专利名称：苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式为Ⅰ的新的苯并咪唑衍生物及其盐，
式中R1是H、A、CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het1，R2和R3各自为
(4)-C1-10烷基，-CnC2n-COOR，-CnC2n-CN，-CmH2m-Ar，-CmH2m-Het2，-CnH2n-1H-5-四唑基，CnH2n-CH＝CH-Ar，-CnH2n-CO-N(R)2，-CmH2m-CO-R，-CmH2m-CO-Ar，-CnH2n-O-CON(R)2或-CnH2n-NR-CO-N(R)2，或(5)H，
Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-其中R各自独立地是H或A，R4是COOR，CN或1H-5-四唑基，R5是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，T是单键或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH＝CH-，U是-CH＝C(COOR)-，-CH＝C(CN)-，-CH＝C(1H-5-四唑基)-，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m和p各自为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，A是C1-6-烷基，Ar是没有取代基或有1个或2个取代基的苯基或萘基，所说的取代基是A，Hal，CF3，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA和/或N(A)2，Het1是吲哚基，2，3-二氢吲哚基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻唑基或2，3-二氢苯并噻唑基，以上基团上还可以带有A，C1-7-烷酰基或COOA中的一个取代基，Het2是有1-3个N，O和/或S原子的未取代的或取代的五元或六元杂环基，并且可与苯环或吡啶环稠合，和Hal是F，Cl，Br或I，条件是1.如果R1是除-CpH22p-(C3-7-环烷基)以外的基团和/或R3是除H以外的基团时，Y只能是-C(R)2-C(R)2-或-CR＝CR-，和
2.基团R2和R3中至少一个是(1)、(2)或(3)中定义的一个基团。
类似的化合物从EP-Al-O468470中已知。
本发明的目的是要寻找一些具有有用性质的新化合物，特别是可用于药物制剂的化合物。
业已发现，通式Ⅰ化合物及其盐具有有价值的药理学性质且有良好的耐受性。特别是，这类化合物对血管紧张素Ⅱ呈现拮抗性质，因此，可用于治疗由血管紧张素Ⅱ引起的高血压，醛甾酮增多症和心机能不全以及中枢神精系统的病症。其效果可按照常规方法例如在EP-Al-O468470和US-PS4880804中所述的方法，以及A、T、Chiu等在JPharmacol.Exp.Therap250，867-874(1989)和P.C.Wong等在上面同样杂志的252，719-725(1990，大鼠体内)中所述方法，在体外或体内测定。
通式Ⅰ化合物可在人药和兽药中用作药用活性组分，特别是心脏、血液循环系统和血管病的予防和/或治疗，尤其是高血压、心机能不全和醛甾酮增多症，此外，血管增生和血管肥大，心脏增生和心肥大，心绞痛，心肌梗塞，中风，血管成形术后或血管手术后的血管狭窄症，动脉硬化，眼内压升高，青光眼，黄斑变性，高尿酸血，肾机能障碍如肾衰竭，糖尿病型肾病，糖尿病型视网膜病，牛皮癣，血管紧张素Ⅱ引起的雌性生殖器方面的障碍，感觉障碍如痴呆，遗忘症，记忆机能障碍，焦虑状态，抑郁和/或癫痫。
本发明涉及通式Ⅰ化合物及其盐以及这些化合物及其盐的制备方法。该方法的特征在于，
a)，通式为Ⅱ的化合物与通式为Ⅲ的化合物反应，
Ⅲ(p3下)其中E是Cl，Br，I，游离羟基或者为了获得反应活性而改性的羟基，和Z是R2或R3，但不为氢，R6是R2(如果Z是R3的话)，和R7是R3(如果Z是R2的话)，R6和R7中至少一个是氢，R1是H，A，CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het1，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-，其中R是H或A，或者b).通式Ⅳ化合物与环化剂反应，
其中R8是R1-CO或H，和R9是H(如果R8是R1-CO)或R1-CO(如果R8是H)，和R1，R2，R3和Y的定义同上，
表1-续
在上述通式中，A为C1-6烷基，最好是C1-4烷基，特别是甲基或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，也可以是戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
因此，基团OA优选是甲氧基或乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，和基团SA优选是甲硫基或乙硫基。基团COOA优选是甲氧羰基或乙氧羰基或者是丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基。基团NHA优选是甲氨基或乙氨基。基团N(A)2优选是二甲氨基或二乙氨基。
环烷基优选是环丙基，还有环丁基，环戊基，环己基或环庚基，也可以是例如1-或2-甲基环丙基，1-，2-或3-甲基环戊基或者1-，2-，3-或4-甲基环己基。
Hal优选是F，Cl或Br，也可以是Ⅰ。
基团Ar优选是未取代的苯基，或是对位单取代的苯基或者邻位或间位单取代的苯基。优选的取代基是OA，COOH，COOA和NO2。因此，Ar优选是苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基苯基，O-，m-或最好是P-羧基苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-乙氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-硝基苯基，也可以是O-，m-或最好是P-氨基苯基，O-，m-或最好是P-二甲氨基苯基，O-，m-或最好是P-二乙氨基苯基，O-，m-或P-甲苯基，O-，m-或P-三氟甲基苯基，O-，m-或P-羟基苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-氯苯基，O-，m-或P-溴苯基，O-，m-或P-碘苯基，O-，m-或P-氰基苯基，O-，m-或P-甲氨基苯基或者1-或2-萘基。
基团Het1优选是2，3-二羟基-1-甲氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基，2，3-二羟基-1-乙氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基。Het1也可优选未取代的1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2，3-二羟基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，2，3-二羟基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并噻吩基，这些基团也可以在一个空位置取代有一个取代基A(优选是甲基)，C1-7烷酰基(优选乙酰基)或COOA(优选甲氧基羰基或乙氧基羰基)。
Het2优选2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，或优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2-1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1H-1-，-2-，-5-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-，-3-，-5-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-，-2-，-4-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或3H-2-，-3-，-4-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基。
术语“Het2”也包括杂芳环上取代一个或多个，优选1个或2个A基，最好是甲基和/或乙基的同系基团，例如3-，4-或5-甲基-2-呋喃基，2-，4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-，4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔丁基-2-噻吩基，2-，4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-，3-，4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-，4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡唑基，4-或5-甲基-3-异噁唑基，3-或5-甲基-4-异噁唑基，3-或4-甲基-5-异噁唑基，3，4-二甲基-5-二异噁唑基，4-或5-甲基-2-噻唑基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-，4-，5-或6-甲基-2-吡啶基，2-，4-，5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-，5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并噻唑基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或-6-苯并咪唑基，1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
基团T优选的是单键，或者优选-NH-CO-，-N(CH3)-CO-，-CO-NH-，-CO-N(CH3)或-CH＝CH-。
基团U优选-CH＝C(CN)-或-CH＝C-(1H-5-四唑基)-，或优选-CH＝C(COOH)-，-CH＝C(COOCH3)-，-CH＝C(COOC2H5)-，-O-CH(COCH)-，-O-CH-(COOCH3)-，-O-CH(COOC2H5)-，-NH-CH(COOH)-，-N(CH3)-CH-(COOH)-，-NH-CH(COOCH3)-，-N(CH3)-CH(COOCH3)-，-NH-CH-(COOC2H5)或-N(CH3)-CH(COOC2H5)-。
基团Y优选-CH(CH3)-CH2-或-C(CH3)＝CH-。
基团R彼此独立地优选H，CH3或C2H5。
基团R1优选A或环烷基，特别是丁基或环丙基，或者优选丙基，戊基或己基，或者优选H，环丙基甲基，P-甲氢基苯基或2，3-二氢-1-甲氧基羰基-1-吲哚基。
基团R2优选H，21-氰基-联苯基-4-甲基，21-羧基-联苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)-苄基。
基团R3优选H，羧甲基，O-，m-或(最好是)P-羧基苄基，21-氰基-联苯基-4-甲基，21-羧基-联苯基-4-甲基或21-(1H-四唑基)-联苯基-4-甲基。
基团R4优选COOH，或者COOCH3，COOC2H5，CN或1H-5-四唑基。
基团R5优选COOH，COOCH3，COOC2H5，CN或1H-5-四唑基。
m优选是0，1或2，P优选是0或1和n优选是1或2。取代基CmH2m优选-(CH2)m-，特别是-CH2-或-CH2CH2-，取代基CpH2p优选-(CH2)p-，特别是-CH2-，和取代基CnH2n优选-(CH2)n-，特别是-CH2-或-CH2CH2-。
通式Ⅰ化合物可具有1个或多个手征中心，因此，可以依不同的形式(光学活性的或非光学活性的)存在，通式Ⅰ包括所有这些形式。
本发明特别涉及这样的通式Ⅰ化合物，其中所说的基团至少一个具有上面指定的优选含义之一，优选的化合物可以用符合通式Ⅰ的如下通式Ⅰa-Ⅰd表示，其中未具有给出的基团的含义同通式Ⅰ，但是在Ⅰa中，R1是H，A，环丙基，P-甲氧基苯基，
或2，3-二氢-1-甲氧基羰基-1-吲哚基;
在Ⅰb中，R1是A;
在Ⅰc中，R2是H，21-氰基-联苯基-4-甲基，21-羧基-联苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-苄基;
在Ⅰd中，R1是A，和R2是H，21-氰基-联苯基-4-甲基，21-羧基-联苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-苄基。
另外优选的化合物是通式如下的化合物符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是H，羧甲基，羧基苄基，21-氰基-联苯基-4-甲基，21-羧基-联苯基-4-甲基或21-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基的通式Ⅰe和Ⅰae，Ⅰbe，Ⅰce和Ⅰde;
符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是H的通式Ⅰf和Ⅰaf，Ⅰbf，Ⅰcf和Ⅰdf;和符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是羧甲基的通式Ⅰg和Ⅰag，Ⅰbg，Ⅰcg和Ⅰdg。
特别优选的化合物是上述通式包括的所有化合物，但Y是-CH(CH3)-CH2-或-C(CH3)＝CH-。
通式Ⅰ化合物及制备这些化合物的原料可依已知的方法，例如在像Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等标准著作中，特别是欧洲专利申请A2-0468470和US-PS4880804中记载的方法，在已知的和适宜这些反应的条件下制备;也可利用已知的改进方法，这里不再详叙。
如果需要，反应原料也可以就地形成，这样，原料不必从反应混合物中分离而直接继续反应得到通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ化合物最好由通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应获得。
在通式Ⅱ化合物中，E最好是Cl，Br，I或者是为获得反应活性而官能改性的羟基，例如有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)。
通式Ⅱ与Ⅲ的反应，通常是首先以碱处理转化通式Ⅲ化合物为其盐，例如，在醇如乙醇中，在醚如四氢呋喃(THF)中或在酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)中与碱金属醇化物如甲醇钠或叔丁醇钾反应，或者在DMF中与碱金属氢化物如NaH或碱金属醇化物反应，然后，所得的盐与化合物Ⅱ在惰性溶剂例如DMF或二甲基乙酰胺那样的酰胺或二甲基亚砜(DMSO)那样的亚砜中反应，反应温度通常为-20-100℃，优选10-30℃。其它适宜的碱是碱金属碳酸盐如Na2CO3或K2CO3，或碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或KHCO3。
如果使用R6＝R7＝H的通式Ⅲ化合物，一般来说，与化合物Ⅱ反应所得混合物可以容易地分离，例如通过色谱法。通过改变反应条件，可以控制诸反应产物的比例和性质。如果使用等摩尔的通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物，在使用等摩尔碱的情况下，主要生成取代基苯并咪唑的N原子上的产物;若使用过量的碱，主要得到取代在哒嗪酮或硫代哒嗪酮的1-位上的产物。
此外，通式Ⅰ化合物可由通式Ⅳ化合物环化而获得。在约80-180℃，最好是120-160℃下与多磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚一起加热可顺利地进行这一环化作用。
通式Ⅰ的酰胺(T＝-NR-CO-或-CO-NR-)也可由通式Ⅴ化合物(或其反应活性衍生物)与通式Ⅵ化合物(或其反应活性衍生物)反应而获得。
适宜的通式Ⅴ和Ⅵ羧酸的反应活性衍生物(X1或X2＝COOH)最好是相应的氯化物，溴化物或酸酐。反应在惰性溶剂例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或者醚如THF或二噁烷存在下，在0-150℃，最好是20-80℃下顺利地进行。如果使用酰卤化合物，最好是加一种碱例如叔胺如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
此外，通式Ⅰ化合物可以经其官能衍生物的溶剂分解(例如水解)或氢解而获得。
U为-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的通式为Ⅰ的羧酸，可以通过相应的烷基酯水解而获得，在例如NaoH或KoH水溶液中，在加或不加惰性有机溶剂如甲醇、乙醇、THF或二噁烷的情况下，在0-100℃下进行，或在例如钯-碳催化和1-200巴压力、0-100℃下和所述一种惰性溶剂中氢解相应的苄基酯而获得。
用所述的一种方法可以制备含有1-位(或2-位)改性(用保护基保护)的1H-(或2H)-5-四唑基而不是5-四唑基的通式Ⅰ化合物，最后，除去该保护基。适宜的保护基的例子是三苯基甲基，该保护基可以在惰性溶剂或溶剂混合物例如乙醚/二氯甲烷/甲醇中用HCl或甲酸除去;2-氰基乙基，该保护基可以在水/THF中用NaoH除去;或P-硝基苄基，该保护基可以在乙醇(比较EP-A2-O291969)中用H2/阮尼镍除去。
原料，特别是通式Ⅱ和Ⅵ化合物，在某些情况下是已知的。如果这些原料是未知的，那么，可以采用已知方法类似已知化合物那样制备。
通式Ⅲ化合物是可以得到的，例如在多磷酸存在下，由通式为R1-COOH的羧酸与通式Ⅶ化合物反应。
通式为Ⅳ的化合物是可以得到的，例如，一个氨基由氨基保护基(例如苄基，A-O-CO-或苄氧基羰基)保护的通式Ⅷ化合物与通式Ⅱ化合物反应，
然后，除去保护基并与通式为R1-COOH的羧酸或其官能衍生物反应。通常，产物不必分离而在后-反应中就地生成。不用通式为R1-COOH的羧酸而用相应的醛也可以。反应在氧化剂如Na2S2O5的存在下进行。1，3，5-三嗪也是甲酸(R1＝H)的适宜的官能衍生物。
通式Ⅴ化合物可以由通式Ⅲ化合物与通式为Cl-CH2-P-C6H4-X3(其中X3为保护了的NH2-或-COOH)的苄基氯反应制备。
将1个或多个R2和/或R3基团转变成另一些R2和/或R3，可以将通式为Ⅰ的一种化合物转变成通式为Ⅰ的另一种化合物，例如还原硝基成为氨基(例如，在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，用阮尼镍或钯-碳氢化)，和/或溶剂分解或氢解为官能改性的游离氨基和/或羟基，和/或用-CN基取代卤原子(例如与氰化亚铜反应)，和/或水解氰基成为COOH基或成为CONH2基，或者用叠氮酸衍生物例如在甲苯中的叠氮化三甲基锡或在N-甲基吡咯烷酮中的叠氮化钠转化氰基为四唑基。
这样，例如，游离氨基可以用羧酰氯或酸酐以常规方法酰基化，或游离羟基和/或NH基可在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中在还原剂如NaBH4或甲醇存在下，和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下，在-60-+30℃，用未取代的或取代的烷基卤或醛如甲醛烷基化。
如果需要，在通式Ⅰ化合物中官能化改性的氨基和/或羟基可用常规方法经溶剂分解或氢解转化为游离的氨基和/或羟基。例如，COOA基的通式Ⅰ化合物可以转化为含COOH基的相应的通式Ⅰ化合物。酯基可以在例如0-100℃下，用NaoH或KoH在甲醇，水，水/THF或水/二噁烷中水解。
通式为Ⅰ的氰基化合物(R2或R3＝-CnH2n-CN;或者R4或R5＝CN)与叠氮酸衍生物反应，得到通式为Ⅰ的四唑(R2或R3＝-CnH2n-1H-5-四唑基;或者R4或R5＝1H-5-四唑基)。优选使用叠氮化三烷基锡如叠氮化三甲基锡，在惰性溶剂例如芳香烃如甲苯，在20-150℃最好是80-140℃;或叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮中在约100-200℃。然后，要么在例如二噁烷中用盐酸处理，或在例如乙醇/水中用碱处理，或在例如甲醇中用甲酸处理，要么用例如乙酸乙酯/甲醇在硅胶柱上层析处理，以除去三烷基锡保护基。
在碱水溶液中于0-100℃优选用3-硝基苯磺酸钠使Y为-CHR-CHR-的通式Ⅰ化合物脱氢成为Y为-CR＝CR-的通式Ⅰ化合物。另外的适宜的脱氢试剂是例如在乙酸中的溴，MnO2或SOCl2。
通式为Ⅰ的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐，例如在惰性溶剂如乙醇中等当量的碱和酸反应，接着蒸发。可用于该反应的酸是那些得到生理上可接受的盐的酸，例如无机酸硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸和氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂肪族，脂环族，芳脂族，芳香族或杂环族一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基-乙磺酸，苯磺酸，P-甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸和十二烷基硫酸与生理上不能接受的酸生成盐，例如苦咪酸盐可用于分离和/或提纯通式Ⅰ化合物。
另一方面，含COOH或四唑基的通式Ⅰ化合物可用碱(例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐，钾盐被特别优选。
通式Ⅰ的新化合物及其生理上可接受的盐可与至少一种赋形剂或助剂一起制成一定形式的药物制剂，如果需要，还可以加入一种或多种其它活性组分。所得制剂可用作人用药或兽药。适宜的赋形剂是便于经肠给药(如口服或直肠)或非肠胃使用或适合吸入喷雾而不与本发明化合物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷酯，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和纤维素。片剂，包衣片剂，胶囊剂，糖浆，汁剂或滴剂特别适用于口服。具有抗胃液包衣或外壳的包衣片剂和胶囊剂是较好的。栓剂适合于直肠给药，溶液最好是油或水溶液，以及悬浮液，乳液或植入剂适合于非肠胃给药。为了吸入喷雾给药，可以使用在推进剂或推进混合物中含有溶解的或悬浮的活性组分的喷雾剂(推进剂例如是烃如丙烷或丁烷，或碳氟化合物如七氟丙烷)。通常使用微粒形式的活性组分，存在一种或多种另外的生理上可接受的溶剂例如乙醇是可能的。吸入溶液可用常规吸入器给药。本发明的新化合物也可以被冻干，所得冻干剂用于例如制备注射剂。以上制剂可以被消毒灭菌和/或含其它助剂如防腐剂，稳定剂，和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物和着色剂和/或调味剂。如果需要，也可以含一种或多种其它活性组分如一种或多种维生素，利尿剂或抗炎剂。
本发明的化合物通常按照类似的已知市场上可买到的制剂那样用药，特别是按照类似US-PS4880804中所述化合物那样给药，优选每剂量单位为约1mg-1g，特别是每个剂量单位50-500mg。每千克体重的日用药剂量为约0.1-100mg，最好是1-50mg。然而，由于可变因素很多，例如，所用化合物的功效，患者的年龄，体重，建康状况，性别，饮食，给药时间和方式，排泄速度，药物配合，病情等，不同患者的用药量可以不同。优先选用口服给药。
文中所用温度都是指摄氏温度。在下面的实例中，“常规处理”是指，如果需要的话，加水，调节pH值至2-10(取决于终产物的结构)，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取并分出有机相，硫酸钠干燥，蒸发，经硅胶色谱和/或重结晶提纯。FAB＝用“快速原子轰击”法所得的质谱。Rf＝由硅胶薄层色谱，用乙酸乙酯/甲醇95∶5展开所得的Rf值。
实例1(a).将1.12g叔丁醇钾加到在70ml THF中的2.84g2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑〔“Ⅲa”，m、p、193℃，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-哒嗪酮与戊酸反应，然后，类似于实例3，与乙酸环化而得〕溶液中，于20℃下搅拌30分钟，然后，加3.15g41-溴甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(Ⅱa)。于20℃下，搅拌28小时，蒸发并以常规方法处理(乙酸乙酯/饱和NH4cl溶液;用乙酸乙酯/甲醇99∶1作硅胶色谱)。相继得到2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(油状物)和2-丁基-1-(21-甲氧羰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(油状物)。
(b).由(a)所得产物与溴乙酸甲酯按照(a)中所述方法反应，得到2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(油状，FAB 581)和2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑(油状，FAB 581)。
(c).溶于6ml 2N氢氧化钠水溶液和30ml二噁烷中的由(d)步制得的1g第一种二酯在20℃下搅拌48小时。浓缩此溶液，将残留物溶于水中，用1N盐酸酸化混合物，过滤，得到2-丁基-1-(21-羧基-联苯基-4-甲基)-5-(1-羧甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑，FAB553;m.p.155℃。
类似地水解b)步所得的第二种二酯，得到2-丁基-1-(21-羧基-联苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑，FAB553，m.p.143。
类似地可以制得以下化合物由ⅡEa和41-溴甲基-2-氰基-联苯(Ⅱb)制得2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑;
由2-丁基-5-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑(Ⅲb)和Ⅱa制得2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2'-甲氧羰基-联苯-4-甲基)-6-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑;
由Ⅲb和Ⅱb制备
2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑;
由Ⅲa和溴代乙酸甲酯制备2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑和2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑;
由2-丁基-5-(3，6-二氢-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和Ⅱb制备:
2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氢-6-甲氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(21-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(3，6-二氢-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑。
以类似的方法可制得如下苯并咪唑2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-
2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氢-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氢-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-;
与Ⅱb制得2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-1-甲氧基羰基甲基-和2-丁基-6-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-1-甲氧基羰基甲基-;
与0-溴甲基苯甲酸甲酯制得2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-1-邻甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-1-邻甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-;
与N1N-二甲基-溴代乙酰胺制得2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氢-1-N1N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氢-1-N1N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-。
实例2将2.8g叔丁醇钾加到2.84gⅢa与60mlTHF的悬浮液中，20℃下搅拌30分钟，加入2.72gⅡb，于20℃下再搅拌48小时。常规处理后(饱和NH4cl溶液/二氯甲烷)，得到2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑。
以类似的方法由Ⅱa制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氢-1-(2′-甲氧基羰基-1-联苯基-4-甲基)-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑。
以类似的方法由2-(4-甲氧基苯基)-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑制得如下的2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑;
与Ⅱb制得;5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-和与Ⅱa制得;5-〔1-(2′-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-。
实例3(a).在100mlDMF中4.09g3-(3，4-二氨基苯基)-1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-哒嗪-6-酮〔“D”;油状物，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-哒嗪-6-酮和Ⅱb在叔丁醇钾存在下，于DMF中20℃反应制得〕，1.02g戊酸，1.94gN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺，1.40g1-羟基苯并三唑和1.12mlN-甲基吗啉的溶液，于20℃下搅拌18小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3溶液中，残留物溶于135ml乙酸中并于70℃下加热溶液18小时。蒸发，残留物作硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇97∶3)得到2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，m.p.70℃。
类似地可制得如下的5〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑由乙酸制得2-甲基-由丙酸制得2-乙基-由丁酸制得2-丙基-由异戊酸制得2-异丁基-由己酸制得2-戊基-由庚酸制得2-己基-由苯甲酸制得2-苯基-由4-甲氧基苯甲酸制得2-(4-甲氧基苯基)-，m.p.191℃由异烟酸制得2-(4-吡啶基)-和由1-甲氧基羰基-吲哚-5-羧酸制得2-(1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-，FAB595。
(b).悬浮于50ml甲苯中的475mg步骤(a)所得化合物和620mg叠氮化三甲基锡，煮沸四天后蒸干。残留物经硅胶柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到2-丁基-5-〔1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，m.p.137℃。
类似地可制得以下5-〔1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑2-甲基-2-乙基-2-丙基-2-异丙基-2-戊基-2-己基-2-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-，m.p.150℃2-(4-吡啶基)-和2-(1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-，m.p.209℃。
实例4类似于实例3的步骤(a)，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-甲基-哒嗪-6-酮〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-哒嗪-6-酮和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制得〕和戊酸反应，制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氢-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，FAB433。
类似地由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-1-(2′-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-4-甲基-哒嗪基-6-酮〔可由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-哒嗪-6-酮和4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸甲酯制得〕制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氢-1-(21-甲氧基羰基-联苯基-4-甲基)-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，FAB509。
实例5由20mlDMF与0.30g1，3，5-三嗪和4.09g“D”〔参照实例3(a)〕组成的溶液，于140℃下加热18小时，混合物按常规方法处理(水/乙酸乙酯;以乙酸乙酯/甲醇9∶5作色谱)，得到5-〔1-(21-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，FAB420。
实例63.89g 1-P-氨基苄基-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑〔由2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑与P-硝基溴化苄反应得1-P-硝基苄基衍生物，接着水解而制得〕，1.5g邻苯二甲酸酐和40mlCHCL3的混合物，在20℃下搅拌16小时，经常规处理制得2-丁基-1-〔4-(2-羰基苯甲酰氨基)-苄基〕-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑。
实例74.18g 2-丁基-1-(4-羧基苄基)-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑〔由Ⅲa与4-溴甲基-苯甲酸甲酯反应得1-(4-甲氧基-羰基苄基)化合物，接着水解而得〕，12g SOCL2和35ml CHCL3的混合物，干燥6小时并蒸发。在甲苯中溶解数次，从SOCL2残留物中分出粗产品酸酰氯，蒸发溶液后，溶解于80ml THF中。将溶液滴加到1.37g邻氨基苯甲酸和0.8gNaOH于100ml水的溶液中，搅拌混合物24小时并用Hcl酸化至PH5。经常规处理，得到2-丁基-1-〔4-(2-羧基苯胺基-羰基)苄基〕-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑。
实例8将1g2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-苯并咪唑〔由Ⅲa4-溴甲基-2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-联苯制得〕溶解于60mI4NHcl的二噁烷溶液中，于20℃下搅拌该溶液16小时。常规处理后，得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-苯并咪唑，m.p.70℃。
实例91g1-(2′-苄氧基羰基-联苯基-4-甲基)-5-(1-苄氧基羰基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-苯并咪唑〔由Ⅲa与4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸苄酯反应得到1-(2′-苄氧基羰基-联苯基-4-甲基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑，再与溴乙酸苄酯反应而得〕在25ml异丙醇中的溶液，在5%钯/碳上于20℃和1巴压力下氢化，直至计算量的氢被吸收。滤出催化剂，蒸发滤液，得到2-丁基-1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑;m.p.155℃。
实例10类似于实例3(b)，由相应的上述的(2′-氰基-联苯基-4-甲基)衍生物，制得下述1-〔21-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-苯并咪唑2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-6-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-5-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-
2-丁基-5-(3，6-二氢-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氢-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-5-(3，6-二氢-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氢-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-1-0-甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-6-(1，4，5，6-四氢-1-0-甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氢-1-N，N-二甲基氨基甲酰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-和2-丁基-6-(1，4，5，6-四氢-1-N，N-二甲基氨基甲酰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-FAB606，和下述〔1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-苯并咪唑5-，m.p.175℃2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-5-和2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-6-。
实例11类似于实例1(c)，由相应的上述甲酯化合物水解制得以下苯并咪唑化合物2-丁基-5-〔1-(4-羧基苄基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-m.p.134℃;FAB4182-丁基-5-〔1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-，FAB495;
四水合物，m.p.145℃2-丁基-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-;m.p.＞300℃，FAB5772-丁基-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-;m.p.＞300℃，FAB5772-丁基-5-(1-羧基甲基-3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-羧基甲基-3，6-二氢-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-2-丁基-1-羧基甲基-5-〔1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)〕-3-哒嗪基-2-丁基-1-羧基甲基-6-〔1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)〕-3-哒嗪基-2-丁基-5-(1-0-羧基苄基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-和2-丁基-6-(1-0-羧基苄基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-。
实例12552mg2-丁基-1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑和240mg3-硝基苯磺酸钠在5.5ml水和4.5ml1N.NaoH中的溶液，沸腾1小时后蒸干。残留物在硅胶色谱上提纯(乙酸乙酯/甲醇1∶1)，得到2-丁基-1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑;FAB551;m.p.＞300℃。
类似地由相应的1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基衍生物脱氢制得以下苯并咪唑2-丁基-1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-，FAB551;m.p.＞300℃2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-，FAB474;三水合物，m.p.238℃2-丁基-5-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-5-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-2-P-甲氧基苯基-5-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-2-(2，3-二氢-1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-5-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)-3-哒嗪基〕-2-丁基-5-〔1-(2′-羧基-联苯基-4-甲基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-，m.p.168℃2-丁基-5-〔1-(4-羧基苄基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-，FAB416;五水合物，m.p.158℃2-丁基-5-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-，FAB575;m.p.＞300℃2-丁基-1-羧基甲基-5-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)〕-2-丁基-1-羧基甲基-6-〔1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基)〕-2-丁基-5-(1-0-羧基苄基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-0-羧基苄基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-2-丁基-5-(1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-和2-丁基-6-(1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-。
实例134.09g“D”(参照例3(a))，1.7g茴香醛和2.5g Na2S2O5在60mlDMF中的溶液，沸腾3小时后加水。滤出沉淀并干燥，得到5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑，m.p.191℃，FAB 526。
类似地，由“D”和1-甲氧基羰基-5-甲酰基二氢吲哚(m.p.103℃，由二氢吲哚与氯甲酸甲酯在二氯甲烷中在吡啶存在下制得1-甲氧基羰基二氢吲哚，接着，再在二氯甲烷中与1.1-二氯甲基甲基醚/Ticl4反应)制得5-〔1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-2-(1-甲氧基羰基-5-二氢吲哚基)-苯并咪唑，FAB 595。
实例14a)类似于实例1a)，但在DMF中(而不是THF中)，2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑〔m.p.287℃，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-哒嗪酮与环丙烷甲酸反应，接着，类似于实例3用乙酸环化而得〕和Ⅱb反应，常规处理后(乙酸乙酯;硅胶柱色谱提纯;乙酸乙酯/甲醇96∶4)，首先得到1-(2′-氰基-4-联苯基甲基)-2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑(Rf0.50)，然后得到1-(2′-氰基-4-联苯基甲基)-2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑(Rf0.65);两种产物都是浅黄色油状物。
b)类似于实例3b)，上述两种化合物与叠氮化三甲基锡反应，得到2-(环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑(二水合物，m.p.216℃)和2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑(单水合物，m.p.265℃)。
c)类似于实例12，上述两种化合物与3-硝基苯磺酸钠，在0.5NNaoH水溶液中沸腾4小时，得到2-环丙基-6-(1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑(单水合物，m.p.225℃)和2-环丙基-5-(1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑(四水合物，m.p.260℃)。
实例15a)类似于实例1a)，但在DMF中(而不是THF中)，2-环丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-哒嗪酮与环丙基乙酸反应，接着，类似于实例3用乙酸环化而得〕与Ⅱb反应，常规处理后(乙酸乙酯，用乙酸乙酯/甲醇96∶4作硅胶色谱)，首先得到1-(2′-氰基-4-联苯基甲基)-2-环丙基甲基-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑，然后得到1-(21-氰基-4-联苯基甲基)-2-环丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯并咪唑。
b)类似于实例3b)，上述两种化合物与叠氮化三甲基锡反应，得到2-环丙基甲基-6-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑和2-环丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑。
c)类似于实例12，上述两种化合物与3-硝基苯磺酸钠，在0.5NNaoH水溶液中沸腾4小时，得到2-环丙基甲基-6-(1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑和2-环丙基甲基-5-(1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑。
实例16a)类似于实例1a)，实例14b)中所述的两个化合物与以下通式为R3-X的化合物反应，得到以下的2-环丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑与溴乙酸甲酯-5-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1，4，5，6-四氢-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-，二水合物，m.p.125℃;
与N，N-二甲基氯乙酰胺-5-(1，4，5，6-四氢-1-N，N-甲氧基氨基甲酰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1，4，5，6-四氢-1-N，N-二甲基氨基甲酰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-;
与苄基溴-5-(1-苄基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1-苄基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-;
与2-溴甲基苯甲酸甲酯-5-(1，4，5，6-四氢-1-(2-甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕--6-(1，4，5，6-四氢-1-(2-甲氧基羰基苄基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-FAB651。
b)类似于实例12，上述化合物在NaoH水溶液中用3-硝基苯磺酸钠脱氢，得到以下的2-环丙基-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-联苯基甲基〕苯并咪唑(酯基被水解);
-5-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1-羧基甲基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-，FAB559;三水合物，m.p.＞300℃;
-5-(1，6-二氢-1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1，6-二氢-1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-，FAB586;
-5-(1-苄基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)--6-(1-苄基-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-;
-5-〔1-(2-羧基苄基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕--6-〔1-(2-羧基苄基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-，FAB636;m.p.＞300℃。
实例17(a)类似于实例1(a)，但在DMF中，2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-6-哒嗪酮与环丙烷甲酸反应，接着，类似于实例3用乙酸环化而得〕和Ⅱb反应，经常规处理后(用乙酸乙酯/甲醇96∶40作硅胶色谱)，相继得到1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(FAB446)和1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(FAB446)。
(b)类似于实例3(b)，上述两个化合物与叠氮化三甲基锡反应，得到2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-苯并咪唑和2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-苯并咪唑。
实例18(a)类似于实例1(a)，但在DMF中，2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-哒嗪酮和环丙烷甲酸反应，接着，类似于实例3用乙酸环化而得〕与Ⅱb反应，经常规处理后(用乙酸乙酯/甲醇96∶4作硅胶色谱)相继得到1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(FAB474)和1-(2′-氰基-联苯基-4-甲基)-2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-5-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑(FAB474)。
(b)类似于实例3(b)，上述两种化合物与叠氮化三甲基锡按照(a)反应得到;
2-环丙基-6-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-苯并咪唑(m.p.237℃)和2-环丙基-5-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-联苯基-4-甲基〕-苯并咪唑(m.p.248℃)。
下面的实例是含通式Ⅰ化合物或其盐作为活性组分的药物制剂。
实例A片剂和包衣片剂以下组合物的片剂按常规方式压制生产，如果需要，用蔗糖包衣。
通式为Ⅰ的活性组分100mg微晶纤维素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬脂酸镁5mg
精细粉碎的二氧化硅0.2mg实例B硬明胶胶囊剂常规的双管明胶胶囊剂每个装有以下成分通式为Ⅰ的活性组分100mg乳糖150mg纤维素50mg硬脂酸镁6mg实例C软明胶胶囊剂常规的软明胶胶囊剂每个装有50mg活性组分和250mg橄榄油。
实例D安瓿将200g活性组分在2Kg1，2-丙二醇中的溶液用水稀释至10升，灌装安瓿使每安瓿含20mg活性组分。
实例E口服水悬浮液以常规方法制备水悬浮液。单位剂量(5ml)含100mg活性组分，100mg羧甲基纤维素钠，5ml苯甲酸钠和100mg山梨醇。
权利要求
1.通式为Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其盐，
式中R1是H，A，CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het1，R2和R3各自为
(4)-C1-10-烷基，-CnC2n-COOR，-CnC2n-CN，-CmH2m-Ar，-CmH2m-Het2，-CnH2n-1H-5-四唑基，CnH2n-CH=CH-Ar，-CnH2n-CO-N(R)2，-CmH2m-CO-R，-CmH2m-CO-Ar，-CnH2n-O-CON(R)2或-CnH2n-NR-CO-N(R)2或(5)H，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR=CR-或-C(R)2-S-，其中R各自独立地是H或A，R4是COOR，CN或1H-5-四唑基，R5是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，T是单键或是-NR-CO-,-CO-NR-或-CH=CH-，U是-CH=C(COOR)-，-CH=C(CN)-，-CH=C(1H-5-四唑基)-，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m和p各自为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，A是C1-6-烷基，Ar是没有取代基或有1个或2个取代基的苯基或萘基，所说的取代基是A，Hal，CF3，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA和/或N(A)2，Het1是吲哚基，2，3-二氢吲哚基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻唑基或2，3-二氢苯并噻唑基，以上基团上还可以带有A，C1-7-烷酰基或COOA中的一个取代基，Het2是有1-3个N，O和/或S原子的未取代的或取代的五元或六元杂环基，并且可与苯环或吡啶环稠合，和Hal是F，Cl，Br或I，条件是1.如果R1是除-CpH2p-(C3-7-环烷基)以外的基团和/或R3是除H以外的基团时，Y只能是-C(R)2-C(R)2-或-CR=CR-，和2.基团R2和R3中至少一个是(1)、(2)或(3)中定义的一个基团。
2.a)2-丁基-5-〔1-(21-羧基-联苯基-4-甲基)-1，6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基〕-苯并咪唑;b)2-丁基-1-(21-羧基-联苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑;c)2-丁基-1-〔21-羧基-联苯基-4-甲基〕-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)-苯并咪唑。
3.权利要求1的通式Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其盐的制备方法，其特征是a)通式为Ⅱ的化合物与通式为Ⅲ的化合物反应，
其中E是Cl，Br，I，游离羟基或者为了获得反应活性而改性的羟基，和Z是R2或R3，但不为氢，R6是R2(如果Z是R3的话)，和R7是R3(如果Z是R2的话)，R6和R7中至少一个是氢，R1是H，A，CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het′，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-，其中R是H或A，或者b)通式Ⅳ化合物与环化剂反应，
其中R8是R1-CO或H，和R9是H(如果R8是R1-CO)或R1-CO(如果R8是H)，和R1，R2，R3和Y的定义同上，或者c)为了制备T为-NR-CO-或-CO-NR-的通式Ⅰ化合物，使通式为Ⅴ的化合物或其反应活性衍生物，与通式Ⅵ化合物或其反应活性衍生物反应，
其中R10是R2或
R11是R3(如果R10是
(如果R10是R2)和X1是NH2或COOH，和R1和Y的定义同上，X2是COOH(如果X1是NH2)或NH2(如果X1是COOH)和R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，或者，用溶剂分解剂或氢解剂处理通式Ⅰ化合物的一种含功能基的衍生物而游离出通式Ⅰ化合物，和/或，通式Ⅰ化合物中1个或多个R2和/或R3基团转化为1个或多个其它的R2和/或R3基团，和/或Y为-CHR-CHR的通式Ⅰ化合物以脱氢剂处理转化成Y为-CR＝CR-的通式Ⅰ化合物，和/或将通式Ⅰ的碱或酸转化成其盐。
4.药物制剂的制备方法，其特征在于权利要求1的通式Ⅰ化合物或其生理上可接受的盐与至少一种固体的，液体的或半液体的赋形剂或助剂混合成适宜的药剂形式。
5.药物制剂，其特征在于其中至少含有一种权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或一种其生理上可接受的盐。
6.权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐，用于防治疾病。
7.权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐，用于制备药物。
8.权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐，在防治疾病方面的应用。
全文摘要
通式为I的新的苯并咪唑衍生物及其盐，式中 R
文档编号A61K31/50GK1082542SQ9310701
公开日1994年2月23日 申请日期1993年6月12日 优先权日1992年6月13日
发明者W·梅德斯基, D·多施, N·贝尔, P·谢林, I·鲁斯, K·O·米克, M·奥斯沃德 申请人:默克专利股份有限公司