊的混悬液。
如此得到的微囊化的活性成分具有最佳的美容高效作用。
与一般的局部用药相比，局部应用脂质体中微囊化的活性成分，可以使得活性成分集中在皮脂腺，结果在体内表皮层和真皮层达到较高和延长的浓度，并且由于进入血液循环的活性成分减至最小量，最终全身作用被限制；因此减低了产物的副作用。
经皮渗入的活性成分取决于活性的化合物和脂质体的制备方法。
应用类脂相溶于挥发性溶剂制备含有脂质体的组合物的方法是有缺点的，因为在最终的组合物中仍可有微量的溶剂。
本发明的目的是提供不应用有机溶剂制备脂质体的方法，并且就活性成分经皮渗入而论，该方法得到了令人满意的结果。
本发明涉及美容用或药用的由脂质体组成的组合物的制备方法，其特征在于，制备含有活性的化合物(如式(Ⅰ)的化合物)和一个或多个类脂化合物，以及经选择的添加剂如pH缓冲液、抗氧化剂或防腐剂的乳液或水混悬液，此外，其特征还在于，于温度40°～80℃，优选在40°～75℃，尤其优选在60°～70℃搅拌所述乳液或混悬液，并且其特征又在于本发明方法降低了脂质体微囊的大小，含有活性化合物一个或多个类脂化合物和经任意的添加剂的固态分散体优选加热制得，并且将该固体分散体置于水中。完成该方法不用有机溶剂。
上述本发明方法的特征尤其在于，预先制备包括一个或多个活性要素、磷脂类和防腐剂的脂质部分混合物，接着将其在40～80℃加热直至熔融，然后在亲水化合物(包括pH缓冲液、一个或多个防腐剂)存在下，将得到的混合物进行搅拌，得到脂质体溶液，这提供了降低脂质体微囊大小的方法。
本发明的独创性还在于活性成分具有约100℃的低熔点，并且该活性成分在低温(例如50～70℃)溶于或可溶于磷脂或磷脂混合物中。此外，所述低温减少了磷脂的氧化或降解，并且所述低温与磷脂在水或pH缓冲液中乳化的最佳温度相一致。
根据本发明方法可以用不同的活性成分来实施，但是优选用上述定义的式(Ⅰ)的化合物作为活性成分，尤其优选用下述式(Ⅰ′)的化合物作为活性成分， 应用本发明所述的方法，可以得到非常有用的组合物。
作为类脂化合物，可以应用天然的、半合成的或合成的磷脂，例如LipoidE100.35,LipoidEPC3或LipoidSPC3，氢化的或未氢化的(销售厂商SociétéDiététiqueFrancaisedeFormulationetdeFrabrication,24,AvenueHoche，75008巴黎，法国)。该三个产品的分子量为777～790，转变温度为45～60℃，含有90%以上蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
作为pH缓冲液，例如可以应用磷酸盐缓冲液(pH7)。
作为抗氧化剂，可以应用α-生育酚乙酸酯或α-生育酚(例如浓度可为类脂化合物重量的0.1～5%，优选为0.5～2%)。
作为防腐剂，可以应用通常已知的化合物，例如对羟基苯甲酸丙酯、乙酯或甲酯，其浓度为0.01～0.5%，优选为0.05～0.1%，或以及溴硝丙二醇，其浓度为0.1%。
作为制药用，还可以将其他添加剂也加到所述组合物中。例如，为了制备凝胶，可以在环境温度于搅拌下将羧甲基纤维素(Blanose )或其他常用的凝胶剂慢慢地加到脂质体混悬液。可以得到有0.5%、0.75%、1%、1.25% Blanose 的凝胶。
根据本发明所述方法，磷脂与作为活性成分的式(Ⅰ′)化合物之间的摩尔比通常为1.0～20.0，但优选5.5～15.0，更优选8～12。
活性化合物微囊的百分比通常随类脂/活性化合物的摩尔比升高而增加。
水混悬液中活性化合物的浓度取决于磷脂的浓度。每升水相通常应用10毫摩尔以上的磷脂，优选应用30～400毫摩尔/升，更优选为60～300毫摩尔/升。
减小脂质体大小的各种方法基本上都是可以应用的。优选应用微流化床(Micro-fluidizer)(见S.Vemuri等，“Large-scaleProductionofLiposomesbyaMicro-fluidizer”,DrugDevelop.Ind.Pharm.；1990，16，15；2243-2256)。在微流化床的相互反应室内，在高压和快速下二股脂质体混悬液气流进行碰撞。结果减小了脂质体微囊的大小。
在熔融、乳化和通入微流化床时的温度通常必须高于类脂化合物的转变温度。本发明制备方法其特征在于，最好将乳液或混悬液于40～75℃进行搅拌。
应用微流化床方法得到的脂质体与用超声波方法得到的脂质体具有同样的大小，或者更小些(见E.Mayhew等，“ApracticalmethodfortheLargeScalemanufactureofLiposmes”,PharmaceuticalManufacturing，1985，8，18-22)。
含有脂质体的乳液或混悬液可以一次或多次通过微流化床，通常可通过微流化床1～6次，优选为2～5次，因为在此之后，脂质体的大小未见明显改变。
因此，根据本发明的制备方法其特征在于，为了减小脂质体的大小，将乳液或混悬液一次或多次通过微流化床。
美容用或药用组合物的制备方法容易重复并可以按工业规模进行。此外，可以得到具有高含量磷脂和活性成分的制剂。
由于本发明药用制剂的有效成分具有最佳的通过皮肤的渗透作用，因此它可以用作为药物，例如用于皮肤病。
根据本发明，含有活性成分的脂质体可定位渗入到表皮和皮脂腺，同时将进入循环系统的量减至最低程度。
本发明的组合物还可以用作药物，治疗腺瘤和前列腺瘤形成、良性前列腺肥大、良性或恶性肿瘤(其肿瘤细胞尤其含有雄激素受体)。特别要提到的主要有乳房癌、皮肤癌和卵巢癌，此外还有膀胱癌、淋巴系统癌、肾癌、肝癌。
此外，该组合物还可以用于治疗多毛、痤疮、皮脂溢性皮炎、雄激素性脱发、毛过多以及用于美容。
因此，该化合物可用于皮肤病学，它们可以单独地应用，或者合并应用。它们尤其可以与抗菌素产物如壬二酸或梭链孢酸的衍生物、红霉素合并应用，或者与视黄醛类衍生物合并应用治疗痤疮，或与5α-还原酶抑制剂如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基-3-氧4-氮杂雄甾-1-烯17-甲酰胺(Finasteride,Merck,11版)，或与壬二酸，或与雄性激素受体阻断剂合并应用治疗痤疮、脱发或多毛，或与刺激头发生长的产物如长压定合并应用治疗脱发。
该组合物也可用于兽医领域。
含有放射性产物的本发明组合物还可用于作为雄性激素受体特征的特定标记。作为放射性产物，可以用氚、C14或I125标记有效成分。
实施例1制备活性成分4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羟丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈a)缩合向104mg氢化钠的0.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入600mg的4-(4，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈(按欧洲专利申请0，494，819号实施例8的方法制得)的5ml的二甲基甲酰胺溶液，同时保持温度在20℃以下。搅拌10分钟后，加入445mg的4-氯叔丁基二甲基硅烷基醚和300mg的碘化钠。于50℃加热16小时，放冷至室温，然后再依次加入87mg氢化钠，400mg氯化的醚和267mg氢化钠，继续加热再1小时。使反应介质重新冷至室温，倒入含600mg磷酸一钾的60ml水中。用乙醚萃取，有机相用水洗涤、干燥并蒸除溶剂。该残余物经硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷-丙酮(99-1))，收集产物得到526mg，用于以下步骤。
b)解离由上面得到的产物与5ml的甲醇和1.5ml2N盐酸混合。该混合物于室温搅拌40分钟，倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取，该有机相用水洗涤、干燥并蒸除溶剂。该残余物经硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷-丙酮(9-1))后，收集Rf=0.15的那部分，用异丙基醚重结晶后，得到307mg期望的产物。m.p.=102～103℃。
制备用于本实施例开始阶段的4-氯叔丁基二甲基硅烷基醚在搅拌下将9.9ml4-氯1-丁醇和24.3g咪唑于50ml四氢呋喃中混合。在温度低于20℃下，滴加2.82g叔丁基二甲基氯硅烷的20ml四氢呋喃溶液，于室温搅拌18小时，随后分离，用四氢呋喃漂洗，在减压下除去溶剂。该残余物经硅胶层析纯化(洗脱剂环己烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到17.5g期望的产物。
实施例2下述该活性成分按欧洲专利申请EP-A494819和EP-A0580459所示的方法制备(1，1-二甲基)乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷乙酸酯环戊基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷乙酸酯乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸(1，1-二甲基)乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯环戊基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)硫)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)磺酰基)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)亚磺酰基)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(3-甲氧基苯基)甲基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-吗啉基)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)5-3H苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)5-3H苄腈4-(4，4-二甲基3-(3-羟丙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(3-羟丙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-甲氧基乙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(2-甲氧基乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(1-甲基乙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-(1-甲基乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈3-(3，4-二氯苯基)5，5-二甲基1-(3-羟丙基)4-亚氨基2-咪唑烷硫酮3-(3，4-二氯苯基)5，5-二甲基1-(3-羟丙基)2-硫代4-咪唑啉酮4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈(14C)4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈(14C)4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-亚氨基2-氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羟丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)苄腈4-(4，4-二甲基3-(4-羟丁基)5-亚氨基2-氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈(14C)4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羟丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈(14C)4-(2，5-二氧4，4-二甲基3-(4-三苯基甲氧基丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(2，5-二氧4，4-二甲基3-(4-苯基甲氧基丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基-2，5-二氧3-(4-甲氧基丁基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[3-(4-氯丁基)4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[3-[4-[(甲基磺酰基)氧]丁基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-(3-乙酰基4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(3-苯甲酰基4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮5，5-二甲基-1-乙基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-丙基-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-丙烯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基苯基-2，4-咪唑烷二酮4-(4，4-二甲基-5-亚氨基-2-氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈4-(4，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧-1-咪唑烷乙酸乙基3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基2，4-二氧-1-咪唑烷乙酸酯4-(5-亚氨基-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈4-(5-氧-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈4-(2，5-二硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈4-(4，4-二甲基-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈4-(4，4-二甲基-5-氧-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-戊基-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-壬基-2，4-咪唑烷二酮4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(5-硫代-2-氧-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)-苄腈(产物A)，4-(5-氧-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈(产物B)，4-(2，5-二硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)-苄腈(产物C)4-(4，5-二氢4，4-二甲基2-(甲硫基)5-氧1H-咪唑-1-基)2-(三氟甲基)苄腈4-[4，5-二氢4，4-二甲基5-氧2-[(苯基甲基)硫]1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基3-(2-羟乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈(产物A)和4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-巯乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈(产物B)4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-乙基1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-丙烯基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(苯基甲基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(4-氟苯基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(4-甲氧基苯基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[[4-[(三氟甲基)苯基]甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-环氧甲基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-丙基-1H-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(1-甲基乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，5-二氢4，4-二甲基2-(壬硫基)5-氧1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，5-二氢4，4-二甲基2-[(3-羟丙基)硫]5-氧1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)苄腈乙基[[1-[4-氰基3-(三氟甲基)苯基]4，5-二氢4，4-二甲基5-氧1H-咪唑-2-基]硫]乙酸酯4-(4，4-二甲基3-乙基5-亚氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基5-亚氨基3-戊基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基3-乙基5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-(4，4-二甲基5-氧3-戊基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈4-[4，5-二氢4，4-二甲基2-(甲硫基)5-硫代1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，5-二氢4，4-二甲基2-[(苯基甲基)硫]5-硫代1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)苄腈3-[4-氰基3-(三氟甲基)苯基]5，5-二甲基2，4-二氧N-甲基N-(1-甲基乙基)1-咪唑烷乙酰胺4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-羟乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-羟丙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[3-[2-(乙酰氧基)乙基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(5-羟戊基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈
4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-甲氧基乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-氰基甲基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-氯乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)苄腈1-(3，4-二氯苯基)5-亚氨基3，4，4-三甲基2-咪唑烷硫酮3-(3，4-二氯苯基)2-硫代1，5，5-三甲基4-咪唑啉酮3-(3，4-二氯苯基)3，5-二氢5，5-二甲基2-(甲硫基)4H-咪唑-4-酮1-(3，4-二氯苯基)3，4，4-三甲基2，5-咪唑烷二硫酮1-[4-氯3-(三氟甲基)苯基]4，4-二甲基2-硫代5-咪唑啉酮1-[4-氯3-(三氟甲基)苯基]4，4-二甲基5-亚氨基2-咪唑啉酮3-(3，4-二氯苯基)3，5-二氢5，5-二甲基2-[(苯基甲基)硫]4H-咪唑-4-酮实施例3制备含脂质体的组合物的方法向含0.5g活性成分4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羟丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈和10.77g磷脂(脂质E.100.35)的混合物中加入0.13gα-生育酚。
该混合物在大于磷脂的转变温度下，优选于60℃～70℃加热搅拌。优选的磷脂的转变温度为约60℃。
配制下述溶液0.1g对羟基苯甲酸甲酯和0.05g对羟基苯甲酸丙酯在100mlpH7缓冲液中的溶液，并加热至高温(即100℃)。
将上述溶液加到活性成分和磷脂的混合物中。
向该溶液中加入α-生育酚乙酸酯或α-生育酚。进行搅拌直至该混合物均匀。
将该溶液通过微流化床(通过1～6次，压力为15～140MPa)。该制剂可直接应用或与胶凝剂如羟丙基纤维素(BlanoseT6F)以1%比例混合，或与任何胶凝剂混合。
最终的组合物含有颗粒大小为40～120nm的脂质体。
上述组合物可用于治疗疾病和应用于美容和皮肤病领域。
实施例4按实施例3所述类似的制备方法，制备含实施例2活性成分的脂质体组合物。
权利要求
1.由含有活性化合物的脂质体组成的美容用或药用的组合物，其特征在于，该脂质体含有至少一个式(Ⅰ)的化合物作为活性成分， 其中R1代表氰基或硝基或卤原子，R2代表三氟甲基或卤原子，基团-A-B-是选自以下基团 这里X代表氰或硫原子，R3是选自下述基团-氰原子，-最多有12个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，所述基团可以任意地由一个或多个选自以下的取代基取代羟基；卤素；巯基；氰基；最多有7个碳原子的酰基或酰氧基；芳基；O-芳基；O-芳烷基；S-芳基，其中最多含有12个碳原子的芳基可以任意地被取代，并且硫原子可以任意地被氧化成亚砜或砜的形式；游离的、酯化的、酰胺化或成盐的羧基；氨基；一或二烷氨基；或含有一个或多个选自硫、氧或氮杂原子的三～六元的杂环基；此外，所述烷基、链烯基或炔基可以任意地由一个或多个氧、氮或可任意地氧化成亚砜或砜形式的硫原子插入，此外，所述芳基或芳烷基可以任意地由卤原子、烷基、链烯基或炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代，-三烷基甲硅烷基，其中直链或支链的烷基最多含有6个碳原子，-最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基，Y代表氧或硫原子或=NH基团。
2.根据权利要求1所述美容用或药用的组合物，其中式(Ⅰ)的产物中X代表氧原子，Y代表氧原子，R2代表卤原子或三氟甲基，R1代表硝基、卤原子或氰基，R3代表氢原子或最多有4个碳原子并可由羟基或甲氧基任意取代的烷基。
3.根据权利要求1所述美容用药用的组合物，其中脂质体含有式(Ⅰ′)化合物作为活性化合物，
4.制备由脂质体组成的美容用或药用的组合物的方法，其特征在于，制备含有活性化合物、一个或多个类脂化合物以及经选择的添加剂如pH缓冲液、抗氧化剂或防腐剂的乳液或水混悬液，并且于40～80℃搅拌该乳液或混悬液，然后实施降低该脂质体大小的方法。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，权利要求1定义的式(Ⅰ)的化合物用作为活性化合物。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ′)的化合物用作为活性化合物。
7.根据权利要求4～6中任何一项所述的制备方法，其特征在于，磷脂用作为类脂化合物。
8.根据权利要求4～6中任何一项所述的制备方法，其特征在于，磷脂E.100.35、EPC3或SPC3用作为类脂化合物。
9.根据权利要求4～6中任何一项所述的制备方法，其特征在于，于40°～75℃温度搅拌该乳液或该混悬液，并且将所述乳液或混悬液一次或多次通过微流化床，以便降低脂质体的大小。
全文摘要
本发明涉及含有至少一个式(I)化合物作为活性成分的由脂质体组成的美容用或药用的组合物。本发明还涉及制备美容用和药用的组合物的方法。此外，所述该组合物还可用作为制备药物的基本物质。
文档编号A61K8/00GK1112416SQ9510192
公开日1995年11月29日 申请日期1995年2月15日 优先权日1994年2月16日
发明者J·L·杜布瓦 申请人:鲁索-艾克勒夫公司